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Self-Confidence and Timing of Entry
This paper analyzes the impact of overconfidence on the timing of entry in markets, profits, and welfare. To do that the paper uses an endogenous timing model where (i) players have private information about costs and (ii) one player is overconfident and the other is rational. The paper shows that for moderate levels of self-confidence there is a unique cost-dependent equilibrium where the overconfident player has a higher ex-ante probability of entering the market before the rational player. In this equilibrium self-confidence reduces the profits of the rational player but can increase the profits of the overconfident player provided that cost asymmetries are small. Finally, we show that overconfidence reduces welfare, except when cost asymmetries are very small.endogenous timing; entry; overconfidence
Miniaturized approaches for sample preparation in hair testing for drugs of abuse and their application in clinical and forensic scenarios
Hair is nowadays one of the most important alternative matrices that have attracted
attention for the analysis of various drugs. The fact that it can be collected under
supervision, the lower probability of tampering with, and the greater stability are cited
as major advantages. As with conventional matrices, the preparation of hair samples is
an important step for clean-up and pre-concentration of analytes, which significantly
affects the reliability and accuracy of the analysis.
The use of miniaturized pre-concentration techniques, driven by the concept of “green
chemistry”, has minimized the waste usually associated to classical techniques, and
microextraction techniques are known for using lower solvent volumes and for saving
time; however, their applicability to hair samples is still poorly explored.
The aim of this dissertation is to discuss the status of miniaturized clean-up approaches
for hair samples. In addition, the advantages of microextraction by packed sorbent
(MEPS) in different analytical fields are addressed, and the practical applicability of this
technique in hair samples is demonstrated by three different works using gas
chromatography coupled to tandem mass spectrometry (GC-MS/MS): determination of
selected opioids; determination methadone and EDDP; determination of cocaine and
metabolites. These novel methods were optimized and validated according to
internationally accepted guidelines.
Regarding the current status of the application of miniaturized approaches to hair
samples, an increased research has been observed in both solid-phase (SPME) and liquid
phase microextraction (LPME), with SPME showing higher representativeness.
In this last approach, dispersive micro-solid phase extraction (D-μ-SPE) emerges as the
most used in the last 5 years, if we do not include the different variants of fibre
microextraction, namely the direct immersion (DI-SPME), headspace (HS-SPME) or in
tube (IT-SPME) approaches. Moreover, D-μ-SPE was the one that showed more
innovations in terms of solid sorbent material, driven by developments with carbon
nanotubes, graphene, graphene oxide (GO), and the use of modified magnetic
nanoparticles (MNPs) and ion-imprinted polymers (IIPs).
As for LPME, the use of hollow fibre (HF)-LPME has been extensively explored for hair
samples, showing great versatility for target analytes. Improvements were also observed
by functionalization with GO and by the use of ionic liquids (IL). However, when all
variants of dispersive liquid-liquid microextraction (DLLME) are considered, this is
undoubtedly the most researched approach. The inclusion of methods involving
solidification of a floating organic drop (DLLME-SFO), supramolecular solvents (SM-DLLME), and temperature-controlled ionic liquids (TIL-DLLME) were considered very
beneficial due to their lower toxicity.
Of all the microextraction techniques applied to hair samples, MEPS seems to be little
explored. In fact, before this project was initialized , there was only one paper that had
applied MEPS to pre-concentrate analytes from hair samples. Nonetheless, MEPS has
been successfully used to extract a variety of compounds from different matrices, and its
applicability has been demonstrated in a number of areas, including therapeutic
monitoring, forensic toxicology, and food and environmental analysis.
This technique is considered as a miniaturization of the classical solid phase extraction
(SPE) and was developed in 2004 by Abdel-Rehim with the aim of reducing the volumes
of both the sample and the solvents. It also became very attractive as it allows the reuse
of the sorbent material and offers an automated procedure by easy coupling to
chromatographic systems. In MEPS, the sorbent is reduced (1-4 mg) and is located in a
micro-syringe instead of a cartridge. In turn, the sample flows bidirectionally through
the sorbent (aspirations), improving the efficiency of the process due to the increased
interaction with the sorbent.
