Adult-onset dominant muscular dystrophy in Greek families caused by Annexin A11

Objective: Mutations in the prion-like domain of RNA binding proteins cause dysfunctional stress responses and associated aggregate pathology in patients with neurogenic and myopathic phenotypes. Recently, mutations in ANXA11 have been reported in patients with amyotrophic lateral sclerosis and multisystem proteinopathy. Here we studied families with an autosomal dominant muscle disease caused by ANXA11:c.118G > T;p.D40Y. Methods: We performed deep phenotyping and exome sequencing of patients from four large Greek families, including seven affected individuals with progressive muscle disease but no family history of multi-organ involvement or ALS. Results: In our study, all patients presented with an autosomal dominant muscular dystrophy without any Paget disease of bone nor signs of frontotemporal dementia or Parkinson's disease. Histopathological analysis showed rimmed vacuoles with annexin All accumulations. Electron microscopy analysis showed myofibrillar abnormalities with disorganization of the sarcomeric structure and Z-disc dissolution, and subsarcolemmal autophagic material with myeloid formations. Molecular genetic analysis revealed ANXA11:c.118G > T;p.D4OY segregating with the phenotype. Interpretation: Although the pathogenic mechanisms associated with p.D4OY mutation in the prion-like domain of Annexin All need to be further clarified, our study provides robust and clear genetic evidence to support the expansion of the phenotypic spectrum of ANXA11.Peer reviewe

