The extended MHC haplotypes and their role in sarcoidosis

A large part of the genomic arrangement regulating the immune system is located in the Major Histocompatibility Complex (MHC) region on chromosome 6p21.31. Human leucocyte antigen (HLA) genes, which encode the antigen presenting molecules, are located in MHC class I and II, while the MHC class III region contains non-HLA genes, e.g. butyrophilin-like protein 2 (BTNL2), tumor necrosis factor (TNF) and complement C4. Most genes in the MHC region play an important role in susceptibility to autoimmune and infectious diseases. Sarcoidosis is a complex granulomatous disorder with varying a clinical presentation. A multitude of studies have reported strong associations between genes in the MHC and sarcoidosis. The structure of the MHC is characterized by a high degree of polymorphism, due to population-specific and highly conserved extended haplotypes, leading to a complicated pattern of linkage disequilibrium (LD). This makes dissecting disease associations within individual MHC genes difficult. The primary aims of this Study were to study the overall polymorphism of the MHC region in Finnish subjects, to investigate MHC as a susceptibility locus for sarcoidosis and to find predictive markers for the prognosis of the disease. In Study I, extended MHC haplotypes covering genes within MHC class I (HLA-A, -B), MHC class II (HLA-DRB1, -DQB1 and DPB1) and MHC class III (e.g. TNF and BTNL2) were constructed and LD between the genes studied in a Finnish population sample. We discovered that the extended MHC haplotypes could be grouped, based on a similar functional variant (e.g. truncating protein) or a similar structure of the peptide binding site. In Study II, we replicated a previously reported HLA-DRB1*03:01 association with a favourable prognosis of sarcoidosis in Finland (P=0.007, OR=2.7). Using the extended MHC haplotype approach, we detected novel and independent variants associated with sarcoidosis (HLA-DPB1*04:02; P=0.003, OR=0.48) or the disease course of sarcoidosis (HLA-DRB1*04:01-DPB1*04:01; P=0.02, OR=3.07). In Study IV, we explored four genes in the MHC class III region (LTA, TNF, AGER, BTNL2) and HLA-DRA, and performed a replication and meta-analysis in four European populations. After adjusting for sex, population stratification and HLA-DRB1 alleles, four SNPs in the HLA- DRA/BTNL2 region were associated with non-Löfgren sarcoidosis; the strongest signal association was detected with rs3177928 (1.79x10-7, OR=1.90). In this Study, we also addressed guidelines for disease association studies dealing with immunogenetic data. The results of the extended MHC haplotype analysis discovered a unique haplotype admixture in the Finnish population, which may have implications to MHC-related disease associations. Our sarcoidosis study provided new insights to predicting the disease prognosis, with different distributions of MHC variants associating different patterns of progression, further promoting the importance of MHC region in sarcoidosis predisposition. Especially, the region covering the genes BTNL2 and HLA-DRA warrants further studies in larger samples and in different ethnic groups. To conclude, this Study showed the importance of studying extended MHC haplotypes in well-characterized samples, in order to understand the complex MHC structure and to distinguish variants associations with the trait.Sarkoidoosi on useita elimiä samanaikaisesti vaurioittava tulehdussairaus, jonka aiheuttajaa ei tunneta. Sarkoidoosissa eri elimiin muodostuu pieniä tulehdussolukertymiä eli granuloomia, varsinkin keuhkoihin ja imusolmukkeisiin. Suomessa sarkoidoosiin sairastuu vuosittain noin 500 henkilöä. Sarkoidoosin taudinkuva on vaihteleva, yleisoireena on tyypillisesti yskää, kohtalaista kuumeilua ja väsymystä. Suurin osa tautiin sairastuneista ei tarvitse hoitoa, koska lieväoireinen tauti paranee monesti itsestään. 20%:lla tauti kuitenkin kroonistuu jolloin keuhkofibroosin ohella voi löytyä muutoksia ihossa, silmissä, maksassa/pernassa, luustossa, sydänlihaksessa, keskushermostossa jne. Nykykäsityksen mukaan sarkoidoosin syntymisen taustalla ovat sekä ympäristötekijät että geenit, joista tärkeimpinä pidetään MHC-alueen geenejä, kuten HLA-DRB1 ja BTNL2. MHC-alue kromosomissa 6 (6p21.3, Major Histocompatibility Complex) sisältää joukon geenejä, joista suurin osa liittyy ihmisen immuunivasteen muodostumiseen ja säätelyyn. MHC-alue jakaantuu kolmeen luokkaan. Elinsiirtojen kudossopeutuvuutta määrittelevät klassiset transplantaatiogeenit, HLA-A, -B, -DRB1, -DQB1 ja -DPB1, kuuluvat joko luokkaan I tai II. Näiden HLA-geenien päätehtävä on esitellä peptidejä (antigeenejä) immuunijärjestelmälle. Luokan III alueella on geenejä, kuten esimerkiksi C4 komplementtigeenit ja BTNL2, jotka liittyvät mm. tulehdusreaktion syntyyn sekä solujen väliseen viestintään. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli kartoittaa, miten suomalaisten MHC-alueen geenit jakaantuvat ja esiintyvät yhdessä, ja käyttää näitä tietoja hyväksi tutkiessa MHC geenien merkitystä sarkoidoosin alttiuteen ja ennusteeseen. I. osajulkaisussa tutkimme erilaisten MHC-geenikombinaatioiden (haplotyyppien) jakaumia ja geenien välistä kytkeytymistä (kytkentäepätasapainoa). Totesimme, että MHC-haplotyyppejä voi ryhmitellä sen mukaan miten ne sisältävät samoja toiminnallisia geenimuotoja (esim. C4 geenin puutos) tai samankaltaisia antigeenin sitoutumiskohtia. Tutkimustuloksemme osoittivat, että usean MHC-geenin samanaikainen analysointi ja haplotyyppirakenteiden tunteminen voi auttaa ehdokasgeenien paikantamisessa. Osajulkaisuissa II ja III toistimme aiemmin muista väestöistä löydettyjen geenien, HLA-DRB1*03:01 and BTNL2, yhteyden sarkoidoosin ennusteen myös suomalaisessa väestössä. Tutkimuksissamme löysimme myös uusia sarkoidoosille altistavia (HLA-DRB1*04:01-DPB1*04:01) ja siltä suojaavia (HLA-DPB1*04:02) geenejä. IV osajulkaisussa monikansallinen otos vahvisti sarkoidoosiin liittyvien MHC luokan II ja III ehdokasgeenien ja niissä löytyneiden geenimuotojen merkityksen taudin alttiudelle. Sarkoidoosille altistavan geenin osoittaminen on MHC-alueella haastavaa, koska alueen geenit ovat tiukasti kytkeytyneet toisiinsa, ja ehdokasgeenit voivat vaihdella eri väestöjen välillä. Tässä väitöskirjatyössä osoitimme, että MHC-alueen kokonaisvaltaisesta tutkimisesta on etua alttiusgeenien paikantamisessa. Hyödyntäen tätä lähestymistapaa - tutkimalla useita MHC-geenejä samanaikaisesti- löysimme MHC-geenialueelta uusia sarkoidoosiin ja sarkoidoosin ennusteeseen liittyviä geenimuotoja. Ne auttavat ymmärtämään sarkoidoosin monimuotoista geneettistä taustaa ja osoittavat MHC-geenien merkityksen sarkoidoosin alttiudelle. Jotta MHC-alueen geenejä voidaan käyttää ennustamaan suomalaisten sarkoidoosipotilaiden taudinkuvaa, tulee tulokset toistaa isommassa otoksessa