Considering the potential of MEPS in the context of sample preparation, we decided to
test its usefulness for hair samples in three applications.
In the first work, we present an analytical method which was developed and validated for
the determination of tramadol (TRM), codeine (COD), morphine (MOR), 6-
acetylcodeine (6-AC), 6-monoacetylmorphine (6-MAM) and fentanyl (FNT) using gas
chromatography coupled to tandem mass spectrometry (GC-MS/MS). Using an M1
sorbent (4 mg; 80% C8 and 20% SCX), the procedure included the following steps: (i)
conditioning (3 x 250 μL of methanol and 3 x 250 μL of 2% formic acid); (ii) sample load
(15 x 150 μL); (iii) washing (150 μL of 3.36% formic acid); and (iv) elution (8 x 100 μL of
2.36% ammonium hydroxide in methanol). Linearity was obtained for all compounds
between the lower limit of quantification (LLOQ) and 5 ng/mg, with determination
coefficients higher than 0.99. The obtained LLOQs were 0.01 ng/mg for TRM, COD and
6-AC and 0.025 ng/mg for MOR, 6-MAM and FNT. The recoveries ranged from 74 to
90% (TRM), 51 to 59% (COD), 22 to 36% (MOR), 69 to 99% (6-AC), 53 to 61% (6-MAM)
and 75 to 86% (FNT). The method proved to be precise and accurate with coefficients of
variation typically below 15% and relative errors within a range of ± 15%, respectively.
In the second work, a procedure was developed for the rapid concentration of methadone
and its main metabolite (EDDP). The miniaturized approach was coupled to GC-MS/MS.
MEPS was performed with an M1 (4 mg; 80% C8 and 20% SCX) sorbent conditioned with
three cycles of methanol (250 μL) and three cycles of 2% formic acid (250 μL).
Subsequently, the sample was loaded through nine cycles of 150 μL followed by a washing step that involved three cycles of 50 μL with 3.36% formic acid. For the elution of the
compounds, six cycles of 100 μL with 2.36% ammonium hydroxide in methanol were
used. The method was linear from 0.01 to 5 ng/mg for both compounds, with
determination coefficients greater than 0.99. The recoveries ranged from 73 to 109% for
methadone and from 84 to 110% for EDDP. Finally, precision and accuracy were in
accordance with the international guidelines for analytical method validation.
In the third work, a MEPS technique, with M1 (4 mg; 80% C8 and 20% SCX) sorbent,
was developed for the pre-concentration of cocaine (COC), benzoylecgonine (BEG),
ecgonine methyl ester (EME), norcocaine (NCOC), cocaethylene (COET) and
anhydroecgonine methyl ester (AEME). The determination of the compounds was
carried out using GC-MS/MS. The final procedure consisted of the following steps: (i)
conditioning (250 μL of methanol and 250 μL of deionized water); (ii) sample load (21 x
150 μL); (iii) washing (50 μL of deionized water and 50 μL of acetate buffer pH 4); and
(iv) elution (3 x 100 μL of 2% ammonium hydroxide in methanol). The obtained
recoveries were considered acceptable for most compounds, namely 44-64% for COC,
63-73% for COET, 21-28% for BEG and 36-44% for NCOC. Lower recoveries were
obtained for AEME (4-6%) and EME (1-3%). The method was linear between the LLOQs
(0.010 ng/mg for COC and COET, 0.025 ng/mg for EME, BEG and NCOC and 0.150
ng/mg for AEME) and 5 ng/mg. In turn, the method was considered precise and accurate
with coefficients of variation below 15%, and with an average relative error within ± 15%
for all compounds, except for LLOQ (20%).
With the successful application of MEPS it has been demonstrated that this miniaturized
technique is an excellent alternative for toxicological analysis in hair samples. MEPS has
the advantage of reducing solvent use, and the sorbent may be reused (> 100
extractions), which can be economically attractive to laboratories.
