Frequency distributions of the mixing height over an urban area from SODAR data

Die Höhe der Mischungsschicht (MLH) ist ein wichtiger Parameter bei der Abschätzung der Verdünnung primär emittierter oder sekundär gebildeter Luftschadstoffe in der atmosphärischen Grenzschicht. Eine kontinuierliche Messung der MLH ist nur mit Fernerkundungsverfahren möglich. Hier sind SODAR-Daten aus 17 Monaten Messungen in Hannover mit einem automatisierten Verfahren ausgewertet worden. Im Gegensatz zu früheren Untersuchungen wird die MLH hier aus der gemeinsamen Analyse von akustischen Rückstreuprofilen und Profilen der Varianz der Vertikalgeschwindigkeit bestimmt. Die Ergebnisse werden in Form von monatlich gemittelten Häufigkeitsverteilungen und mittleren Tagesgängen der MLH präsentiert. Die statistische Auswertung der MLH zeigt einen klaren Jahresgang und die interannuelle Variabilität dieser Größe. Diese Untersuchung zeigt eine Möglichkeit auf, wie für Fragen der Luftqualität verwertbare klimatologische Informationen aus langfristigen SODAR-Messungen gewonnen werden können

Ermittlung designrelevanter Belastungsparameter für Offshore-Windkraftanlagen

In der vorliegenden Arbeit werden Ergebnisse von Messungen der Wind- und Turbulenzverhältnisse zwischen 30 und 100 m Höhe über See im Gebiet der Deutschen Bucht auf Basis von vier Jahren Daten präsentiert. Die mittleren gemessenen Größen der Windgeschwindigkeit (Jahresmittel 9,9 m/s in 90 m Höhe) und -richtung (Hauptwindrichtung aus West-Südwest) entsprechen im Wesentlichen den z. B. vom Bundesamt für Seeschifffahrt und Hydrografie (BSH) getroffenen Vorhersagen für diese Region. Erstmals konnten zusätzlich Vertikalprofile der Windgeschwindigkeit, der Turbulenzintensität, der extrapolierten Extremereignisse der Windgeschwindigkeit und anderer wichtiger Größen im Bereich zwischen dem unteren Ende der Rotorfläche (etwa 30 m) und der Nabenhöhe (etwa 90-100 m) der geplanten Offshore-Windkraftanlagen der 5 MW Klasse auf Basis eines mehrjährigen, qualitativ hochwertigen Datensatzes mit einer Höhenauflösung von 10 m für verschiedene Windgeschwindigkeitsbereiche und atmosphärische Stabilitätsverhältnisse bestimmt werden. Für einige der untersuchten Größen wurde auch die Abhängigkeit vom Wellenalter betrachtet. Der Vertikalgradient der Windgeschwindigkeit ist zwischen 30 und 100 m Höhe in den meisten Situationen vor allem aufgrund der geringen Oberflächenrauhigkeit über See deutlich geringer als über den meisten Landoberflächen. Der Bereich der größten Windgeschwindigkeitsabnahme zum Boden hin liegt typischerweise unterhalb der untersten Messhöhe von 30 m, was darauf hindeutet, dass die Obergrenze der Prandtl-Schicht in den meisten Fällen (vor allem bei niedrigen bis mittleren Windgeschwindigkeiten) ebenfalls unterhalb von 30 m liegt. Die Turbulenzintensität zeigt eine ausgeprägte Höhen- und Windgeschwindigkeitsabhängigkeit: Mit zunehmender Windgeschwindigkeit nimmt die Turbulenzintensität aufgrund der größer werdenden Wellenhöhe und somit Oberflächenrauhigkeit zu, mit zunehmender Höhe nimmt die Turbulenzintensität wegen des geringer werdenden Einflusses der Oberflächenrauhigkeit ab. Im Mittel ist das Niveau der Turbulenzintensität jedoch wesentlich niedriger als über den meisten Landoberflächen. Die Vertikalprofile der extrapolierten Extremereignisse des 10-Minuten Mittels und der 1- bzw. 3-Sekunden Bö der Windgeschwindigkeit zeigen erwartungsgemäß einen Anstieg mit der Höhe. Der extrapolierte 50-Jahres Wert des 10-Minuten Mittels beträgt in 90 m Höhe 42,4 m/s, der entsprechende Wert der 3-Sekunden Bö beträgt 51,1 m/s. Neben der Untersuchung dieser mittleren Größen - in der Regel auf 10-Minuten Mittelwerten basierend - wurden zweieinhalb Jahre von Ultraschallanemometermessungen mit einer zeitlichen Auflösung von 10 Hz ausgewertet, um wichtige turbulente Größen wie z. B. die Fluktuationen der Windkomponenten und deren Verhältnis zur Schubspannungsgeschwindigkeit u*, die räumliche Struktur von Turbulenzelementen ('Eddies') oder die spektralen Eigenschaften der Windkomponenten zu bestimmen. Die Schubspannungsgeschwindigkeit ist eng mit der Windgeschwindigkeit korreliert und zeigt einen Anstieg mit zunehmender Windgeschwindigkeit, die Werte der Varianzen der Windkomponenten liegen in einem ähnlichen Bereich, wie in früheren Arbeiten berichtet. Bei der räumlichen Struktur zeigt sich unter anderem eine im Mittel vorwärts geneigte Ausrichtung der Turbulenzelemente. Die Stärke der Vorwärtsneigung hängt dabei vor allem von der Windgeschwindigkeit ab. Die turbulenten Längenskalen, die ein Maß für die (horizontale) Ausdehnung von Turbulenzelementen liefern, zeigen außer von der Höhe über Grund kaum direkte Abhängigkeiten von anderen Standardparametern. Ein gesondertes Kapitel dieser Arbeit ist dem Vergleich der gefundenen Ergebnisse mit den konkreten Vorgaben und Lastfällen der IEC-Normen für Windkraftanlagen (IEC 61400-1 und 61400-3) gewidmet. Dieser Vergleich bietet die Möglichkeit, die in den Normen getroffenen Annahmen zu überprüfen und gegebenenfalls zu modifizieren. Es zeigt sich, dass die in den Normen gemachten Vorgaben für die meisten relevanten Lastgrößen ausreichend konservativ sind

