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Estudio termodinámico de un proceso SEDS para la precipitación de fármacos
[ES]El presente trabajo de investigación está encuadrado dentro del proyecto que lleva a cabo nuestro grupo de investigación sobre la precipitación de fármacos con fluidos supercríticos como antisolventes (proceso SEDS). En este caso concreto se pretende generar de forma semicontinua partículas de acetaminofén y tretinoína, utilizando etanol como disolvente y CO2sc como antisolvente. A fin de conocer la viabilidad de este proceso, es fundamental realizar un estudio termodinámico previo de los distintos equilibrios de fase de los sistemas objeto de estudio, es decir del CO2-etanol-acetaminofén y CO2-etanol-tretinoína. Para ello, se empleó la ecuación de estado cúbica de Peng-Robinson con un parámetro de interacción en las reglas de mezcla de Van der Waals para determinar los equilibrios líquido-vapor disolvente-antisolvente, los equilibrios sólido-vapor soluto-antisolvente y los equilibrios sólido-líquido-vapor soluto-disolvente-antisolvente. Como dispositivo experimental se empleó una celda de equilibrio con ventanas para correlacionar de forma visual los resultados obtenidos del equilibrio líquido-vapor así como para obtener de manera aproximada el porcentaje de precipitación de los sólidos en un proceso discontinuo. Mediante la ecuación de estado de Peng-Robinson se han descrito los diferentes diagramas de equilibrio, a partir de los cuáles se pudo determinar la posición del punto crítico de mezcla antisolvente-disolvente así como la ausencia de inmiscibilidades líquido-líquido en los sistemas estudiados debido a la presencia del sólido. Estos resultados teóricos fueron confirmados con los resultados experimentales obtenidos con la celda de equilibrio, dónde se observó que la adición del sólido no producía ninguna modificación en la posición del punto crítico de mezcla.
Sin embargo, durante el estudio de los equilibrios de fases, se han observado ciertos inconvenientes al emplear ecuaciones de estado cúbicas para ajustar los equilibrios sólido-fluido supercrítico.
El primero de ellos fue el alto error obtenido y los largos algoritmos en el ajuste de los equilibrios. A fin de reducir el error a la vez que emplear un método computacional más corto, se estudió de manera comparativa el uso de diversas ecuaciones semiempíricas como alternativa a las ecuaciones clásicas. Este estudio proporcionó información acerca de la mejor ecuación semiempírica para ajustar equilibrios sólido-fluido supercrítico dependiendo de las condiciones experimentales de presión y temperatura.
Con la ecuación de Sparks se obtuvo el mejor ajuste de los datos experimentales. Por otra parte, se observó que el error de ajuste de las ecuaciones semiempíricas empleadas aumentaba para altos intervalos de temperatura, ya que se alcanzaban las cercanías del punto crítico final superior (upper critical end point). Sin embargo, este tipo de ecuaciones siempre proporcionaron un error inferior al obtenido con ecuaciones de estado cúbicas. El estudio de las ecuaciones semiempíricas se extendió a los sistemas sólido-fluido supercrítico con cosolventes. Las ecuaciones empleadas en estos sistemas producían un error alrededor del 10%, aunque este error se incrementó cuando las condiciones experimentales se acercaban al punto crítico de mezcla fluido supercrítico-cosolvente. A partir de lo anterior, las ecuaciones de González y Reddy-Madras se presentan como la mejor opción, debido a que pueden ser usadas un amplio intervalo de concentraciones con un bajo número de parámetros. Asimismo, para finalizar el trabajo relacionado con las ecuaciones semiempíricas, éstas se modificaron mediante la utilización de la función exponencial q procedente de la mecánica estadística no extensiva. Los modelos modificados no presentaban inconsistencia teórica con la temperatura que se había encontrado en los modelos originales, aunque ambas ecuaciones (original y modificada) producen el mismo error de ajuste. El segundo problema observado en el ajuste de los equilibrios sólido-fluido supercrítico está relacionado con la necesidad de la determinación de la presión de sublimación del sólido. La determinación tanto teórica como experimental de esta propiedad es compleja para fármacos debido a sus bajos valores, a la falta de una gran base de datos así como a la falta de un procedimiento de cálculo para este tipo de moléculas. Por ello, se desarrolló un método de cálculo de