Γήρανση του νευρομυϊκού συστήματος στη Drosophila. O ρόλος του ασβεστίου

H γήρανση χαρακτηρίζεται από προοδευτική συσσώρευση αλλαγών που είναι υπεύθυνες ή εμπλέκονται κατά το μάλλον ή ήττον στην αυξημένη ευαισθησία έναντι ασθενειών. Ο εγκέφαλος φαίνεται να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητος στη διαδικασία της γήρανσης αφού η εμφάνιση νευροεκφυλιστικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Alzheimer, αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας. Οι μελέτες που αφορούν τους μηχανισμούς που συμβάλλουν στη γήρανση του ανθρώπου είναι πολυπληθείς. Το γεγονός ότι oμόλογα γονίδια συντηρούνται εξελικτικά μεταξύ σπονδυλωτών και ασπόνδυλων έστρεψε το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας σε έρευνες που χρησιμοποιούσαν ως μοντέλα συστήματα πιο απλούς οργανισμούς όπως είναι η Drosophila Melanogaster και το C. Elegans για τη μελέτη της γενετικής και μοριακής βάσης της γήρανσης. Στην παρούσα εργασία χρησιμοποιήθηκε ως μοντέλο σύστημα η Drosophila Melanogaster για τη μελέτη της επίδρασης της γήρανσης στην κινητική λειτουργία και συμπεριφορά του οργανισμού. Στον πρώτο κύκλο πειραμάτων, μελετήθηκε η συμπεριφορά διαφυγής, ο αρνητικός γεωτακτισμός ως αντίδραση σε μηχανικό ερέθισμα όπου διαπιστώθηκε ότι τα γηρασμένα άτομα χωρίς κάποιο ερέθισμα βρίσκονται αυθορμήτως στα κατώτερα σημεία του φιαλιδίου, δεν αντιδρούν στα ερεθίσματα ή χάνουν πολύ γρήγορα το ενδιαφέρον τους. Εν αντιθέσει με τα επαυξημένα επίπεδα αδιαφορίας (ελαττωμένη διάρκεια αναρρίχησης) μετά από ερέθισμα που παρουσίαζαν τα άτομα, η κινητική κατάσταση τους παρέμενε σε υψηλά λειτουργικά επίπεδα για το μεγαλύτερο μέρος της ζωής τους. Τα προθανάτια «φυσιολογικά» χαρακτηριστικά που περιέγραψε η μελέτη υπόκεινται σε συγκεκριμένες γονιδιακές και μορφολειτουργικές αλλαγές που εξηγούν τη ραγδαία κατάρρευση του οργανισμού. Η κατανόηση αυτών των αλλαγών, το μοτίβο ιεραρχικής κατάρρευσης δομών, συστημάτων και λειτουργιών είναι προφανές ότι αποτελεί ένα σημαντικό ερευνητικό στόχο. Ως δείκτης των ηλικιο-εξαρτώμενων κινητικών αλλαγών στο νευρομυϊκό σύστημα (κεντρικές και νευρομυϊκές συνάψεις, ταχύτητα αγωγής κλπ) μελετήθηκε ηλεκτροφυσιολογικά το Σύστημα Γιγαντιαίων Αξόνων, το οποίο είναι υπεύθυνο για τη συμπεριφορά διαφυγής. Αυτό το οποίο διαπιστώθηκε ήταν ότι στο μεγαλύτερο ποσοστό των γηρασμένων εντόμων δεν ήταν εφικτό να παρθεί καταγραφή έναντι του συνόλου των νεαρών εντόμων που δεν διαπιστώθηκαν αποτυχίες. Κατόπιν τούτων και συνεκτιμώντας το γεγονός ότι κατά τη γήρανση της Drosophila melanogaster υπάρχει έκπτωση της λειτουργίας του ΣΓΑ, διεξάγεται το συμπέρασμα ότι η έκπτωση της λειτουργίας δεν είναι συνεχώς επιδεινούμενη αλλά το σύστημα υπόκεινται σε μια παρακώλυση της διάδοσης του σήματος. Εν συνεχεία μελετήσαμε την επίδραση που έχει η συσσώρευση των φυσιολογικών ανθρώπινων ισομορφών ΟΝ4R και ΟΝ3R καθώς και της μεταλλαγμένης R406W ισομορφής της ταυ πρωτεΐνης στο ΣΓΑ ενήλικων ατόμων Drosophila melanogaster. Η ανώμαλη συσσώρευση της ταυ πρωτεΐνης είναι υπεύθυνη για το σχηματισμό των νευροϊνιδιακών βλαβών στη νόσο Alzheimer καθώς επίσης αποτελεί το υπόστρωμα και για άλλες νευροεκφυλιστικές νόσους που είναι γνωστές ως ταυ-πάθειες. Παρόλο που ορισμένες λειτουργικές διαφορές έχουν αρχίσει να διαφαίνονται, εξακολουθεί να είναι σε μεγάλο βαθμό ασαφές εάν οι φυσιολογικές και οι μεταλλαγμένες ισομορφές της ταυ πρωτεΐνης επάγουν διαφορικές επιδράσεις στη συναπτική φυσιολογία των νευρώνων του ΚΝΣ. Από τα ηλεκτροφυσιολογικά πειράματα αποκαλύφθηκε ότι οι ισομορφές ΟΝ3R και ΟΝ4R επηρεάζουν ξεχωριστές συναπτικές παραμέτρους. Ενώ η ισομορφή 0N3R αύξησε το ρυθμό αποτυχίας κατά την υψηλής συχνότητας διέγερση, η ισομορφή ΟΝ4R επηρέασε την αγωγή του σήματος και την ταχύτητα απόκρισης σε μια συγκεκριμένη χολινεργική σύναψη με ηλικίο- εξαρτώμενο τρόπο. Αντιθέτως, η συσσώρευση της μεταλλαγμένης R406W ισομορφής προκάλεσε ήπια ηλικιο- εξαρτώμενη διαταραχή στην ταχύτητα αγωγής του ερεθίσματος. Επειδή η 0Ν4R και η μεταλλαγμένη ισομορφή της εκφράζονται ισοδύναμα, αυτό καταδεικνύει ότι οι παρατηρούμενες διαταραχές δεν είναι απλώς επακόλουθα της εξωγενούς συσσώρευσης ανθρώπινης ταυ πρωτεΐνης και υποδηλώνουν διαφορετικές λειτουργικές ιδιότητες των ΟΝ3R και ΟΝ4R ισομορφών στις χολινεργικές συνάψεις. Τα προαναφερθέντα θέτουν τη βάση για περαιτέρω έρευνα στο ΣΓΑ και άλλων ισομορφών της ταυ πρωτεΐνης που θα συνδράμουν στην αποσαφήνιση των μηχανισμών της ευαισθησίας των χολινεργικών συνάψεων που διέπουν γενικότερα τον νευροεκφυλισμό και πιο συγκεκριμένα τις ταυ-πάθειες και ενδεχομένως βοηθήσουν περαιτέρω στη δημιουργία θεραπευτικών παρεμβάσεων.Aging is characterized by progressive accumulation of changes that are responsible for or involved in an increased susceptibility to diseases. Brain appears to be particularly sensitive to the aging process, since the incidence of neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease increases with aging. Studies concerning the mechanisms contributing to aging are numerous. The fact that homologous genes are being maintained evolutionarily between vertebrates and invertebrates has turned the interest of the scientific community into researches that use simpler model system organisms such as Drosophila Melanogaster and C. Elegans in order to study the genetic and molecular basis of aging. Drosophila Melanogaster was used as a model system to study the effect of aging on motor function and behavior. In the first round of experiments, the negative geotaxis, an escape behavior was studied, as a response to a mechanical stimulus where aging individuals without a stimulus were found spontaneously in the lower points of the vial and did not respond to the stimuli or they lost their interest very quickly. In contrast to the increased levels of indifference(reduced climbing tendency and duration) following a stimulus, their kinetic status remained at high operating levels for most of their lives. The premonitions "Normal" characteristics described by the study, subject to specific genetic and structural-functional changes that explain the rapid collapse of the organism. Understanding these changes, the pattern of hierarchical collapse of structures, systems and functions, is obviously an important research goal. As an indicator of age-dependent motor changes, the Giant Fiber System, the neural circuit responsible for the escape behavior was studied electrophysiologically. It was found that for the majority of aged individuals it was not feasible to record the GFS output in response to electrical stimulation. In contrast all young insects exhibited robust responses. Following these and taking into account that in the aged Drosophila melanogaster there is a functional decay in GFS, it is concluded that signal transmission failure in aged flies is not a progressive event but the neural circuit is subject to an abrupt signal propagation blockade