Dopaminerge Differenzierung adulter humaner hippocampaler Stammzellen

Background and objective: Starting in the first half of the last century, several experiments have evidenced adult neurogenesis and, thereby, proven Cajal´s Dogma wrong. The successful isolation of adult neural stem cells led to further interest for translational studies. Increasing knowledge about neurogenesis in animals as well as in humans supported the idea of therapeutic application, especially in Parkinson´s Disease. Attempts of transplanting embryonic or fetal tissue into the corpus striatum of Parkinson´s disease patients have shown however little success and demonstrated the necessity of further basic research to unravel the development of dopaminergic neurons. This thesis will test the possibility of targeted dopaminergic differentiation of adult human hippocampal stem cells in vitro. Methods: Adult human hippocampal stem cells were isolated from dentate gyrus of six surgical hippocampal specimens. These were obtained from patients who underwent epilepsy surgery at the Erlangen Epilepsy Centre for drug-resistant mesial temporal lobe epilepsy. Adult human hippocampal stem cells were expanded in culture and finally differentiated for seven days using a modified differentiation protocol. Dopaminergic differentiation was determined by immunofluorescence analysis, protein analysis using Western-Blot, gene analysis using PCR and electrophysiological studies. Results and observations: Adult human hippocampal stem cells were successfully isolated and expanded in vitro. Immunofluorescence analysis proved a high percentage of dopaminergic differentiation, attributed to the addition of SHH and FGF8. Protein and gene analysis of nestin, ß-III-tubulin, Th, Nurr1 and Pitx3 showed no significant or inconsistent results. Only protein analysis pointed to a dopaminergic differentiation of the adult human hippocampal stem cells. Electrophysiological studies showed inward sodium currents pointing to a neuronal differentiation. Conclusions: The results of the immunofluorescence analysis proved dopaminergic differentiation of adult human hippocampal stem cells using this differentiation protocol. However, the nature of these differentiated neurons needs further evaluation. Clinical translation of a successful generation of dopaminergic neurons from adult human hippocampal stem cells should be considered as a further therapeutic approach to Parkinson´s disease. On the one hand, in vitro generated dopaminergic neurons or their precursors could be transplanted. On the other hand, the endogenous stem cell pool could be stimulated by exogenic stimuli using the knowledge deduced from in vitro studies.Hintergrund und Ziele: Nachdem seit der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts durch mehrere Experimente adulte Neurogenese schließlich nachgewiesen und somit Cajals Dogma widerlegt werden konnte, erlebten die Neurowissenschaften durch die Möglichkeit zur Isolation adulter neuraler Stammzellen ein exponentielles Wachstum. Gleichzeitig mit der basiswissenschaftlichen Aufarbeitung der adulten Neurogenese sowohl im Tier, als auch im Menschen, kam die Idee der therapeutischen Verwendung dieser, vor allem zur Therapie des Morbus Parkinson, auf. Die lediglich vereinzelt erfolgreichen Versuche der Transplantation von embryonalem oder fetalem mesencephalen Gewebe in das Corpus striatum von an Morbus Parkinson erkrankten Patienten bekräftigten zwar das Prinzip