Miocardiopatía hipertrófica: estudio de la correlación genotipo-fenotipo en una población insular portadora de una idéntica mutación en el gen TNNT2

La MCH es una de las enfermedades cardíacas hereditarias más comunes. La complejidad clínica que caracteriza a la MCH tiene su base en su heterogeneidad genética. Tras varios años de investigación, la identificación de mutaciones en 13 genes que codifican proteínas del sarcómero ha llevado a la definición de la MCH primaria como una enfermedad del sarcómero. Las mutaciones en los genes MYBPC3 y MYH7 están involucrados en la génesis de la enfermedad en aproximadamente la mitad de los pacientes índice con MCH, mientras que las mutaciones en los genes TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC, MYL2 y MYL3 suponen entre un 1 a un 5% de los casos. Dada la dificultad de predecir el riesgo de eventos adversos, como la MS, a partir de los datos clínicos, la investigación genética ha perseguido desde el principio determinar la relación entre el gen mutado o el tipo de mutación y la evolución de la enfermedad. Una correlación entre el genotipo y el fenotipo bien demostrada tendría implicaciones muy importantes para el tratamiento y la prevención de los eventos adversos en estos pacientes. Así en último término, los estudios moleculares y su correlación genotipo-fenotipo podrían ser herramientas útiles para ayudar al cardiólogo a tomar decisiones sobre los tratamientos a aplicar y el seguimiento individualizado de afectados y portadores asintomáticos. A pesar de los avances en el campo de la Genética, en la actualidad no hay consenso definitivo sobre el grado de determinismo asignable a las mutaciones conocidas en los diferentes genes. Por tanto, son necesarios estudios poblacionales con grandes series de pacientes a partir de los cuales poder establecer conclusiones definitivas sobre la relación genotipo-fenotipo. La información sobre genotipo-fenotipo y pronóstico de las diferentes mutaciones en el gen de la troponina T (TNNT2) es escasa y en ocasiones contradictoria, por su baja prevalencia (3-5%) en las series publicadas. Clásicamente se han relacionado las mutaciones en TNNT2 con un alto riesgo de muerte súbita (MS) en jóvenes con HVI leve. En consonancia con todo lo expuesto nos propusimos los objetivos de esta Tesis Doctoral: 1.Estudiar la penetrancia de la miocardiopatía hipertrófica en 9 familias portadoras de una idéntica mutación en el gen TNNT2. 2.Describir las variables morfológicas, clínicas y valor pronóstico de los pacientes portadores de la mutación Arg92Gln en el gen TNNT2 en nuestra serie, y comparación con las publicadas. 3.Comparar las características clínicas y pronósticas de esta población con una cohorte de pacientes con MCH no portadores de esta mutación, especialmente pacientes con otras mutaciones identificadas en TNNT2, otras mutaciones en genes sarcoméricos y pacientes con mutación no identificada. 4. Evaluar la prevalencia de mutaciones en genes sarcoméricos en pacientes con MCH de nuestra comunidad. 5.Demostrar un efecto fundador de la mutación Arg92Gln en la población de estudio. Para ello, desde noviembre del 2007 hasta febrero 2012 se evaluan 210 pacientes consecutivos no emparentados con diagnóstico de MCH. En todos los probandos se realiza estudio cardiológico completo, y se recoge muestra sanguínea para análisis genético. A los familiares de primer grado se les ofrece la realización de screening familiar consistente en evaluación cardiológica y genética (si hallazgo de mutación en el probando). En todos los pacientes se recogen una serie de variables en relación a la caracterización del fenotipo. La penetrancia de la enfermedad la determinamos en base a los criterios eléctricos y ecocardiográficos. En 8 probandos se identificó una idéntica mutación de tipo missense en heterocigosis en el gen TNNT2: Arg92Gln, localizada en el exón 9. Posteriormente se analizó la presencia de dicha mutación en los familiares, y se buscó un posible efecto fundador. Se realiza un exhaustivo análisis de resultados en cuanto a las variables clínicas y genéticas analizadas, prestando especial atención a los marcadores de mal pronóstico y/o muerte súbita en estos pacientes. Nuestro estudio concluye lo siguiente: 1.Las mutaciones en el gen de la troponina T son responsables de un 11.4% de casos de MCH en nuestra población insular, muy superior al de otras series. 2.El origen insular de la población de estudio, y la endogamia asociada habitualmente a este tipo de poblaciones, ha influido probablemente en la alta prevalencia de estas mutaciones. 3.Se constata un efecto fundador causal de los numerosos casos de MCH por la mutación Arg92Gln, localizada geográficamente en el noroeste de Mallorca, que no explica todos los casos, pero sí la mayoría. 4.La mutación TNNT2 Arg92Gln se asocia a miocardiopatía de desarrollo precoz, a menores edades que el resto de mutaciones. La probabilidad que el 50% de los portadores expresen el fenotipo se alcanza a los 37 años de edad. 5.La MCH por mutación TNNT2 Arg92Gln se caracteriza por una alta penetrancia, un alto riesgo de MS en jóvenes, en la mayoría como 1ª manifestación de la enfermedad, precisando el 38% implante de DAI como prevención primaria, con casos de MCH con hipertrofia sólo leve o moderada o en muchos otros casos con MCD al diagnóstico. 6.La mutación Arg92Gln produce alta frecuencia de fenotipo mixto: MCH con hipertrofia leve o moderada, y/o MCD, incluso dentro de la misma familia y a edades similares. Asimismo presentan disfunción sistólica en un porcentaje elevado (45%). 7.Los sujetos índice portadores de la mutación TNNT2 Arg92Gln presentan un perfil de riesgo significativamente peor comparado con el resto de pacientes con MCH y otras mutaciones o mutación no identificada. Existe una peor supervivencia libre de muerte cardiovascular asociada a esta mutación. La supervivencia media es de 54 años. A los 50 años la probabilidad de supervivencia es del 50%

