Computational Modeling of Lipoprotein Particles

Ischemic heart disease and stroke are the leading causes of death in the industrialized countries. The driving mechanism behind these diseases is the atherosclerotic process leading to narrowing of the arteries and eventually a reduction of blood supply to the target organs. Lipoproteins known as carriers of cholesterol play an essential role in that process. However, despite intensive research over more than 100 years, the molecular level structure and function of lipoproteins are not fully understood. This largely stems from the fact that due to the small size and the dynamic nature of lipoproteins, experimental techniques are not able to gauge lipoprotein structure and dynamics in sufficient detail. Meanwhile, molecular dynamics (MD) simulation has proved to be a powerful and simple method to explore the properties of various biological systems and to overcome many limitations of experimental techniques. In this thesis, the MD method was used to study lipoproteins at the molecular level. To this end, coarse-grained molecular models for high- and low-density lipoprotein (HDL and LDL, respectively) particles were constructed to study their structure and dynamics. Further, atomic-scale models were used to study the interaction between HDL and CETP, a lipid transfer protein. Finally, atomic simulations were also employed in a lipoprotein-like environment to assess the validity of using BODIPY, a common molecular probe, to explore lipoprotein properties.The first key result of this thesis is the detailed structural model found for both HDL and LDL, showing that the previously proposed 2- and 3-layer models are inadequate for describing lipoprotein structure to a sufficient degree. It was found that the structural and dynamic properties of lipids hosted by lipoproteins depend significantly on their location and distance from the center of the particle. Second, this thesis work revealed the mechanism and the residues involved in anchoring CETP to the surface of lipoprotein particles. Also, the critical role of helix X as a door to the hydrophobic tunnel carrying the cargo lipids was clarified. Third, based on BODIPY-simulations reported in this thesis one can conclude that BODIPY-labeled cholesteryl oleate is not a suitable probe for experimental cholesteryl oleate tracking studies in lipoprotein environments. It appears that a successful probe in a lipoprotein environment should have no significant affinity for the hydrophilic surface region.The findings give a solid grounds for further studies to explore the key initial steps associated with atherosclerosis and also the molecular-level events in the lipid exchange processes. For future purposes, this work demonstrates that the used simulation methods are particularly useful for studies of, e.g., the coupling between the lipid composition of lipoprotein particles and their structure and function

New BODIPY-cholesteryl oleate analog in high-density lipoprotein environment

Kolesterolin aineenvaihdunnan ja toiminnan tutkiminen on olennaista eri tautiprosessien ymmärtämiseksi ja uudenlaisten hoitomenetelmien kehittämiseksi. Kaikki lipidipohjaiset markkerimolekyylit häiritsevät ympäristönsä normaalia toimintaa. Tavoitteena on löytää markkerimolekyylejä, jotka aiheuttavat mahdollisimman vähän häiriöitä ja toisaalta ovat riittävän herkkiä seurattaviksi kokeellisilla menetelmillä. Tässä työssä tutkitaan ominaisuuksiltaan lupaavaa fluoresoivaa BODIPY-markkeria kytkettynä kolesterolioleaattiin (BODIPY-CE). Aiemmissa tutkimuksissa BODIPY-kolesterolin on havaittu käyttäytyvän hyvin kolesterolin kaltaisesti. Tiedossa ei ole aikaisempia tutkimuksia BODIPY-CE:n ominaisuuksista ja käyttäytymisestä tai soveltuvuudesta markkerimolekyyliksi lipoproteiini ympäristössä. BODIPY-CE:n ominaisuuksia ja käyttäytymistä tutkitaan tässä työssä molekyylidynamiikkaan perustuvilla tietokonesimulaatioilla. Simulaatiot mahdollistavat lyhyillä aikaskaaloilla ja nanometrin mittaluokassa tapahtuvien ilmiöiden tutkimisen. BODIPY-CE:n käyttäytymistä tutkitaan yksinkertaistetussa HDL-partikkelissa, joka koostuu ApoA-I proteiineista ja kahden eri lipidin muodostamasta lipidiosasta. Tutkimustulosten perusteella BODIPY-CE:n käyttäytyminen muistuttaa normaalia kolesterolioleaattia. Pieniä eroja havaitaan intramolekulaarisissa rakenteissa ja siinä, että BODIPY-CE häiritsee hieman ympäröivien kolesterolioleaattimolekyylien järjestäytymistä. BODIPY-CE:n diffuusio on normaalia kolesterolioleaattia hitaampaa, ero on sitä suurempi, mitä kauempana ytimestä molekyylit sijaitsevat. Tulosten perusteella BODIPY-CE vaikuttaa lupaavalta markkerimolekyyliltä kolesteroliaineenvaihdunnan tutkimiseen. Lisätutkimuksia tarvitaan BODIPY-CE:n ominaisuuksien tutkimiseksi pidemmillä aika- ja pituusskaaloilla