Aging of the neuromuscular system in drosophila: the role of calcium

Aging is characterized by progressive accumulation of changes that are responsible for or involved in an increased susceptibility to diseases. Brain appears to be particularly sensitive to the aging process, since the incidence of neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease increases with aging.Studies concerning the mechanisms contributing to aging are numerous. The fact that homologous genes are being maintained evolutionarily between vertebrates and invertebrates has turned the interest of the scientific community into researches that use simpler model system organisms such as Drosophila Melanogaster and C. Elegans in order to study the genetic and molecular basis of aging.Drosophila Melanogaster was used as a model system to study the effect of aging on motor function and behavior. In the first round of experiments, the negative geotaxis, an escape behavior was studied, as a response to a mechanical stimulus where aging individuals without a stimulus were found spontaneously in the lower points of the vial and did not respond to the stimuli or they lost their interest very quickly. In contrast to the increased levels of indifference(reduced climbing tendency and duration) following a stimulus, their kinetic status remained at high operating levels for most of their lives. The premonitions "Normal" characteristics described by the study, subject to specific genetic and structural-functional changes that explain the rapid collapse of the organism. Understanding these changes, the pattern of hierarchical collapse of structures, systems and functions, is obviously an important research goal.As an indicator of age-dependent motor changes, the Giant Fiber System, the neural circuit responsible for the escape behavior was studied electrophysiologically. It was found that for the majority of aged individuals it was not feasible to record the GFS output in response to electrical stimulation. In contrast all young insects exhibited robust responses. Following these and taking into account that in the aged Drosophila melanogaster there is a functional decay in GFS, it is concluded that signal transmission failure in aged flies is not a progressive event but the neural circuit is subject to an abrupt signal propagation blockade.Subsequently, we studied the effect of the accumulation of normal human isoforms ON4R and ON3R as well as the mutant R406W isoform of tau protein in the adult Drosophila melanogaster CNS. The abnormal accumulation of tau protein is responsible for the formation of neurofibrillary lesions in Alzheimer's disease as well as forms the substrate for other neurodegenerative diseases known as tauopathies. Although some functional differences have begun to emerge, it is still largely unclear whether the normal and mutated tau protein isoforms induce differential effects on the synaptic physiology of CNS neurons. From the electrophysiological experiments it was revealed that the ON3R and ON4R isoforms affect distinct synaptic parameters. Whereas 0N3R increased failure rate upon high frequency stimulation, 0N4R compromised stimulus conduction and response speed at a specific cholinergic synapse in an age-dependent manner. In contrast, accumulation of the R406W mutant of 0N4R induced mild, age-dependent conduction velocity defects. Because 0N4R and its mutant isoform are expressed equally, it demonstrates that the observed disorders are not merely a consequence of the exogenous accumulation of human tau protein and suggest different functional properties of the ON3R and ON4R isoforms in cholinergic synapses.The above set the basis for further research investigating at the role of different isoforms of tau protein in the GFS and that will help to clarify the mechanisms of vulnerability of cholinergic synapses which generally regulate neurodegeneration and, in particular, tauopathies and lead to development of therapeutic interventions.H γήρανση χαρακτηρίζεται από προοδευτική συσσώρευση αλλαγών που είναι υπεύθυνες ή εμπλέκονται κατά το μάλλον ή ήττον στην αυξημένη ευαισθησία έναντι ασθενειών. Ο εγκέφαλος φαίνεται να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητος στη διαδικασία της γήρανσης αφού η εμφάνιση νευροεκφυλιστικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Alzheimer, αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας.Οι μελέτες που αφορούν τους μηχανισμούς που συμβάλλουν στη γήρανση του ανθρώπου είναι πολυπληθείς. Το γεγονός ότι oμόλογα γονίδια συντηρούνται εξελικτικά μεταξύ σπονδυλωτών και ασπόνδυλων έστρεψε το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας σε έρευνες που χρησιμοποιούσαν ως μοντέλα συστήματα πιο απλούς οργανισμούς όπως είναι η Drosophila Melanogaster και το C. Elegans για τη μελέτη της γενετικής και μοριακής βάσης της γήρανσης.Στην παρούσα εργασία χρησιμοποιήθηκε ως μοντέλο σύστημα η Drosophila Melanogaster για τη μελέτη της επίδρασης της γήρανσης στην κινητική λειτουργία και συμπεριφορά του οργανισμού. Στον πρώτο κύκλο πειραμάτων, μελετήθηκε η συμπεριφορά διαφυγής, ο αρνητικός γεωτακτισμός ως αντίδραση σε μηχανικό ερέθισμα όπου διαπιστώθηκε ότι τα γηρασμένα άτομα χωρίς κάποιο ερέθισμα βρίσκονται αυθορμήτως στα κατώτερα σημεία του φιαλιδίου, δεν αντιδρούν στα ερεθίσματα ή χάνουν πολύ γρήγορα το ενδιαφέρον τους. Εν αντιθέσει με τα επαυξημένα επίπεδα αδιαφορίας (ελαττωμένη διάρκεια αναρρίχησης) μετά από ερέθισμα που παρουσίαζαν τα άτομα, η κινητική κατάσταση τους παρέμενε σε υψηλά λειτουργικά επίπεδα για το μεγαλύτερο μέρος της ζωής τους. Τα προθανάτια «φυσιολογικά» χαρακτηριστικά που περιέγραψε η μελέτη υπόκεινται σε συγκεκριμένες γονιδιακές και μορφολειτουργικές αλλαγές που εξηγούν τη ραγδαία κατάρρευση του οργανισμού. Η κατανόηση αυτών των αλλαγών, το μοτίβο ιεραρχικής κατάρρευσης δομών, συστημάτων και λειτουργιών είναι προφανές ότι αποτελεί ένα σημαντικό ερευνητικό στόχο.Ως δείκτης των ηλικιο-εξαρτώμενων κινητικών αλλαγών στο νευρομυϊκό σύστημα (κεντρικές και νευρομυϊκές συνάψεις, ταχύτητα αγωγής κλπ) μελετήθηκε ηλεκτροφυσιολογικά το Σύστημα Γιγαντιαίων Αξόνων, το οποίο είναι υπεύθυνο για τη συμπεριφορά διαφυγής. Αυτό το οποίο διαπιστώθηκε ήταν ότι στο μεγαλύτερο ποσοστό των γηρασμένων εντόμων δεν ήταν εφικτό να παρθεί καταγραφή έναντι του συνόλου των νεαρών εντόμων που δεν διαπιστώθηκαν αποτυχίες. Κατόπιν τούτων και συνεκτιμώντας το γεγονός ότι κατά τη γήρανση της Drosophila melanogaster υπάρχει έκπτωση της λειτουργίας του ΣΓΑ, διεξάγεται το συμπέρασμα ότι η έκπτωση της λειτουργίας δεν είναι συνεχώς επιδεινούμενη αλλά το σύστημα υπόκεινται σε μια παρακώλυση της διάδοσης του σήματος.Εν συνεχεία μελετήσαμε την επίδραση που έχει η συσσώρευση των φυσιολογικών ανθρώπινων ισομορφών ΟΝ4R και ΟΝ3R καθώς και της μεταλλαγμένης R406W ισομορφής της ταυ πρωτεΐνης στο ΣΓΑ ενήλικων ατόμων Drosophila melanogaster. Η ανώμαλη συσσώρευση της ταυ πρωτεΐνης είναι υπεύθυνη για το σχηματισμό των νευροϊνιδιακών βλαβών στη νόσο Alzheimer καθώς επίσης αποτελεί το υπόστρωμα και για άλλες νευροεκφυλιστικές νόσους που είναι γνωστές ως ταυ-πάθειες.Παρόλο που ορισμένες λειτουργικές διαφορές έχουν αρχίσει να διαφαίνονται, εξακολουθεί να είναι σε μεγάλο βαθμό ασαφές εάν οι φυσιολογικές και οι μεταλλαγμένες ισομορφές της ταυ πρωτεΐνης επάγουν διαφορικές επιδράσεις στη συναπτική φυσιολογία των νευρώνων του ΚΝΣ. Από τα ηλεκτροφυσιολογικά πειράματα αποκαλύφθηκε ότι οι ισομορφές ΟΝ3R και ΟΝ4R επηρεάζουν ξεχωριστές συναπτικές παραμέτρους. Ενώ η ισομορφή 0N3R αύξησε το ρυθμό αποτυχίας κατά την υψηλής συχνότητας διέγερση, η ισομορφή ΟΝ4R επηρέασε την αγωγή του σήματος και την ταχύτητα απόκρισης σε μια συγκεκριμένη χολινεργική σύναψη με ηλικίο- εξαρτώμενο τρόπο. Αντιθέτως, η συσσώρευση της μεταλλαγμένης R406W ισομορφής προκάλεσε ήπια ηλικιο- εξαρτώμενη διαταραχή στην ταχύτητα αγωγής του ερεθίσματος. Επειδή η 0Ν4R και η μεταλλαγμένη ισομορφή της εκφράζονται ισοδύναμα, αυτό καταδεικνύει ότι οι παρατηρούμενες διαταραχές δεν είναι απλώς επακόλουθα της εξωγενούς συσσώρευσης ανθρώπινης ταυ πρωτεΐνης και υποδηλώνουν διαφορετικές λειτουργικές ιδιότητες των ΟΝ3R και ΟΝ4R ισομορφών στις χολινεργικές συνάψεις. Τα προαναφερθέντα θέτουν τη βάση για περαιτέρω έρευνα στο ΣΓΑ και άλλων ισομορφών της ταυ πρωτεΐνης που θα συνδράμουν στην αποσαφήνιση των μηχανισμών της ευαισθησίας των χολινεργικών συνάψεων που διέπουν γενικότερα τον νευροεκφυλισμό και πιο συγκεκριμένα τις ταυ-πάθειες και ενδεχομένως βοηθήσουν περαιτέρω στη δημιουργία θεραπευτικών παρεμβάσεω