Clinical and laboratory test in patients with familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP): differences between symptomatic patients and asymptomatic carriers

Introducción: La polineuropatía amiloidótica familiar asociada a transtirretina (PAF-TTR) es una enfermedad causada por el depósito el depósito de amiloide en los tejidos, cuya proteína precursora es la transtirretina. La afectación clínica y las alteraciones analíticas dependen del estadio y del momento del diagnóstico de la enfermedad. Métodos: Estudio transversal, observacional donde se recogieron datos clínicos y analíticos de 10 pacientes sintomáticos y 10 portadores asintomáticos. Resultados: De un total de 20 casos: 14 mujeres (70%) con una mediana de edad de 47.5 años. Todos los portadores asintomáticos se diagnosticaron por cribado familiar y el 90% de los pacientes sintomáticos tenían déficit sensitivo al diagnóstico con electromiograma (EMG) patológico (p=0,016). Los pacientes sintomáticos tenían mayor variabilidad de presión arterial, sistólica (p=0,016), diastólica (p=0,045) y de frecuencia cardíaca (p<0,005). En las alteraciones analíticas destacan un descenso de T4 libre (p<0,005) y la elevación de cistatina C (p=0,046) en los pacientes sintomáticos. En cuanto a la comparación por edades en 9 (45%) casos se realizó un diagnóstico tardío (≥50 años) y en 11 (55%) diagnóstico precoz (<50 años), la edad media era de 38,55 vs 61,56 años (p<0,005). Los diagnosticados de forma tardía tenían proteínas totales bajas (p=0,008), elevación de BUN sérica (p<0,005) y cistatina C (p=0,04). Conclusiones: Los pacientes sintomáticos fueron diagnosticados por la presencia de síntomas neurológicos y disfunción autonómica. En cuanto a la comparación entre la edad al diagnóstico, los casos con diagnóstico precoz presentaban mayor implicación familiar, menor número de órganos afectados, escasa sintomatología neurológica y manifestaciones más leves.Background: Transthyretin-associated Familial Amyloid Polyneuropathy (TTR-PAF) is a disease caused by the deposit of abnormal transthyretin on the tissues, mainly on the nerves. The clinical affectation and laboratory test alterations depend on the clinical stage and the moment of disease diagnosis. Methods: A cross-sectional, observational study was performed. Medical records and laboratory test information of 20 patients: 10 symptomatic patients and 10 asymptomatic carriers. Results: Out of a total of 20 patients: 14 women (70 %) with a median age of 47.5 years. All of asymptomatic carriers were diagnosed for family history and 90 % of the symptomatic patients had neurologic impairment demonstrated with pathological electroneurography (NC) (p=0.016). The symptomatic patients had higher variability of blood pressure both systolic (p=0.016) and diastolic (p=0.045) and of heart rate (p<0.005). Regarding laboratory test alterations this patients presented a decrease of free T4 (p<0.005) and an increase of cystatine C (p=0.046). As for the comparison by age-at-onset in 9 (45 %) cases the diagnosis was late-onset (≥50 years) and 11 (55 %) early-onset (<50 years). Mean age was 38.55 vs 61.56 years (p<0.005). The late-onset group had a decrease of total proteins (p=0.008) and an increase of BUN (p<0.005) and cystatine C (p=0.04). Conclusions: Symptomatic patients were diagnosed by the presence of neurologic symptoms and vegetative symptoms. As to the comparison of age-at-onset, the early-onset has greater family history, minor number of affected organs, low neurological involvement and mild symptoms