Streamlining Spare Part Inventory Management in a Multi-Echelon Network of Service

The research question of this thesis is: How could spare part inventory management of Cargotec Services be streamlined and unified? The motive behind this thesis was to strengthen Cargotec’s service business by creating common policies and by optimizing the tied up capital in the stocking network while providing suitable service level. The first target was to examine and describe the existing inventory management process. The second objective was to create guidelines for analyzing front line inventories and for determining inventory assortments at different levels. The final objective was to define how inventory management performance should be measured in future. This thesis is a mix of action oriented research and case study. The first step of the thesis was to create a theoretical framework which would be the foundation for developing and unifying inventory management policies of Cargotec Services. In this part of the thesis, scientific journals and literature were used as source material. The second part of this thesis is the empirical study. This part was begun by examining inventory management processes of both central and case front line unit. The present processes were defined by observation, interviewing responsible personnel, and examining internal documents. After the current processes were examined and described, the streamlining framework was constructed. The framework was based on the theoretical context, interviews, statistics, and benchmarking. This thesis presents a framework for streamlining inventory management process. The framework consists of different guidelines and instructions. The first guideline is for analyzing local item activity. Locally active items are divided into items that need to be stocked locally and items that should be stocked only centrally. Conversely, locally non-active items should be divided into returnable and non-returnable items. The study provides also guidelines for forming strategic stock in the network and performance measurements for inventory management in future. Besides the inventory management streamlining, Cargotec Services should also measure and develop performance of suppliers, haulers, and warehousing service providers. Cooperation and information sharing between different parties should be enhanced by interaction, communication, and exploitation of the new information system and collaboration tools

Prevalence and associated factors of metabolic-associated fatty liver disease in overweight Finnish children and adolescents

IntroductionData on the prevalence of pediatric fatty liver disease remain limited, partly due to challenges in diagnosis. A novel concept of metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD) makes it possible to establish the diagnosis in overweight children with sufficiently elevated alanine aminotransferase (ALT). We investigated the prevalence, risk factors, and metabolic co-morbidities of MAFLD in a large group of overweight children.MethodsData on 703 patients aged 2-16 years examined due to overweight in different levels of healthcare in 2002-2020 were collected retrospectively from patient records. MAFLD was here defined as ALT >2x reference (>44 U/l in girls and >50 U/l in boys) in overweight children according to recently updated definition. Patients with MAFLD and without it were compared, and subgroup analyses were conducted among boys and girls.ResultsMedian age was 11.5 years, and 43% were girls. Altogether 11% were overweight, 42% obese and 47% severely obese. Abnormal glucose metabolism was present in 44%, dyslipidemia in 51%, hypertension in 48% and type 2 diabetes (T2D) in 2%. MAFLD prevalence varied between 14-20% in examined years without significant change (p=0.878). The pooled prevalence over the years was 15% (boys 18%, girls 11%; p=0.018), peaking in girls at early puberty and increasing in boys with age and puberty. Associated factors in boys were T2D (OR 7.55, 95% CI 1.23-46.2), postpubertal stage (5.39, 2.26-12.8), increased fasting insulin (3.20, 1.44-7.10), hypertriglyceridemia (2.97, 1.67-5.30), hyperglycemia (2.88, 1.64-5.07), decreased high-density lipoprotein (HDL) cholesterol (2.16, 1.18-3.99), older age (1.28, 1.15-1.42) and higher body-mass-index (1.01, 1.05-1.15), and in girls T2D (18.1, 3.16-103), hypertriglyceridemia (4.28, 1.99-9.21), and decreased HDL (4.06, 1.87-8.79).ConclusionPrevalence of MAFLD was 15%, with no statistically significant increase in the 2000s. The condition was associated in general with male gender, puberty stage and disturbances in glucose and lipid metabolism, and higher age and BMI in boys

Tilastotietoa lasten ylipainoisuuden yleisyydestä saatavilla yhä useammasta kunnasta