der Zellersatztherapie, zeigten jedoch auch die Notwendigkeit der weiteren Erforschung der Mechanismen in der Entwicklung dopaminerger Neurone aus (neuralen) Stammzellen. In dieser Arbeit soll die Möglichkeit überprüft werden, ob adulte humane hippocampale Stammzellen die Fähigkeit besitzen in dopaminerge Nervenzellen zu differenzieren. Hierfür soll ein vorbestehendes Differenzierungsprotokoll entsprechend modifiziert werden. Die experimentellen Arbeiten wurden im Zeitraum von 2009 bis 2011 durchgeführt und finanziell durch die Forschungsinitiative ForNeuroCell des Bayerischen Staatsministeriums für Wissenschaft, Forschung und Kunst unterstützt. Methoden: Aus dem Gyrus dentatus von sechs Patienten, die sich im Jahr 2009 an der Universitätsklinik für Neurochirurgie Erlangen aufgrund einer therapierefraktären Temporallappenepilepsie einem neurochirurgischem Eingriff unterzogen hatten, wurden adulte humane hippocampale Stammzellen isoliert. Diese wurden in der Zellkultur expandiert und schließlich einem siebentägigen Differenzierungsprotokoll zugeführt. Hierbei wurden verschieden Moleküle getestet, die für die dopaminerge Differenzierung wichtig sind, wie z.B. Sonic hedgehog (SHH) oder Fibroblast growth factor 8 (FGF8). Die anschließende Auswertung bezüglich eines dopaminergen Phänotyps der Zellen erfolgte durch Immunfluoreszenzfärbungen, Bestimmung der Proteinexpression durch Western-Blot-Analysen sowie der Genexpression durch PCR-Analysen und durch elektrophysiologische Untersuchungen. Ergebnisse und Beobachtungen: Adulte humane hippocampale Stammzellen konnten erfolgreich isoliert und expandiert werden. Die Analyse der Immunfluoreszenzfärbungen zeigte, dass durch die Anwendung des beschriebenen Differenzierungsprotokolls eine nennenswerte dopaminerge Differenzierung stattfindet, die vor allem auf den Einfluss der Signalmoleküle SHH und FGF8 zurückzuführen ist. Die Ergebnisse der Auswertung der Expression von Markern des neuronalen Reifungsprozesses, Nestin und ß-III-Tubulin, sowie von charakteristischen Marker mesencephaler dopaminerger Neurone, Tyrosinhydroxylase, Nurr1 und Pitx3, auf Gen- und Proteinebene waren allerdings nicht signifikant oder sogar widersprüchlich. Lediglich auf Proteinebene ergaben sich Hinweise auf eine dopaminerge Differenzierung der adulten humanen hippocampalen Stammzellen. In den elektrophysiologischen Untersuchungen konnten einwärts gerichtete Natriumströme als Kriterium funktioneller Neurone nachgewiesen werden. Praktische Schlussfolgerungen: Die Analyse der Immunfluoreszenzfärbungen weist auf das Potential adulter humaner hippocampaler Stammzellen hin, dopaminerge Nervenzellen durch spezifische Differenzierungsprotokolle zu generieren. Eine weitere detaillierte Charakterisierung der hierdurch gewonnenen Neurone ist notwendig. Die klinische Translation einer erfolgreichen Generierung dopaminerger Neurone aus adulten humanen hippocampalen Stammzellen würde das Spektrum der Therapie des Morbus Parkinson erweitern und wird in dieser Dissertation kritisch diskutiert. Naheliegend wäre der Ansatz der Transplantation von in vitro generierten dopaminergen Neuronen oder deren Vorläuferzellen. Alternativ besteht der Ansatz der zellfreien Therapie. Basierend auf den in in vitro gewonnenen Erkenntnissen über involvierte Signalkaskaden könnte eine Transplantation umgangen werden, indem der endogene Stammzellpool durch exogene Stimuli selbst zur Generierung neuer dopaminerger Neurone angeregt wird

