Epstein-Barr virus down-regulates tumor suppressor DOK1 expression

The DOK1 tumor suppressor gene encodes an adapter protein that acts as a negative regulator of several signaling pathways. We have previously reported that DOK1 expression is up-regulated upon cellular stress, via the transcription factor E2F1, and down-regulated in a variety of human malignancies due to aberrant hypermethylation of its promoter. Here we show that Epstein Barr virus (EBV) infection of primary human B-cells leads to the down-regulation of DOK1 gene expression via the viral oncoprotein LMP1. LMP1 alone induces recruitment to the DOK1 promoter of at least two independent inhibitory complexes, one containing E2F1/pRB/DNMT1 and another containing at least EZH2. These events result in tri-methylation of histone H3 at lysine 27 (H3K27me3) of the DOK1 promoter and gene expression silencing. We also present evidence that the presence of additional EBV proteins leads to further repression of DOK1 expression with an additional mechanism. Indeed, EBV infection of B-cells induces DNA methylation at the DOK1 promoter region including the E2F1 responsive elements that, in turn, lose the ability to interact with E2F complexes. Treatment of EBV-infected B-cell-lines with the methyl-transferase inhibitor 5-aza-2′-deoxycytidine rescues DOK1 expression. In summary, our data show the deregulation of DOK1 gene expression by EBV and provide novel insights into the regulation of the DOK1 tumor suppressor in viral-related carcinogenesis.Fil: Siouda, Maha. World Health Organization; FranciaFil: Frecha, Cecilia Ariana. World Health Organization; Francia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Accardi, Rosita. World Health Organization; FranciaFil: Yue, Jiping. World Health Organization; FranciaFil: Cuenin, Cyrille. World Health Organization; FranciaFil: Grufat, Henri. Inserm; Francia. Université Claude Bernard Lyon 1; Francia. Centre National de la Recherche Scientifique; Francia. Ecole Normale Supérieure; FranciaFil: Manet, Evelyne. Inserm; Francia. Université Claude Bernard Lyon 1; Francia. Centre National de la Recherche Scientifique; Francia. Ecole Normale Supérieure; FranciaFil: Herceg, Zdenko. World Health Organization; FranciaFil: Sylla, Bakary S.. World Health Organization; FranciaFil: Tommasino, Massimo. World Health Organization; Franci

Prevalence of human papillomavirus types in cervical lesions from women in rural Western India

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DNA methylation changes associated with risk factors in tumors of the upper aerodigestive tract

Cancers of the upper aerodigestive tract (UADT) are common forms of malignancy associated with tobacco and alcohol exposures, although human papillomavirus and nutritional deficiency are also important risk factors. While somatically acquired DNA methylation changes have been associated with UADT cancers, what triggers these events and precise epigenetic targets are poorly understood. In this study, we applied quantitative profiling of DNA methylation states in a panel of cancer-associated genes to a case-control study of UADT cancers. Our analyses revealed a high frequency of aberrant hypermethylation of several genes, including MYOD1, CHRNA3 and MTHFR in UADT tumors, whereas CDKN2A was moderately hypermethylated. Among differentially methylated genes, we identified a new gene (the nicotinic acetycholine receptor gene) as target of aberrant hypermethylation in UADT cancers, suggesting that epigenetic deregulation of nicotinic acetycholine receptors in non-neuronal tissues may promote the development of UADT cancers. Importantly, we found that sex and age is strongly associated with the methylation states, whereas tobacco smoking and alcohol intake may also influence the methylation levels in specific genes. This study identifies aberrant DNA methylation patterns in UADT cancers and suggests a potential mechanism by which environmental factors may deregulate key cellular genes involved in tumor suppression and contribute to UADT cancers.IARCIARCla Ligue National (Francaise) Contre le Cancerla Ligue National (Francaise) Contre le CancerNational Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI), United StatesNational Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI), United StatesAssociation pour la Recherche sur le Cancer (ARC, France)l'Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), Francela Ligue Nationale (Francaise) Contre le Cancer (Comite SaoneetLoire), Francela Ligue Nationale (Francaise) Contre le Cancer (Comite Saone-et-Loire), FranceSwiss Bridge AwardSwiss Bridge Awar

Synthèse de DNA viral dans des cellules permissives transformées par le mutant TS-P155 du virus du polyome