Diversity of Extended HLA-DRB1 Haplotypes in the Finnish Population

Peer reviewe

An interaction map of circulating metabolites, immune gene networks, and their genetic regulation

Background: Immunometabolism plays a central role in many cardiometabolic diseases. However, a robust map of immune-related gene networks in circulating human cells, their interactions with metabolites, and their genetic control is still lacking. Here, we integrate blood transcriptomic, metabolomic, and genomic profiles from two population-based cohorts (total N = 2168), including a subset of individuals with matched multi-omic data at 7-year follow-up. Results: We identify topologically replicable gene networks enriched for diverse immune functions including cytotoxicity, viral response, B cell, platelet, neutrophil, and mast cell/basophil activity. These immune gene modules show complex patterns of association with 158 circulating metabolites, including lipoprotein subclasses, lipids, fatty acids, amino acids, small molecules, and CRP. Genome-wide scans for module expression quantitative trait loci (mQTLs) reveal five modules with mQTLs that have both cis and trans effects. The strongest mQTL is in ARHGEF3 (rs1354034) and affects a module enriched for platelet function, independent of platelet counts. Modules of mast cell/basophil and neutrophil function show temporally stable metabolite associations over 7-year follow-up, providing evidence that these modules and their constituent gene products may play central roles in metabolic inflammation. Furthermore, the strongest mQTL in ARHGEF3 also displays clear temporal stability, supporting widespread trans effects at this locus. Conclusions: This study provides a detailed map of natural variation at the blood immunometabolic interface and its genetic basis, and may facilitate subsequent studies to explain inter-individual variation in cardiometabolic disease.Peer reviewe