Gas exchange system for extended in situ benthic chamber flux measurements under controlled oxygen conditions: First application - Sea bed methane emission measurements at Captain Arutyunov mud volcano

Mass transfer rates of many gases, nutrients, and trace metals across the sediment water interface are dependent on environmental oxygen conditions. In this article, a novel gas exchange system for extended in situ flux and respiration measurements in benthic chambers under defined oxygen conditions is described. Integrated within a GEOMAR modular lander, the gas exchange system was used to perform in situ measurements of the total oxygen uptake and sea bed methane emission rates under constant oxygen conditions at Captain Arutyunov mud volcano (Gulf of Cadiz) in a water depth of 1320 m. During two separate lander deployments, the oxygen concentration within the benthic chambers was kept constant for 37 and 47 h, respectively. Under these conditions total oxygen uptake rate remained constant at 4.4 and 13.2 mmol m�2 d�1. Seabed methane emission was low, in the range 0 to 0.2 mmol m�2 d�1. The system is suited for prolonged (days) in situ flux determinations under natural background oxygen conditions and offers a wide range of experimental application

Physiologically Based Pharmacokinetic Models for Prediction of Complex CYP2C8 and OATP1B1 (SLCO1B1) Drug-Drug-Gene Interactions : A Modeling Network of Gemfibrozil, Repaglinide, Pioglitazone, Rifampicin, Clarithromycin and Itraconazole

Background Drug–drug interactions (DDIs) and drug–gene interactions (DGIs) pose a serious health risk that can be avoided by dose adaptation. These interactions are investigated in strictly controlled setups, quantifying the efect of one perpetrator drug or polymorphism at a time, but in real life patients frequently take more than two medications and are very heterogenous regarding their genetic background. Objectives The frst objective of this study was to provide whole-body physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models of important cytochrome P450 (CYP) 2C8 perpetrator and victim drugs, built and evaluated for DDI and DGI studies. The second objective was to apply these models to describe complex interactions with more than two interacting partners. Methods PBPK models of the CYP2C8 and organic-anion-transporting polypeptide (OATP) 1B1 perpetrator drug gemfbrozil (parent–metabolite model) and the CYP2C8 victim drugs repaglinide (also an OATP1B1 substrate) and pioglitazone were developed using a total of 103 clinical studies. For evaluation, these models were applied to predict 34 diferent DDI studies, establishing a CYP2C8 and OATP1B1 PBPK DDI modeling network. Results The newly developed models show a good performance, accurately describing plasma concentration–time profles, area under the plasma concentration–time curve (AUC) and maximum plasma concentration (Cmax) values, DDI studies as well as DGI studies. All 34 of the modeled DDI AUC ratios (AUC during DDI/AUC control) and DDI Cmax ratios (Cmax during DDI/Cmax control) are within twofold of the observed values. Conclusions Whole-body PBPK models of gemfbrozil, repaglinide, and pioglitazone have been built and qualifed for DDI and DGI prediction. PBPK modeling is applicable to investigate complex interactions between multiple drugs and genetic polymorphisms

