Manie et trouble hyperactivité avec deficit de l'attention de l'enfant

Les relations entre le Trouble Hyperactivité avec Déficit de l'attention (THDA) et le Trouble Bipolaire chez l'enfant prépubère sont sources de controverse depuis 1990. Une revue de la littérature a permis, dans un premier temps, de faire un état de la question des relations entre THDA et les troubles de l'humeur : certaines formes à début très précoce de Trouble Bipolaire prennent-elles l'apparence d'un THDA avant la puberté, ou bien un sous-groupe de patients THDA évolu-t-il vers un Trouble Bipolaire ? Dans ces deux cas, les particularités phénotypiques de ces sous_types de THDA et/ou de Trouble Bipolaire très précoce restent à préciser. Nous nous sommes plus spécifiquement intéressés, dans une démarche développementale, aux particularités cliniques, démographiques ou familiales qui permettraient d'identifier les enfants THDA à risque de développer un Trouble Bipolaire. Après avoir exposé les hypothèses avancées dans ce domaine par les principales équipes de recherche, nous avons illustré la complexité de ces tableaux cliniques par la description de cinq observations personnelles d'enfants pour lesquels les diagnostics de THDA et de Trouble Bipolaire se discutent. Ces cas cliniques mettent notamment en évidence les différents modes évolutifs observables. Enfin, nous avons réalisé une étude des caractéristiques démographiques, cliniques et familiales d'un groupe de 70 enfants prépubères ayant un THDA, comparé à un groupe témoin. Au sein de cet échantillon, nous avos identifié un sous-groupe d'enfants ayant une symptomatologie maniaque ou hypomaniaque. Ce sous-groupe est constitué d'enfants ayant une "hypomanie chronique" (qui ne répond pas aux critères diagnostiques des classifications internationales des troubles Bipolaires), soit un trouble Bipolaire de type I ou II...PARIS7-Villemin (751102101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders

Variants of uncertain significance (VUS) are a significant issue for the molecular diagnosis of rare diseases. The publication of episignatures as effective biomarkers of certain Mendelian neurodevelopmental disorders has raised hopes to help classify VUS. However, prediction abilities of most published episignatures have not been independently investigated yet, which is a prerequisite for an informed and rigorous use in a diagnostic setting. We generated DNA methylation data from 101 carriers of (likely) pathogenic variants in ten different genes, 57 VUS carriers, and 25 healthy controls. Combining published episignature information and new validation data with a k-nearest-neighbour classifier within a leave-one-out scheme, we provide unbiased specificity and sensitivity estimates for each of the signatures. Our procedure reached 100% specificity, but the sensitivities unexpectedly spanned a very large spectrum. While ATRX, DNMT3A, KMT2D , and NSD1 signatures displayed a 100% sensitivity, CREBBP-RSTS and one of the CHD8 signatures reached <40% sensitivity on our dataset. Remaining Cornelia de Lange syndrome, KMT2A , KDM5C and CHD7 signatures reached 70–100% sensitivity at best with unstable performances, suffering from heterogeneous methylation profiles among cases and rare discordant samples. Our results call for cautiousness and demonstrate that episignatures do not perform equally well. Some signatures are ready for confident use in a diagnostic setting. Yet, it is imperative to characterise the actual validity perimeter and interpretation of each episignature with the help of larger validation sample sizes and in a broader set of episignatures