VertaisarvioituLähtökohdat Tavoitteena oli selvittää, ovatko lasten kasvutietojen kattavuus ja laatu Avohilmossa parantuneet ja onko lasten ylipainoisuuden ja lihavuuden yleisyydessä näiden tietojen perusteella tapahtunut muutoksia. Menetelmät Vertasimme 2–16-vuotiaiden lasten kasvutietoja vuosien 2016–17 ja 2014–15 aineistoissa. Ylipainoisuuden yleisyyttä tarkasteltiin kunnissa, joissa tietojen kattavuus oli vähintään 65 % (167 521 lasta). Tulokset Vuosina 2014–15 kasvutietojen kattavuus oli vähintään 65 % kaikkiaan 63 kunnassa (20 %) ja vuosina 2016–17 kaikkiaan 123 kunnassa (40 %). Kunnista 47 %:ssa oli alle 10 %:n kattavuus vuosina 2016–17, kun aiemmassa aineistossa osuus oli 53 %. Ylipainoisia oli vuosina 2016–17 pojista 26 % ja tytöistä 16 %. Erot aiempaan eivät olleet merkitseviä. Päätelmät Kattavaa tietoa lasten ylipainoisuuden yleisyydestä löytyy Avohilmosta yhä useammasta kunnasta. Tietojen siirtymisessä on kuitenkin isoja eroja sen mukaan, mikä potilastietojärjestelmä kunnassa on käytössä.Peer reviewe

Tietolähteenä Avohilmo- rekisteri Lasten ylipainon valtakunnallinen seuranta

Lasten ylipainon yleisyydestä on ollut hyvin vähän koko lapsiväestöä edustavaa, mittauksiin perustuvaa tietoa. Tavoitteena oli selvittää, voidaanko tiedonhankinnassa hyödyntää Avohilmo-rekisteriä. Avohilmosta poimittiin tiedot ajalta 1.6.2014–31.5.2015 kaikilta lastenneuvolan ja kouluterveydenhuollon terveydenhoitokäynneillä käyneiltä lapsilta kunnista, joissa pituus- ja painotietojen kattavuus oli vähintään 65 %, eli vain noin viidesosasta kuntia. Ylipainoisia oli noin 25 % 2–16-vuotiaista pojista ja 16 % tytöistä. Pojista 7 % ja tytöistä 3 % oli lihavia. Avohilmo antaa hyvät edellytykset lasten ylipainon yleisyyden seurantaan valtakunnallisesti. Kasvutietojen siirtoa kunnista Avohilmoon tulee kehittää.Peer reviewe

Opiskelijoiden ylipainon yleisyyden seuranta edellyttää kattavampia rekisterikirjauksia

Lähtökohdat ; Tutkimus selvitti toisen asteen opiskelijoiden pituus- ja painotietojen kattavuutta Perusterveydenhuollon avohoidon hoitoilmoituksessa (Avohilmo). Lisäksi tutkittiin, voidaanko tietoja käyttää ylipainon yleisyyden seurannassa. Menetelmät : Avohilmosta poimittiin ajalta 1.1.2018–31.12.2019 kaikki 16–17-vuotiaiden opiskeluterveydenhuollon terveydenhoitokäyntien tiedot, myös pituus ja paino. Ylipaino, lihavuus ja vaikea lihavuus määriteltiin suomalaisen, lasten painoindeksikriteeristön (ISO-BMI) mukaan. Näiden yleisyyttä tutkittiin kunnissa, joissa pituus- ja painotietojen kattavuus oli vähintään 50 %. Tulokset : Pituus- ja painotietojen kattavuus Avohilmossa oli 71 kunnassa (23 % kunnista) vähintään 50 %. Pojista 28 % oli ylipainoisia (ml. lihavuus), 10 % lihavia ja 3 % vaikeasti lihavia. Tytöistä vastaavat osuudet olivat 22 %, 6 % ja 1 %. Päätelmät : Avohilmon tietoja voidaan hyödyntää toisen asteen opiskelijoiden ylipainon yleisyyden seurannassa, mutta kirjaamiskäytäntöjä ja tietojen siirtoa potilastietojärjestelmistä Avohilmoon tulee parantaa.Peer reviewe

Inhibitory activity of the isoflavone Biochanin A on intracellular bacteria of genus Chlamydia and initial development of a buccal formulation

Peer reviewe