Significant impact of time-of-day variation on metformin pharmacokinetics

Aims/hypothesis The objective was to investigate if metformin pharmacokinetics is modulated by time-of-day in humans using empirical and mechanistic pharmacokinetic modelling techniques on a large clinical dataset. This study also aimed to generate and test hypotheses on the underlying mechanisms, including evidence for chronotype-dependent interindividual differences in metformin plasma and efficacy-related tissue concentrations. Methods A large clinical dataset consisting of individual metformin plasma and urine measurements was analysed using a newly developed empirical pharmacokinetic model. Causes of daily variation of metformin pharmacokinetics and interindividual variability were further investigated by a literature-informed mechanistic modelling analysis. Results A significant effect of time-of-day on metformin pharmacokinetics was found. Daily rhythms of gastrointestinal, hepatic and renal processes are described in the literature, possibly affecting drug pharmacokinetics. Observed metformin plasma levels were best described by a combination of a rhythm in GFR, renal plasma flow (RPF) and organic cation transporter (OCT) 2 activity. Furthermore, the large interindividual differences in measured metformin concentrations were best explained by individual chronotypes affecting metformin clearance, with impact on plasma and tissue concentrations that may have implications for metformin efficacy. Conclusions/interpretation Metformin’s pharmacology significantly depends on time-of-day in humans, determined with the help of empirical and mechanistic pharmacokinetic modelling, and rhythmic GFR, RPF and OCT2 were found to govern intraday variation. Interindividual variation was found to be partly dependent on individual chronotype, suggesting diurnal preference as an interesting, but so-far underappreciated, topic with regard to future personalised chronomodulated therapy in people with type 2 diabetes

BMI, Alcohol Consumption and Gut Microbiome Species Richness Are Related to Structural and Functional Neurological Abnormalities

The incidence of neurological diseases is increasing throughout the world. The aim of the present study was to identify nutrition and microbiome factors related to structural and functional neurological abnormalities to optimize future preventive strategies. Methods: Two hundred thirty-eight patients suffering from (1) structural (neurodegeneration) or (2) functional (epilepsy) neurological abnormalities or (3) chronic pain (migraine) and 612 healthy control subjects were analyzed by validated 12-month food frequency questionnaire (FFQ) and 16S rRNA micro- biome sequencing (from stool samples). A binomial logistic regression model was applied for risk calculation and functional pathway analysis to show which functional pathway could discriminate cases and healthy controls. Results: Detailed analysis of more than 60 macro- and micronutrients revealed no distinct significant difference between cases and controls, whereas BMI, insulin resistance and metabolic inflammation in addition to alcohol consumption were major drivers of an overall neurological disease risk. The gut microbiome analysis showed decreased alpha diversity (Shannon index: p = 9.1× 10 −7 ) and species richness (p = 1.2 × 10 −8 ) in the case group as well as signifi- cant differences in beta diversity between cases and controls (Bray–Curtis: p = 9.99 × 10 −4 ; Jaccard: p = 9.99 × 10 −4 ). The Shannon index showed a beneficial effect (OR = 0.59 (95%-CI (0.40, 0.87); p = 8 × 10 −3 ). Cases were clearly discriminated from healthy controls by environmental information processing, signal transduction, two component system and membrane transport as significantly different functional pathways. Conclusions: In conclusion, our data indicate that an overall healthy lifestyle, in contrast to supplementation of single micro- or macronutrients, is most likely to reduce overall neurological abnormality risk and that the gut microbiome is an interesting target to develop novel preventive strategies

Effect of various weight loss interventions on serum NT-proBNP concentration in severe obese subjects without clinical manifest heart failure