Musik - ett didaktiskt redskap för barns lärande och utveckling? En undersökning om pedagogers inställning till att arbeta med musik i förskolan.

Sammanfattning: Denna undersökning tar reda på hur pedagoger i de kommunala förskolorna i Göteborg ser på och har för inställning till musik. Syftet är också att ta reda på vilken betydelse pedagogerna anser att musiken har för barns lärande och utveckling. Kvalitativa intervjuer är metoden som använts för studien. Göteborg delades först in i fem större områden, därefter lottades en till två förskolor fram från varje område. Pedagogerna på förskolorna fick därefter ta ställning till vem som ville ställa upp förutsatt att de uppfyllde kraven på att vara utbildade mot förskolan och ha en anställning till minst 80 %. Det var åtta stycken pedagoger som medverkade i studien. Det empiriska materialet samlades in och transkriberades, för att slutligen sammanställas och analyseras. Resultaten av undersökningen visar att pedagogerna som intervjuats arbetar med musik dagligen och att alla har en positiv inställning till detta. Alla pedagoger i studien anser också att en positiv inställning påverkar barnens lärande och utveckling. Det som pedagogerna anser att barn utvecklar genom musik är bl.a. språk, självkänsla, kroppsmedvetenhet och gemenskap. Denna undersökning är väsentlig därför att den kan ge pedagogerna i studien, pedagoger i allmänhet och studenter ett reflekterande och medvetet tänkande kring musik som ett didaktiskt redskap för barns lärande och utveckling

Raskaana oleville sekä synnyttäneille äideille Bella Mamma -pilates : -helppoja lantionpohjaa vahvistavia pilates-liikkeitä yhdessä vauvan kanssa

