Isoform-specific potentiation of stem and progenitor cell engraftment by AML1/RUNX1

Background: AML1/RUNX1 is the most frequently mutated gene in leukaemia and is central to the normal biology of hematopoietic stem and progenitor cells. However, the role of different AML1 isoforms within these primitive compartments is unclear. Here we investigate whether altering relative expression of AML1 isoforms impacts the balance between cell self-renewal and differentiation in vitro and in vivo. Methods and Findings: The human AML1a isoform encodes a truncated molecule with DNA-binding but no transactivation capacity. We used a retrovirus-based approach to transduce AML1a into primitive haematopoietic cells isolated from the mouse. We observed that enforced AML1a expression increased the competitive engraftment potential of murine long-term reconstituting stem cells with the proportion of AML1a-expressing cells increasing over time in both primary and secondary recipients. Furthermore, AML1a expression dramatically increased primitive and committed progenitor activity in engrafted animals as assessed by long-term culture, cobblestone formation, and colony assays. In contrast, expression of the full-length isoform AML1b abrogated engraftment potential. In vitro, AML1b promoted differentiation while AML1a promoted proliferation of progenitors capable of short-term lymphomyeloid engraftment. Consistent with these findings, the relative abundance of AML1a was highest in the primitive stem/progenitor compartment of human cord blood, and forced expression of AML1a in these cells enhanced maintenance of primitive potential both in vitro and in vivo. Conclusions: These data demonstrate that the "a" isoform of AML1 has the capacity to potentiate stem and progenitor cell engraftment, both of which are required for successful clinical transplantation. This activity is consistent with its expression pattern in both normal and leukaemic cells. Manipulating the balance of AML1 isoform expression may offer novel therapeutic strategies, exploitable in the contexts of leukaemia and also in cord blood transplantation in adults, in whom stem and progenitor cell numbers are often limiting. © 2007 Tsuzuki et al

Cytogenetic and Molecular Predictors of Outcome in Acute Lymphocytic Leukemia: Recent Developments

During the last decade a tremendous technologic progress based on genome-wide profiling of genetic aberrations, structural DNA alterations, and sequence variations has allowed a better understanding of the molecular basis of pediatric and adult B/T- acute lymphoblastic leukemia (ALL), contributing to a better recognition of the biological heterogeneity of ALL and to a more precise definition of risk factors. Importantly, these advances identified novel potential targets for therapeutic intervention. This review will be focused on the cytogenetic/molecular advances in pediatric and adult ALL based on recently published articles

Ikaros, facteur de transcription impliqué, aussi, dans l’érythropoïèse

Le gène Ikaros ou Lyf1 ou IKZF1 code pour le facteur de transcription Ikaros, initialement décrit comme un régulateur clé de la lymphopoïèse. De nombreuses études ont montré par la suite que les effets biologiques d’Ikaros ne se limitaient pas aux compartiments lymphocytaires. En effet, des études menées dans un contexte murin montrent un rôle de ce facteur lors de l’érythropoïèse et plus particulièrement au cours du « switch » ontogénique entre les chaînes de globines. Récemment, les observations faites par notre équipe dans un contexte humain suggèrent l’implication d’Ikaros dans la régulation des principaux gènes de l’érythropoïèse, ainsi que lors de l’engagement définitif de cellules souches hématopoïétiques dans la lignée érythrocytaire

Lund / E. Tonnelle

Appartient à l’ensemble documentaire : PhoPortr

Ikaros, facteur de transcription impliqué, aussi, dans l’érythropoïèse

Le gène Ikaros ou Lyf1 ou IKZF1 code pour le facteur de transcription Ikaros, initialement décrit comme un régulateur clé de la lymphopoïèse. De nombreuses études ont montré par la suite que les effets biologiques d’Ikaros ne se limitaient pas aux compartiments lymphocytaires. En effet, des études menées dans un contexte murin montrent un rôle de ce facteur lors de l’érythropoïèse et plus particulièrement au cours du « switch » ontogénique entre les chaînes de globines. Récemment, les observations faites par notre équipe dans un contexte humain suggèrent l’implication d’Ikaros dans la régulation des principaux gènes de l’érythropoïèse, ainsi que lors de l’engagement définitif de cellules souches hématopoïétiques dans la lignée érythrocytaire