Update on Congenital Myopathies in Adulthood

Congenital myopathies (CMs) constitute a group of heterogenous rare inherited muscle diseases with different incidences. They are traditionally grouped based on characteristic histopathological findings revealed on muscle biopsy. In recent decades, the ever-increasing application of modern genetic technologies has not just improved our understanding of their pathophysiology, but also expanded their phenotypic spectrum and contributed to a more genetically based approach for their classification. Later onset forms of CMs are increasingly recognised. They are often considered milder with slower progression, variable clinical presentations and different modes of inheritance. We reviewed the key features and genetic basis of late onset CMs with a special emphasis on those forms that may first manifest in adulthood

Deep Characterization of a Greek Patient with Desmin-Related Myofibrillar Myopathy and Cardiomyopathy

Desmin is a class III intermediate filament protein highly expressed in cardiac, smooth and striated muscle. Autosomal dominant or recessive mutations in the desmin gene (DES) result in a variety of diseases, including cardiomyopathies and myofibrillar myopathy, collectively called desminopathies. Here we describe the clinical, histological and radiological features of a Greek patient with a myofibrillar myopathy and cardiomyopathy linked to the c.734A>G,p.(Glu245Gly) heterozygous variant in the DES gene. Moreover, through ribonucleic acid sequencing analysis in skeletal muscle we show that this variant provokes a defect in exon 3 splicing and thus should be considered clearly pathogenic

Investigating the neuroanatomical substrate of pathological laughing and crying in amyotrophic lateral sclerosis with multimodal neuroimaging techniques