Although there has been considerable academic interest in miniaturized clean-up
approaches over the past five years, few implementations have been observed in routine
laboratories. With the relevance and applicability herein described, we expect this
panorama to change in the near future.A amostra de cabelo é uma das matrizes alternativas mais importantes. A sua análise foi
relatada pela primeira vez no final dos anos 70, e desde então permitiu ajudar os
toxicologistas nos mais diversos campos de atuação.
Uma vez que as drogas são bastante estáveis nesta amostra, a sua análise proporciona a
avaliação de histórias de uso de drogas ocorridas há centenas de anos, com grande
interesse antropológico, mas também pode ser importante na resolução de casos
forenses em que o cabelo é a única amostra obtida a partir de um cadáver. Já no indivíduo
vivo, esta amostra é atualmente bastante utilizada para detetar xenobióticos (drogas de
abuso, produtos farmacêuticos, contaminantes ambientais, agentes dopantes, etc.) em
âmbito forense, em situações de renovação da carta de condução, avaliação do
cumprimento da terapia de substituição de drogas, medicina ocupacional, avaliação e
documentação de situações de abuso de álcool, entre outras.
O facto de poder ser colhida sob supervisão com reduzida probabilidade de adulteração,
e a elevada estabilidade são apontadas como as suas principais vantagens.
Tal como acontece com as matrizes convencionais, a preparação das amostras revela-se
uma etapa importante para a eliminação de interferentes e pré-concentração de analitos,
influenciando significativamente a confiabilidade e a precisão da análise. Relativamente
a esta matriz, as técnicas de preparação de amostra usadas não diferem das adotadas
para outras matrizes, restringindo-se às clássicas extração em fase sólida (SPE) e
extração líquido-líquido (LLE).No meio académico, estas técnicas convencionais são
atualmente consideradas métodos do passado.
Na última década testemunhou-se um rápido desenvolvimento de novas técnicas de
preparação de amostras, existindo uma grande tendência para a miniaturização.
O uso de técnicas miniaturizadas para pré-concentração permite ainda automatização,
desempenho de alto rendimento, acoplamento online com instrumentos analíticos,
resultando em baixos custos por análise devido ao reduzido consumo de solventes. As
técnicas de microextração, como a microextração em fase líquida e microextração em
fase sólida, apresentam essas vantagens sobre as abordagens clássicas, no entanto, a sua
aplicabilidade em amostras de cabelo ainda está pouco explorada.
Esta dissertação tem como objetivo demonstrar o estado atual das abordagens
miniaturizadas para concentração de analitos em amostras de cabelo, as vantagens da microextração em seringa empacotada (MEPS) em diferentes campos analíticos e a sua
aplicabilidade prática em amostras de cabelo com três trabalhos diferentes:
determinação de opioides; determinação de metadona e EDDP, determinação de cocaína
e metabolitos usando cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa em
tandem (GC-MS/MS).
Relativamente ao estado atual das abordagens miniaturizadas aplicadas a amostras de
cabelo, é possível afirmar que existiu um aumento na investigação envolvendo tanto a
microextração em fase sólida (SPME) como em fase líquida (LPME), sendo que a SPME
teve maior representatividade.
Nesta última abordagem, a técnica de microextração em fase sólida dispersiva (D-μ-SPE)
surge como a mais explorada nos últimos 5 anos, se não considerarmos em conjunto as
diferentes variantes da microextração com fibra, nomeadamente a de imersão direta (DISPME),
headspace (HS-SPME) ou capilar (IT-SPME). Adicionalmente, a D-μ-SPE foi a
que apresentou mais novidades relativamente a sorbentes sólidos, impulsionada por
desenvolvimentos com nanotubos de carbono, grafeno, óxido de grafeno (GO), para além
do uso de nanopartículas magnéticas modificadas (MNPs) e polímeros impressos com
iões (IIPs).