Correction to: Usefulness of Genetic Testing in Hypertrophic Cardiomyopathy: an Analysis Using Real-World Data

post-print123 K

Usefulness of genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy. An analysis using real-world data.

Aims: This study sought to determine the usefulness of genetic testing to predict evolution in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and to assess the role of genetic testing in clinical practice. Methods and Results: Genetic results of 100 HCM patients tested for mutations in ≥10 HCM-causing genes were evaluated. Patients were classified as with poor (Group A) or favourable(Group B) clinical course. Forty-five pathogenic mutations (PM) were identified in 28 patients (56%) from Group A and in 23 (46%) from Group B (p=0.317). Only 40 patients (40%) exhibited PM that had been previously reported and only 15 (15%) had PM reported in ≥10 individuals. PM associated with poor prognosis were identified in just 5 patients from Group A (10%). Conclusion: Genetic findings are not useful to predict prognosis in most HCM patients. By contrast, real-world data reinforce the usefulness of genetic testing to provide genetic counselling and to enable cascade genetic screening.pre-print298 K

Direct oral anticoagulants in patients with hypertrophic cardiomyopathy and atrial fibrillation.

Background: Chronic anticoagulation with vitamin K antagonists (VKAs) is recommended in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and atrial fibrillation (AF). Direct oral anticoagulants (NOACs) are an alternative to VKAs but there are limited data to support their use in HCM. We sought to describe the pattern of use, thromboembolic events, bleeding and quality of life in patients with HCM and AF treated with NOACs. Methods: Data from patients treated with NOACs (n=99) and VKA (n=433) at 9 inherited cardiac diseases units were retrospectively collected. Annual rates of embolic events, serious bleeding and death were analysed and compared. Quality of life and treatment satisfaction were evaluated with SF-36 and SAFUCA questionnaires in 80 NOAC-treated and 57 VKA-treated patients. Results: After median follow-up of 63 months (IQR:26–109), thromboembolic events (TIA/stroke and peripheral embolism) occurred in 10% of patients on oral anticoagulation. Major/clinically relevant bleeding occurred in 3.8% and the global mortality rate was 23.3%. Thromboembolic event rate was 0.62 per 100 patient-years in the NOAC group vs. 1.59 in the VKA group [subhazard ratio (SHR) 0.32;95%CI:0.04– 2.45;p=0.27]. Major/clinically relevant bleeding occurred in 0.62 per 100 person-years in the NOAC group vs. 0.60 in the VKA group (SHR 1.28;95%CI 0.18–9.30;p=0.85). Quality of life scores were similar in both groups; however, NOAC-treated patients achieved higher scores in the SAFUCA. Conclusions: HCM patients with AF on NOACs showed similar embolic and bleeding rates to those on VKA. Although quality of life was similar in both groups, the NOAC group reported higher treatment satisfaction.pre-print929 K