<p><i>Objective</i>: Pathological laughing and crying (PLC) is common in several neurological and psychiatric diseases and is associated with a distributed network involving the frontal cortex, the brainstem and cortico-pontine-cerebellar circuits. By applying multimodal neuroimaging approach, we examined the neuroanatomical substrate of PLC in a sample of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). <i>Methods</i>: We studied 56 non-demented ALS patients and 25 healthy controls (HC). PLC was measured in ALS using the Center of Neurologic Study Lability Scale (CNS-LS; cutoff score: 13). All participants underwent 3D-T1-weighted and 30-directional diffusion-weighted imaging at 3T. Voxel-based morphometry and tract-based spatial-statistics analysis was used to examine gray matter (GM) and white matter (WM) differences between ALS patients with and without PLC (ALS-PLC and ALS-nonPLC, respectively). Comparisons were restricted to regions with detected differences between ALS and HC, controlling for age, gender, total intracranial volume and depressive symptoms. <i>Results</i>: In regions with significant differences between ALS and HC, ALS-PLC patients showed decreased GM volume in left orbitofrontal cortex, frontal operculum, and putamen and bilateral frontal poles, compared to ALS-nonPLC. They also had decreased fractional anisotropy in left cingulum bundle and posterior corona radiata. WM abnormalities were additionally detected in WM associative and ponto-cerebellar tracts (using a more liberal threshold). <i>Conclusions</i>: PLC in ALS is driven by both GM and WM abnormalities which highlight the role of circuits rather than isolated centers in the emergence of this condition. ALS is suggested as a useful natural experimental model to study PLC.</p

Gray matter and white matter changes in non-demented amyotrophic lateral sclerosis patients with or without cognitive impairment: A combined voxel-based morphometry and tract-based spatial statistics whole-brain analysis

The phenotypic heterogeneity in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) implies that patients show structural changes within but also beyond the motor cortex and corticospinal tract and furthermore outside the frontal lobes, even if frank dementia is not detected. The aim of the present study was to investigate both gray matter (GM) and white matter (WM) changes in non-demented amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients with or without cognitive impairment (ALS-motor and ALS-plus, respectively). Nineteen ALS-motor, 31 ALS-plus and 25 healthy controls (HC) underwent 3D-T1-weighted and 30-directional diffusion-weighted imaging on a 3 T MRI scanner. Voxel-based morphometry and tract-based spatial-statistics analysis were performed to examine GM volume (GMV) changes and WM differences in fractional anisotropy (FA), axial and radial diffusivity (AD, RD, respectively). Compared to HC, ALS-motor patients showed decreased GMV in frontal and cerebellar areas and increased GMV in right supplementary motor area, while ALS-plus patients showed diffuse GMV reduction in primary motor cortex bilaterally, frontotemporal areas, cerebellum and basal ganglia. ALS-motor patients had increased GMV in left precuneus compared to ALS-plus patients. We also found decreased FA and increased RD in the corticospinal tract bilaterally, the corpus callosum and extra-motor tracts in ALS-motor patients, and decreased FA and increased AD and RD in motor and several WM tracts in ALS-plus patients, compared to HC. Multimodal neuroimaging confirms motor and extra-motor GM and WM abnormalities in non-demented cognitively-impaired ALS patients (ALS-plus) and identifies early extra-motor brain pathology in ALS patients without cognitive impairment (ALS-motor)

Analysis of muscle magnetic resonance imaging of a large cohort of patient with VCP-mediated disease reveals characteristic features useful for diagnosis

International audienceBackground: The diagnosis of patients with mutations in the VCP gene can be complicated due to their broad phenotypic spectrum including myopathy, motor neuron disease and peripheral neuropathy. Muscle MRI guides the diagnosis in neuromuscular diseases (NMDs); however, comprehensive muscle MRI features for VCP patients have not been reported so far.Methods: We collected muscle MRIs of 80 of the 255 patients who participated in the “VCP International Study” and reviewed the T1-weighted (T1w) and short tau inversion recovery (STIR) sequences. We identified a series of potential diagnostic MRI based characteristics useful for the diagnosis of VCP disease and validated them in 1089 MRIs from patients with other genetically confirmed NMDs.Results: Fat replacement of at least one muscle was identified in all symptomatic patients. The most common finding was the existence of patchy areas of fat replacement. Although there was a wide variability of muscles affected, we observed a common pattern characterized by the involvement of periscapular, paraspinal, gluteal and quadriceps muscles. STIR signal was enhanced in 67% of the patients, either in the muscle itself or in the surrounding fascia. We identified 10 diagnostic characteristics based on the pattern identified that allowed us to distinguish VCP disease from other neuromuscular diseases with high accuracy.Conclusions: Patients with mutations in the VCP gene had common features on muscle MRI that are helpful for diagnosis purposes, including the presence of patchy fat replacement and a prominent involvement of the periscapular, paraspinal, abdominal and thigh muscles