Cette étude traite de l'induction de la synthèse de DNA viral dans les cellules embryonnaires de souris transformées à 39°C par le virus P-155, un mutant thermosensible du virus du polyome. Ces lignées cellulaires appelées "Cyp" (Bourgaux et coll., Virology, 88: 348 (1978)) sont inductibles: leur transfert de 39°C (température restrictive) à 33°C (température non restrictive) est suivi d'un effet cytopathogène très marqué, d'une synthèse importante de DNA viral et de production de virus. La réplication du génome viral débute 14 hres après transfert à 33°C, atteint un maximum après 32 hres et décroît progressivement après 72 hres. La synthèse de DNA viral amorcée à 33°C est inhibée si les cellules sont remises à 39°C. Les cellules "Cyp" produisent du DNA viral en l'absence de toute division cellulaire et les cellules sous-cultivées sont plus efficacement inductibles que les cellules non sous-cultivées. Les cellules CYP C12 et C13 accumulent du DNA viral à 33°C jusqu'à une durée de 24 hres. Le traitement par les enzymes de restriction du DNA viral produit dans les clones C12 et C13 et du DNA du mutant ts-P155 génère des fragments de poids moléculaires identique. Un des clones CYP sélectionnés en milieu agar (C12-22/a1) produit à 33°C des molécules de DNA cycliques dont le poids moléculaire est ± 1,30 fois celui du génome du virus du polyome, molécules appelées Rm I. La carte physique de Rm I a été dressée à l'aide d'enzymes de restriction. Elle montre que chaque molécule Rm I contient, en plus du génome viral complet (100%), une séquence unique de DNA (30%) insérée dans le DNA du virus du polyome, entre les positions définies comme 26.6 et 32.6 sur sa carte physique. L'importance du site d'insertion et de la composition de ce fragment de DNA additionnel est discutée

Synthèse de DNA viral dans des cellules permissives transformées par le mutant TS-P155 du virus du polyome

Cette étude traite de l'induction de la synthèse de DNA viral dans les cellules embryonnaires de souris transformées à 39°C par le virus P-155, un mutant thermosensible du virus du polyome. Ces lignées cellulaires appelées "Cyp" (Bourgaux et coll., Virology, 88: 348 (1978)) sont inductibles: leur transfert de 39°C (température restrictive) à 33°C (température non restrictive) est suivi d'un effet cytopathogène très marqué, d'une synthèse importante de DNA viral et de production de virus. La réplication du génome viral débute 14 hres après transfert à 33°C, atteint un maximum après 32 hres et décroît progressivement après 72 hres. La synthèse de DNA viral amorcée à 33°C est inhibée si les cellules sont remises à 39°C. Les cellules "Cyp" produisent du DNA viral en l'absence de toute division cellulaire et les cellules sous-cultivées sont plus efficacement inductibles que les cellules non sous-cultivées. Les cellules CYP C12 et C13 accumulent du DNA viral à 33°C jusqu'à une durée de 24 hres. Le traitement par les enzymes de restriction du DNA viral produit dans les clones C12 et C13 et du DNA du mutant ts-P155 génère des fragments de poids moléculaires identique. Un des clones CYP sélectionnés en milieu agar (C12-22/a1) produit à 33°C des molécules de DNA cycliques dont le poids moléculaire est ± 1,30 fois celui du génome du virus du polyome, molécules appelées Rm I. La carte physique de Rm I a été dressée à l'aide d'enzymes de restriction. Elle montre que chaque molécule Rm I contient, en plus du génome viral complet (100%), une séquence unique de DNA (30%) insérée dans le DNA du virus du polyome, entre les positions définies comme 26.6 et 32.6 sur sa carte physique. L'importance du site d'insertion et de la composition de ce fragment de DNA additionnel est discutée

Skin human papillomavirus type 38 alters p53 functions by accumulation of ΔNp73

The E6 and E7 of the cutaneous human papillomavirus (HPV) type 38 immortalize primary human keratinocytes, an event normally associated with the inactivation of pathways controlled by the tumour suppressor p53. Here, we show for the first time that HPV38 alters p53 functions. Expression of HPV38 E6 and E7 in human keratinocytes or in the skin of transgenic mice induces stabilization of wild-type p53. This selectively activates the transcription of ΔNp73, an isoform of the p53-related protein p73, which in turn inhibits the capacity of p53 to induce the transcription of genes involved in growth suppression and apoptosis. ΔNp73 downregulation by an antisense oligonucleotide leads to transcriptional re-activation of p53-regulated genes and apoptosis. Our findings illustrate a novel mechanism of the alteration of p53 function that is mediated by a cutaneous HPV type and support the role of HPV38 and ΔNp73 in human carcinogenesis