Predictores de riesgo en una cohorte española con cardiolaminopatías. Registro REDLAMINA

[Abstract] Introduction and objectives. According to sudden cardiac death guidelines, an implantable cardioverter-defibrillator (ICD) should be considered in patients with LMNA-related dilated cardiomyopathy (DCM) and ≥ 2 risk factors: male sex, left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%, nonsustained ventricular tachycardia (NSVT), and nonmissense genetic variants. In this study we aimed to describe the clinical characteristics of carriers of LMNA genetic variants among individuals from a Spanish cardiac-laminopathies cohort (REDLAMINA registry) and to assess previously reported risk criteria. Methods. The relationship between risk factors and cardiovascular events was evaluated in a cohort of 140 carriers (age ≥ 16 years) of pathogenic LMNA variants (54 probands, 86 relatives). We considered: a) major arrhythmic events (MAE) if there was appropriate ICD discharge or sudden cardiac death; b) heart failure death if there was heart transplant or death due to heart failure. Results. We identified 11 novel and 21 previously reported LMNA-related DCM variants. LVEF < 45% (P = .001) and NSVT (P < .001) were related to MAE, but not sex or type of genetic variant. The only factor independently related to heart failure death was LVEF < 45% (P < .001). Conclusions. In the REDLAMINA registry cohort, the only predictors independently associated with MAE were NSVT and LVEF < 45%. Therefore, female carriers of missense variants with either NSVT or LVEF < 45% should not be considered a low-risk group. It is important to individualize risk stratification in carriers of LMNA missense variants, because not all have the same prognosis.[Resumen] Introducción y objetivos. Según las guías de muerte súbita, se debe considerar un desfibrilador automático implantable (DAI) para los pacientes con miocardiopatía dilatada debida a variantes en el gen de la lamina (LMNA) con al menos 2 factores: varones, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45%, taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) y variantes no missense. Nuestro objetivo es describir las características clínicas de una cohorte española de pacientes con cardiolaminopatías (registro REDLAMINA) y evaluar los criterios de riesgo vigentes. Métodos. Se evaluó la relación entre factores de riesgo y eventos cardiovasculares en una cohorte de 140 portadores de variantes en LMNA (54 probandos, 86 familiares, edad ≥ 16 años). Se consideró: a) evento arrítmico mayor (EAM) si hubo descarga apropiada del DAI o muerte súbita, y b) muerte por insuficiencia cardiaca, incluidos los trasplantes. Resultados. Se identificaron 11 variantes nuevas y 21 previamente publicadas. La FEVI < 45% (p = 0,001) y la TVNS (p < 0,001) se relacionaron con los EAM, pero no el sexo o el tipo de variante (missense frente a no missense). La FEVI < 45% (p < 0,001) fue el único factor relacionado con la muerte por insuficiencia cardiaca. Conclusiones. En el registro REDLAMINA, los únicos 2 predictores asociados con EAM fueron la TVNS y la FEVI < 45%. No se debería considerar grupo de bajo riesgo a las portadoras de variantes missense con TVNS o FEVI < 45%. Es importante individualizar la estratificación del riesgo de los portadores de variantes missense en LMNA, porque no todas tienen el mismo pronóstico.This study received a grant from the Proyecto de investigación de la Sección de Insuficiencia Cardiaca 2017 from the Spanish Society of Cardiology and grants from the Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) [PI14/0967, PI15/01551, AC16/0014] and ERA-CVD Joint Transnational Call 2016 (Genprovic). Grants from the ISCIII and the Ministerio de Economía y Competitividad de España (Spanish Department of Economy and Competitiveness) are supported by the Plan Estatal de I+D+i 2013-2016: Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una forma de hacer Europa”