la presión de sublimación de sólidos basado en el modelado de datos experimentales de solubilidad del sólido en CO2sc con ecuaciones semiempíricas y en la aproximación de Clausius-Clapeyron en el punto triple. Este método fue empleado de manera exitosa en el cálculo de la presión de sublimación de varios sólidos. Para emplear la aproximación de Clausius-Clapeyron es necesario conocer la entalpía de sublimación del sólido. Al igual que ocurre con la presión de sublimación, su determinación (experimental o teórica) es compleja. Con el fin de solventar este inconveniente, se desarrolló un modelo de contribución de grupos para la estimación de sólidos constituidos por anillos aromáticos y/o policíclicos sustituidos. Este modelo estima la entalpía de sublimación para estos sólidos con un error aceptable (menor del 10%). El último problema observado referente a la solubilidad de fármacos en CO2sc está relacionado con la ausencia de un test de consistencia para evaluar su exactitud. La solubilidad de una molécula polar en CO2sc suele ser muy baja (alrededor de 10-5-10-8 molar) debido a la diferencia de polaridad. Ello se traduce en que dependiendo del procedimiento experimental pueden encontrarse en bibliografía desviaciones muy elevadas (más de dos órdenes de magnitud) entre diferentes estudios para el mismo sólido. Con el fin de evaluar la solubilidad de compuestos polares en CO2sc, se desarrolló un test de consistencia basado en una modificación del factor de mejora y la entalpía de sublimación del sólido. De acuerdo al test desarrollado, sólidos con similar entalpía de sublimación tienen el mismo factor de mejora (enhancement factor) modificado para condiciones experimentales similares. Este test puede resultar muy útil para la evaluación de nuevos datos experimentales de solubilidad en CO2sc.
Finalmente, una vez realizado el estudio termodinámico de los equilibrios de fases correspondientes, y estudiada la solubilidad de fármacos en CO2sc, se procedió a la precipitación de fármacos con el SEDS.
Mediante la anterior técnica, se procedió a la precipitación de acetaminofén y tretinoina, disminuyendo su tamaño desde 150 micras a 1-5 micras. Los resultados obtenidos de esta precipitación se relacionaron con los distintos diagramas de equilibrios de fase, regímenes de atomización y coeficientes de transferencia de materia tanto en la película del líquido como en la del sólido. El mejor resultado experimental (distribución de tamaño más pequeña con ausencia de agregados) se obtuvo en condiciones ligeramente superiores al punto crítico de mezcla del sistema antisolvente-disolvente. En esas condiciones el grado de sobresaturación está cercano al máximo y la resistencia a la transferencia de materia en la película del líquido es mínima, por lo que el antisolvente penetrará mejor en la gota de la disolución formada. Además, esas condiciones implican que exista una nucleación en fase gaseosa, caracterizada por la no aparición de agregados. A pesar de que la distribución de tamaño es independiente del régimen de desintegración, conseguir un régimen de atomización es beneficioso para este proceso, ya que se obtiene un menor tamaño inicial de gota, así como una mejor dispersión. Ambos fenómenos favorecen la obtención de una distribución de partícula más pequeña con una morfología más adecuada
Aprendizaje colaborativo, interdisciplinar e intergeneracional para biotecnólogos e ingenieros químicos. El diseño de un proceso de purificación desde dos puntos de vista
Memoria ID2022-014. Ayudas de la Universidad de Salamanca para la innovación docente, curso 2022-2023
Aprendizaje cooperativo e integrado de Ingeniería Química mediante el juego del Cluedo
Memoria ID-045 Ayudas de la Universidad de Salamanca para la innovación docente, curso 2020-2021
Validation of a compartmental model to predict drug release from porous structures produced by ScCO2 techniques
[EN]A global release model is proposed to study the drug release from porous materials for pharmaceutical applications. This model is defined by implementing a compartmental model where the release profile could be explained as the combination of mass transfer phenomena through three compartments as well as a desorption process or dissolution process from the support. This model was validated with five different systems produced with supercritical CO 2 (aerogels, membranes, and fibers), showing different release processes. Numerical results indicate that this compartmental approach can be useful to determine adsorption and desorption constants as well as mass transfer resistances within the material. Likewise, this model can predict lag phases and imbibition phenomena. Therefore, the development of compartmental models can be an alternative to traditional models to successfully predict the drug profile of porous materials, achieving a complete understanding of the involved phenomena regardless of the material characteristics