Obesity is associated with a "natriuretic handicap" indicated by reduced N-terminal fragment of proBNP (NT-proBNP) concentration. While gastric bypass surgery improves the natriuretic handicap, it is presently unclear if sleeve gastrectomy exhibits similar effects. We examined NT-proBNP serum concentration in n = 72 obese participants without heart failure before and 6 months after sleeve gastrectomy (n = 28), gastric bypass surgery (n = 19), and 3-month 800 kcal/day very-low calorie diet (n = 25). A significant weight loss was observed in all intervention groups. Within 6 months, NT-proBNP concentration tended to increase by a median of 44.3 pg/mL in the sleeve gastrectomy group (p = 0.07), while it remained unchanged in the other groups (all p ≥ 0.50). To gain insights into potential effectors, we additionally analyzed NT-proBNP serum concentration in n = 387 individuals with different metabolic phenotypes. Here, higher NT-proBNP levels were associated with lower nutritional fat and protein but not with carbohydrate intake. Of interest, NT-proBNP serum concentrations were inversely correlated with fasting glucose concentration in euglycemic individuals but not in individuals with prediabetes or type 2 diabetes. In conclusion, sleeve gastrectomy tended to increase NT-proBNP levels in obese individuals and might improve the obesity-associated "natriuretic handicap". Thereby, nutritional fat and protein intake and the individual glucose homeostasis might be metabolic determinants of NT-proBNP serum concentration

Brief Research Report: Serum clara cell 16 kDa protein levels are increased in patients hospitalized for severe SARS-CoV-2 or sepsis infection

Background Clara cell 16 kDa protein (CC16) is a secretory protein primarily expressed in epithelial cells in the lungs. Previous studies show that CC16 exerts anti-inflammatory and immune-modulatory properties in both acute and chronic pulmonary diseases. However, despite the evidence of CC16's high biomarker potential, evaluation of its role in infectious diseases is yet very limited. Methods Serum CC16 concentrations were measured by ELISA and assessed in two different types of severe infections. Using a case-control study design, patients treated for either severe SARS-CoV-2 or severe non-pulmonary sepsis infection were compared to age- and sex-matched healthy human subjects. Results Serum CC16 was significantly increased in both types of infection (SARS-CoV-2: 96.22 ± 129.01 ng/ml vs. healthy controls: 14.05 ± 7.48 ng/ml, p = 0.022; sepsis: 35.37 ± 28.10 ng/ml vs. healthy controls: 15.25 ± 7.51 ng/ml, p = 0.032) but there were no distinct differences between infections with and without pulmonary focus (p = 0.089). Furthermore, CC16 serum levels were positively correlated to disease duration and inversely to the platelet count in severe SARS-CoV-2 infection. Conclusions Increased CC16 serum levels in both SARS-CoV-2 and sepsis reinforce the high potential as a biomarker for epithelial cell damage and bronchoalveolar-blood barrier leakage in pulmonary as well as non-pulmonary infectious diseases

Significant impact of time-of-day variation on metformin pharmacokinetics

Aims/hypothesis The objective was to investigate if metformin pharmacokinetics is modulated by time-of-day in humans using empirical and mechanistic pharmacokinetic modelling techniques on a large clinical dataset. This study also aimed to generate and test hypotheses on the underlying mechanisms, including evidence for chronotype-dependent interindividual differences in metformin plasma and efficacy-related tissue concentrations. Methods A large clinical dataset consisting of individual metformin plasma and urine measurements was analysed using a newly developed empirical pharmacokinetic model. Causes of daily variation of metformin pharmacokinetics and interindividual variability were further investigated by a literature-informed mechanistic modelling analysis. Results A significant effect of time-of-day on metformin pharmacokinetics was found. Daily rhythms of gastrointestinal, hepatic and renal processes are described in the literature, possibly affecting drug pharmacokinetics. Observed metformin plasma levels were best described by a combination of a rhythm in GFR, renal plasma flow (RPF) and organic cation transporter (OCT) 2 activity. Furthermore, the large interindividual differences in measured metformin concentrations were best explained by individual chronotypes affecting metformin clearance, with impact on plasma and tissue concentrations that may have implications for metformin efficacy. Conclusions/interpretation Metformin’s pharmacology significantly depends on time-of-day in humans, determined with the help of empirical and mechanistic pharmacokinetic modelling, and rhythmic GFR, RPF and OCT2 were found to govern intraday variation. Interindividual variation was found to be partly dependent on individual chronotype, suggesting diurnal preference as an interesting, but so-far underappreciated, topic with regard to future personalised chronomodulated therapy in people with type 2 diabetes