Opinnäyteprojekti oli osa Laurean ja HYKS- naistentautien ja synnytysten tulosyksikön (NALA) hoitotyön laadunkehittämishanketta 2007–2012. Yksi hankkeen tavoitteista oli kehittää hoitotyötä HUS:n laadunkehittämistarpeiden pohjalta sekä hyödyntää Laurean ammattikorkeakoulun opiskelijoiden Learning by Developing –kehittämistyön strategiaa. Opinnäyteprojekti tehtiin osittain yhteistyössä Naistenklinikan lapsivuodeosastojen sekä fysioterapiaosaston kanssa. Projektiryhmä kokoontui suunnitelmavaiheessa kaksi kertaa Naistenklinikalla 22.10.2009 ja 19.11.2009. Projektin päätöskokous pidettiin 20.1.2010, jolloin DVD esitettiin ensimmäisen kerran. Projektin tarkoituksena oli motivoida raskaana olevia sekä synnyttäneitä naisia lantionpohjanlihasten kunnon ylläpitämiseen kotioloissa. Projektin yksityiskohtaisempana tavoitteena oli laatia havainnollistettu ohjeistus äideille lantionpohjanlihasten harjoitteluun pilates -menetelmää hyödyntäen sekä tukea ja mahdollistaa äidin varhaista vuorovaikutusta syntymättömän sekä syntyneen lapsensa kanssa. Projektissa toimintaa ohjaavia keskeisiä käsitteitä olivat ohjaaminen, varhainen vuorovaikutus, äitiys, lantionpohja sekä pilates-menetelmä. Toiminnallisen opinnäyteprojektin tuotoksena tehtiin ohjaus-DVD, jonka avulla odottava ja synnyttänyt äiti voivat itsenäisesti harjoitella lantionpohjan lihaksiaan kotona. Sen avulla voi myös hoitohenkilökunta ohjeistaa lantionpohjanharjoittelua synnytyssairaalassa tai neuvolassa. Pilates -menetelmä sopii hyvin lantionpohjanlihasten harjoitteluun, sillä menetelmässä korostuvat lantionpohjan ja lantion hallinnan vahvistaminen. Ohjaus-DVD:n yhteyteen suunniteltiin myös vihkonen jaettavaksi DVD:n mukana. Kattava tietopohja äiti-lapsi suhteen muodostumisesta sekä raskauden vaikutuksista äidin kehoon ja lantionpohjaan auttaa DVD:n jakelijan, kuten synnytyssairaalan tai neuvolan henkilökuntaa, ohjaamaan tulevaa äitiä lantion-pohjanlihasten harjoittelussa sekä varhaisen vuorovaikutuksen syntymisessä. Projektiraportissa kuvatut DVD:n ohjeistukset pohjautuvat viimeaikaisiin tutkimustuloksiin sekä alan kirjallisuuteen. Kirjallisen tiedonkeruun lisäksi tärkeä osa projektia oli projektiympäristöön tutustuminen syksyn 2009 aikana. Tutustumiskohteita olivat Naistenklinikkka, Kätilöopistö sekä Tikkurilan neuvolan perhevalmennus sekä äiti-vauva –ryhmä.This development project was part of the quality development project between Laurea University of Applied Sciences and the Helsinki University Central Hospital, Gynecology and Pediatric care unit (2007-2012). We used Laurea’s Learning by Developing –strategy in our developing project. This project was partly done in collaboration with Naistenklinikka hospital’s postnatal ward and the physiotherapy department. The project team met twice in the planning stage at Naistenklinikka hospital 22/10/2010 and 19/11/2010. The project decision meeting was 20.1.2010, when the DVD represented for the first time. Project’s primary aim was to produce an instruction DVD on how to practice pelvic floor muscles during pregnancy and after birth. We utilized Pilates method and emphasized the importance the early mother-infant interaction. Project's key concepts were instruction, early interaction, the pelvic floor, maternity and Pilates method. The output of the practice–based thesis was a DVD, which enables mothers independently practice their pelvic floor muscles at home. In addition, the medical staff can also utilize the DVD at the postnatal ward. Pilates method is well suited for the pelvic floor muscle training, because the method highlights the pelvic floor and pelvic control of reinforcement. The instructions and training on the DVD are based on the recent findings. Also the Pilates movements were tested. Comprehensive knowledge base for mother-child relationship and the formation of the mother during pregnancy effects of the hip to the bottom of the body and helps the DVD's distributor, such as the birth hospitals or maternity clinic (neuvola) how to train the pelvic floor muscles and the create of early interaction with the baby. In addition to the written information gathered we also familiarized ourselves with the project surroundings autumn of 2009 at Naisteklinikka and Kätilöopisto hospitals. We have also taken part in the family coaching and the mother-baby group arranged by Tikkurila’s neuvola, in which the subject was both times the pelvic floor muscles and exercise

Two-locus haplotypes of <i>HLA-DRB1</i> with <i>BTNL2</i> block (>1.0%)#.

<p>#Rare haplotypes were excluded.</p><p>f = frequency.</p

C4 blocks (C4_1– C4_6) and their frequencies (>1.0%).

<p>C4 blocks (C4_1– C4_6) and their frequencies (>1.0%).</p

Two-locus haplotypes of HLA-DRB1 with C4 block (>1.0%)#.

#<p>Rare haplotypes were excluded.</p><p>Q0 = null allele.</p><p>InsCT = insertion in C4A gene.</p><p>f = frequency.</p

<i>TNF</i> blocks (<i>TNF_1– TNF_9</i>) and their frequencies (>1.0%).<i>HLA-DRB1</i> Haplotypes with <i>TNF, BTNL2</i> and <i>C4</i> Blocks.

<p><i>TNF</i> blocks (<i>TNF_1– TNF_9</i>) and their frequencies (>1.0%).<i>HLA-DRB1</i> Haplotypes with <i>TNF, BTNL2</i> and <i>C4</i> Blocks.</p

The Finnish HLA allele and phenotype frequencies.

<p>n = number of alleles/phenotypes.</p><p>Number of subjects = 150; Number of alleles = 300.</p><p>The phenotype or carrier positivity contains one or two copies of the variant.</p><p>HLA-DRB1*14∶01:01G stands for DRB1*14∶01:01 and DRB1*14∶54.</p><p># 2-digit resolution genotyping for HLA-DQB1*02 and *04.</p