Impact of SARS-Cov-2 infection in patients with hypertrophic cardiomyopathy : results of an international multicentre registry

To describe the natural history of SARS-CoV-2 infection in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) compared with a control group and to identify predictors of adverse events. Three hundred and five patients [age 56.6 ± 16.9 years old, 191 (62.6%) male patients] with HCM and SARS-Cov-2 infection were enrolled. The control group consisted of 91 131 infected individuals. Endpoints were (i) SARS-CoV-2 related mortality and (ii) severe clinical course [death or intensive care unit (ICU) admission]. New onset of atrial fibrillation, ventricular arrhythmias, shock, stroke, and cardiac arrest were also recorded. Sixty-nine (22.9%) HCM patients were hospitalized for non-ICU level care, and 21 (7.0%) required ICU care. Seventeen (5.6%) died: eight (2.6%) of respiratory failure, four (1.3%) of heart failure, two (0.7%) suddenly, and three (1.0%) due to other SARS-CoV-2-related complications. Covariates associated with mortality in the multivariable were age {odds ratio (OR) per 10 year increase 2.25 [95% confidence interval (CI): 1.12-4.51], P = 0.0229}, baseline New York Heart Association class [OR per one-unit increase 4.01 (95%CI: 1.75-9.20), P = 0.0011], presence of left ventricular outflow tract obstruction [OR 5.59 (95%CI: 1.16-26.92), P = 0.0317], and left ventricular systolic impairment [OR 7.72 (95%CI: 1.20-49.79), P = 0.0316]. Controlling for age and sex and comparing HCM patients with a community-based SARS-CoV-2 cohort, the presence of HCM was associated with a borderline significant increased risk of mortality OR 1.70 (95%CI: 0.98-2.91, P = 0.0600). Over one-fourth of HCM patients infected with SARS-Cov-2 required hospitalization, including 6% in an ICU setting. Age and cardiac features related to HCM, including baseline functional class, left ventricular outflow tract obstruction, and systolic impairment, conveyed increased risk of mortality

Relationship between olive oil consumption and ankle-brachial pressure index in a population at high cardiovascular risk

The aim of this study was to ascertain the association between the consumption of different categories of edible olive oils (virgin olive oils and olive oil) and olive pomace oil and ankle-brachial pressure index (ABI) in participants in the PREDIMED-Plus study, a trial of lifestyle modification for weight and cardiovascular event reduction in individuals with overweight/obesity harboring the metabolic syndrome. Methods: We performed a cross-sectional analysis of the PREDIMED-Plus trial. Consumption of any category of olive oil and olive pomace oil was assessed through a validated food-frequency questionnaire. Multivariable linear regression models were fitted to assess associations between olive oil consumption and ABI. Additionally, ABI ≤1 was considered as the outcome in logistic models with different categories of olive oil and olive pomace oil as exposure. Results: Among 4330 participants, the highest quintile of total olive oil consumption (sum of all categories of olive oil and olive pomace oil) was associated with higher mean values of ABI (beta coefficient: 0.014, 95% confidence interval [CI]: 0.002, 0.027) (p for trend = 0.010). Logistic models comparing the consumption of different categories of olive oils, olive pomace oil and ABI ≤1 values revealed an inverse association between virgin olive oils consumption and the likelihood of a low ABI (odds ratio [OR] 0.73, 95% CI [0.56, 0.97]), while consumption of olive pomace oil was positively associated with a low ABI (OR 1.22 95% CI [1.00, 1.48]). Conclusions: In a Mediterranean population at high cardiovascular risk, total olive oil consumption was associated with a higher mean ABI. These results suggest that olive oil consumption may be beneficial for peripheral artery disease prevention, but longitudinal studies are needed