No que se refere à LPME, o uso de fibra oca (HF)-LPME tem sido cada vez mais
explorado em amostras de cabelo, revelando grande versatilidade em relação aos analitos
alvo. Foram também observados aperfeiçoamentos através da funcionalização com GO e
com a utilização de líquidos iónicos (IL). No entanto, se todas as variantes da
microextração líquido-líquido dispersiva (DLLME) forem consideradas em conjunto,
esta é sem dúvida a abordagem mais investigada. A inclusão de solidificação de gota
orgânica flutuante (DLLME-SFO), solventes supramoleculares (SM-DLLME) e líquidos
iónicos de temperatura controlada (TIL-DLLME) apresentaram como principal
vantagem a menor toxicidade.
Dentro de todas as técnicas de microextração aplicadas a amostras de cabelo, a MEPS
surge como pouco explorada. De facto, à data do início deste projeto, apenas um trabalho
havia aplicado a MEPS para isolar compostos a partir de amostras de cabelo. Contudo, a
MEPS tem sido implementada com sucesso para extrair uma ampla gama de compostos
a partir de diferentes matrizes. A sua aplicabilidade está comprovada nas mais diversas
áreas, tais como monitorização terapêutica, toxicologia forense, bem como em análises
alimentares e ambientais.
Esta técnica é reconhecida como uma miniaturização da clássica SPE e foi desenvolvida
em 2004 por Abdel-Rehim com o objetivo de reduzir o volume de amostra e solvente
usados. Tornou-se ainda bastante atrativa por permitir a reutilização do material
sorbente e proporcionar um procedimento automatizado através do fácil acoplamento aos sistemas cromatográficos. Na MEPS o enchimento é reduzido (1-4 mg) e fica
localizado numa micro-seringa em vez de num cartucho. Por sua vez, a amostra flui
através do enchimento de forma bidirecional (aspirações), melhorando assim a eficiência
do processo devido ao aumento do contacto entre a amostra e o sorbente.
Tendo em conta todas as potencialidades que a MEPS apresenta no âmbito de
preparação de amostras, decidiu-se testar a sua utilidade para amostras de cabelo em
três aplicações.
Na primeira procedeu-se ao desenvolvimento e validação de um método analítico para
determinar tramadol (TRM), codeína (COD), morfina (MOR), 6- acetilcodeína (6-AC),
6-monoacetilmorfina (6-MAM) e fentanil (FNT) em amostras de cabelo com recurso à
GC-MS/MS. Utilizando um sorbente M1 (4 mg; 80% C8 e 20% SCX), o procedimento
englobou os seguintes passos: (i) acondicionamento (3 x 250 μL de metanol e 3 x 250 μL
de ácido fórmico 2%); (ii) passagem da amostra (15 x 150 μL); (iii) lavagem (150 μL de
ácido fórmico a 3,36%); e (iv) eluição (8 x 100 μL de hidróxido de amónio 2,36% em
metanol). Obteve-se linearidade para todos os compostos entre o limite inferior de
quantificação (LLOQ) e 5 ng/mg, com coeficientes de determinação superiores a 0,99.
Os LLOQs alcançados foram 0,01 ng/mg para TRM, COD e 6-AC e 0,025 ng/mg para
MOR, 6-MAM e FNT. As recuperações variaram entre 74 e 90% (TRM), 51 e 59% (COD),
22 e 36% (MOR), 69 e 99% (6-AC), 53 e 61% (6-MAM) e 75 e 86% (FNT). O método
revelou-se preciso e exato com coeficientes de variação tipicamente abaixo de 15% e erros
relativos dentro de um intervalo de ± 15%, respetivamente.