Supercritical impregnation of starch aerogels with quercetin: Fungistatic effect and release modelling with a compartmental model
[EN]This work proposes the use of supercritical CO2 to impregnate starch (potato and corn) aerogels with quercetin for a potential fungistatic application. Starch aerogels were successfully produced with supercritical drying, but different results were found depending on the amylose/amylopectin ratio. A higher amount of amylose increases aerogels' specific surface area (with a structure with nanofibrils and nodes) due to the linear and amorphous character of this polymer, whereas a higher amount of amylopectin decreases this property until values of only 25 m2·g−1, obtaining an aerogel with a rough surface. These results were explained with XRD, thermogravimetric, and rheological results (triple step with two temperature sweeps and a time sweep and steady state analysis) concerning hydrogel formation. In fact, retrogradation step plays a more important role in hydrogel formation for a starch source with a higher amount of amylopectin due to an increase in the different polymers' interactions. Supercritical impregnation of quercetin on the aerogels was successfully performed (a loading around 0.30 % with respect to the amount of polymer), and in vitro results indicated that the aerogels produced a fungistatic effect on different types of fungi, but only in the first 12 h because the microorganisms adapted to the surrounding environment. Finally, a compartmental model was used to fit the drug release, which is controlled by quercetin aqueous solubility, indicating the main mass transfer resistances (mass transfer through aerogels was always around 500 min−1 and dissolution process mass transfer from 5·10−3 to 1.65·10−3 s−1) and how an increase in the specific surface area of the aerogels (in the case of corn aerogel) provided a stronger initial burst (70–80 % in 20 min). In fact, this initial burst release was mathematically related to a parameter, that varies from 0.178 to 0.036 depending on the aerogel composition. This study shows that starch aerogels can be impregnated with a hydrophobic compound with fungistatic effect by using supercritical CO2, modifying in addition the drug release by changing the native starch
Development of a thermosensitive hydrogel based on Polaxamer 407 and gellan gum with inclusion complexes (Sulfobutylated-β-cyclodextrin–Farnesol) as a local drug delivery system
[EN]This work proposes the development of a thermosensitive local drug release system based on Polaxamer 407, also known as Pluronic® F-127 (PF-127), Gellan Gum (GG) and the inclusion complex Sulfobutylated-β-cyclodextrin (CD) with Farnesol (FOH). Rheological properties of the hydrogels and their degradation were studied. According to the rheological results, a solution of 20% w/v of PF-127 forms a strong gel with a gelling temperature of about 25 C (storage modulus of 15,000 Pa). The addition of the GG increased the storage modulus (optimal concentration of 0.5 % w/v) twofold without modifying the gelling temperature. Moreover, including 0.5% w/v of GG also increased 6 times the degradation time of the hydrogel. Regarding the inclusion complex, the addition of free CD decreased the viscosity and the gel strength since polymer chains were included in CD cavity without affecting the gelling temperature. Contrarily, the inclusion complex CD-FOH did not significantly modify any property of the formulation because the FOH was hosted in the CD. Furthermore, a mathematical model was developed to adjust the degradation time. This model highlights that the addition of the GG decreases the number of released chains from the polymeric network (which coincides with an increase in the storage modulus) and that the free CD reduces the degradation rate, protecting the polymeric chains. Finally, FOH release was quantified with a specific device, that was designed and printed for this type of system, observing a sustainable drug release (similar to FOH aqueous solubility, 8 μ M) dependent on polymer degradation