Na segunda aplicação, desenvolveu-se um procedimento para a rápida concentração de
metadona e do seu principal metabolito (EDDP). A abordagem miniaturizada foi
acoplada a GC-MS/MS. A MEPS foi efetuada com um sorbente M1 (4 mg; 80% C8 e 20%
SCX) acondicionado com três ciclos de 250 μL de metanol e três ciclos de 250 μL de ácido
fórmico a 2%. Posteriormente, a passagem da amostra fez-se com nove ciclos de 150 μL
seguida de uma etapa de lavagem que envolveu três ciclos de 50 μL com ácido fórmico
3,36%. Para a eluição dos compostos, foram aplicados seis ciclos de 100 μL de hidróxido
de amónio a 2,36% em metanol. O método foi linear de 0,01 a 5 ng/mg para ambos os
compostos, apresentando coeficientes de determinação superiores a 0,99. As
recuperações variaram entre 73 e 109% para metadona e 84 e 110% para EDDP. Por fim,
a precisão e a exatidão estavam de acordo com os postulados das diretrizes internacionais
para validação de métodos analíticos.
Na terceira aplicação foi desenvolvida um método, também com recurso ao sorbente M1
(4 mg; 80% C8 e 20% SCX), para pré-concentração de cocaína (COC), benzoilecgonina
(BEG), ecgonina metil éster (EME), norcocaína (NCOC), cocaetileno (COET) e
anidroecgonina metil éster (AEME). A determinação dos compostos foi mais uma vez realizada com recurso à GC-MS/MS. O procedimento final consistiu nos seguintes
passos: (i) acondicionamento (250 μL de metanol e 250 μL de água desionizada); (ii)
passagem da amostra (21 x 150 μL); (iii) lavagem (50 μL de água desionizada e 50 μL de
tampão acetato pH 4); e (iv) eluição (3 x 100 μL de hidróxido de amónio a 2%em
metanol). As recuperações obtidas foram consideradas aceitáveis para a maioria dos
compostos, nomeadamente 44-64% para COC, 63-73% para COET, 21-28% para BEG e
36-44% para NCOC. Foram obtidas recuperações mais baixas para AEME (4-6%) e EME
(1-3%). O método foi linear entre os LLOQs e 5 ng/mg, sendo que os LLOQs foram 0,010
ng/mg para a COC e COET, 0,025 ng/mg para a EME, BEG e NCOC e 0,150 ng/mg para
a AEME. Por sua vez, o método foi considerado também preciso e exato com coeficientes
de variação inferiores a 15%, e com um erro relativo médio dentro de ± 15% para todos
os compostos, exceto para o LLOQ (20%).
Os três trabalhos tiveram uma etapa de otimização do procedimento de extração, a qual
foi facilitada pelo uso do desenho experimental (DOE). O DOE é uma das principais
ferramentas estatísticas com implementação na investigação e na indústria. Esta
ferramenta permite o delineamento experimental, através de um número de ensaios
definidos, com o objetivo de avaliar a influência de diversos fatores (variáveis) nas
respostas obtidas de um processo. O DOE tornou-se vantajoso porque permitiu a
otimização dos procedimentos analíticos através de um número reduzido de ensaios sem
prejuízo da qualidade da informação obtida. Para além disso, permitiu ainda o estudo
simultâneo das diferentes variáveis passiveis de afetar a MEPS.
Com a aplicação bem-sucedida da MEPS nos trabalhos supracitados, foi possível
comprovar que esta técnica miniaturizada se torna uma excelente alternativa para
análises toxicológicas em amostras de cabelo. A MEPS é bastante vantajosa, reduzindo o
uso de solventes e permitindo a reutilização do sorbente (> 100 extrações), o que pode
ser economicamente atraente para laboratórios.
Embora nos últimos cinco anos as abordagens miniaturizadas tenham despertado um
grande interesse académico, poucas implementações têm sido observadas em
laboratórios de análises de rotina. Com a relevância e aplicabilidades aqui descritas,
esperamos que esse panorama mude num futuro próximo.We would also like to acknowledge the Centro de Competências em Cloud Computing in the form
of a fellowship (C4_WP2.6_M1 – Bioinformatics; Operação UBIMEDICAL – CENTRO-01-0145-
FEDER-000019 – C4 – Centro de Competências em Cloud Computing, supported by Fundo
Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER) through the Programa Operacional Regional
Centro (Centro 2020))
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