The severity of essential hypertension in terms of blood pressure values does not depend on NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) genes polymorphisms in the West-Ukrainian population

Objective: to evaluate the association of essential arterial hypertension (EAH) and its severity with genes polymorphism of NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) in West-Ukrainian population. Materials and methods. One-hundred EAH patients (48 – healthy control) participated in the cohort case-control study. Blood pressure (BP), Creatinine, glucose, lipids panel were studied. GNB3 (rs5443) and NOS3 (rs2070744) genotyping performed by TaqMan probes (CFX96™Real-Time PCR). Risk assessed by Relative Risk, Odds Ratio and 95% Confidential intervals. Results. A mutation of the NOS3 gene (786T>C, rs2070744) and the GNB3 gene (825C>T, rs5443) in the homozygous state in the West-Ukrainian population suffers from EAH occurs with a frequency of 16.67% and 8.33%, with no differences with the control subjects (p>0.05). In both groups dominate the T-allele of the NOS3 gene and the C-allele of the GNB3 gene: in patients by 12.5% ​​(c2=4.50; p=0.034) and 41.66% (c2=50.0; p<0.001), in the control – by 25.0% (c2=12.0; p<0.001) and 40.0% (c2=33.33; p<0.001), respectively. The results of the binary logistic regression analysis did not confirm the prediction of the EAH appearance by polymorphic variants of the NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) genes. However, the TT genotype of the GNB3 gene (rs5443) increases unreliably the EAH risk almost twice as likely [OR=2.0; OR 95%CI:0.40-10.82; p>0.05]. Epidemiological analysis did not confirm the association of the NOS3 gene with the EAH severity. But T-allele of the GNB3 gene increases the probability of high normal BP almost 5 times [OR=4.86; OR 95%CI:0.99-24.75; p=0.042]. Conclusions: NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) genes polymorphisms are not associated with blood pressure values and EAH severity as well

Узагальнення числових методів квазіконформних відображень для задач геології

A method for identifying parameters of the conductivity coefficient of objects is generalized for the case of reconstructing an image of a part of a soil massif from the tomography data of the applied quasipotentials. In this case, without diminishing the generality, the reconstruction of the image is carried out in a fragment of a rectangular medium with local bursts of homogeneity present in it. The general idea of the corresponding algorithm consists in the sequential iterative solution of problems on quasiconformal mappings and identification of the parameters of the conductivity coefficient, with an insufficient amount of data on the values of the flow functions on the “inaccessible” part of the boundary. The image was reconstructed according to the data obtained using a full-range gradient array. The developed approach, in comparison with the existing ones, has a number of advantages that make it possible to increase the accuracy of identification of the conductivity coefficient. Namely, it provides an increase, in a qualitative sense, in the amount of input data, allows avoiding the use of Dirac delta functions when modeling areas of application of potentials and sufficiently flexibly take into account the mathematical aspects of the implementation of a quasiconformal mapping of a finite fragment of a half-plane onto a parametric polygon (domain of a complex quasipotential). The solution of the corresponding problem, in particular, occurs not in a single (fixed) investigated fragment of a rectangular soil massif, but in a number of smaller subdomains of the same shape, in the proposed optimal sequence. This saves machine time significantly. The prospects for further practical implementation of the proposed method follow from its ability to give an approximate result with relatively low costs (financial, time)Обобщен метод идентификации параметров коэффициента проводимости объектов на случай реконструкции изображения части грунтового массива по данным томографии приложенных квазипотенциалов. При этом, не уменьшая общности, реконструкция изображения осуществляется в фрагменте среды прямоугольной формы с имеющимися в ней локальными всплесками однородностей. Общая идея соответствующего алгоритма заключается в поочередном итерационном решении задач на квазиконформные отображения и идентификацию параметров коэффициента проводимости, при недостаточном количестве данных о значениях функций течения на «недоступной» части границы. Реконструкция изображения проводилась по данным, полученным с помощью полнодиапазонной градиентной установки. Разработанный подход, по сравнению с существующими, обладает рядом преимуществ, которые позволяют повысить точность идентификации коэффициента проводимости. А именно: обеспечивает увеличение, в качественном смысле, количества входных данных, позволяет избегать применения дельта функций Дирака при моделировании участков приложения потенциалов и достаточно гибко учитывать математические аспекты осуществления квазиконформного отображения конечного фрагмента полуплоскости на параметрический многоугольник (область комплексного квазипотенциала). Решение соответствующей задачи, в частности, происходит не в единственном (фиксированном) исследуемом фрагменте грунтового массива прямоугольной формы, а в ряде меньших подобластей такой же формы, в предложенной оптимальной последовательности. Это позволяет существенно экономить машинное время. Перспективность дальнейшего практического внедрения предложенного метода следует из его способности давать приближенный результат при сравнительно невысоких затратах (финансовых, временных)Узагальнено метод ідентифікації параметрів коефіцієнта провідності об’єктів на випадок реконструкції зображення частини ґрунтового масиву за даними томографії прикладених квазіпотенціалів. При цьому, не зменшуючи загальності, реконструкція зображення здійснюється у фрагменті середовища прямокутної форми із наявними у ньому локальними сплесками однорідностей. Загальна ідея відповідного алгоритму полягає у почерговому ітераційному розв’язанні задач на квазіконформні відображення та ідентифікацію параметрів коефіцієнта провідності, при недостатній кількості даних про значення функцій течії на «недоступній» частині границі. Реконструкція зображення проводилась за даними, отриманими за допомогою повнодіапазонної градієнтної установки. Розроблений підхід, в порівнянні з існуючими, володіє низкою переваг, які дозволяють підвищити точність ідентифікації коефіцієнта провідності. А саме: забезпечує збільшення, у якісному сенсі, кількості вхідних даних, дозволяє уникати застосування дельта функцій Дірака при моделюванні ділянок прикладання потенціалів та досить гнучко враховувати математичні аспекти здійснення квазіконформного відображення скінченного фрагмента пів-площини на параметричний многокутник (область комплексного квазіпотенціалу). Розв’язання відповідної задачі, зокрема, відбувається не в єдиному (фіксованому) досліджуваному фрагменті ґрунтового масиву прямокутної форми, а в низці менших підобластях такої ж форми, у запропонованій оптимальній послідовності. Це дозволяє суттєво економити машинний час. Перспективність подальшого практичного впровадження запропонованого методу слідує із його здатності давати наближений результат при порівняно невисоких затратах (фінансових, часових

Малярія vivax на Буковині: клінічний випадок безконтрольного самолікування

Materials and methods. There were used clinical, general laboratory, parasitological (microscopy of a smear and thick drop of blood), instrumental, epidemiological research methods. The descriptive analysis of the medical documentation (outpatient and stationary card of a patient) was realized, clinical-epidemiological data of a patient were analyzed. Results of research and their discussion. At the admission of a patient of the infectious stationary of MCI “Regional clinical hospital of Chernyvtsi city” it was elucidated that he has been suffering from malaria attacks (ague-fever-perspiration) since 2013 after staying in Venezuela. He has the distinctly expressed positive epidemiological anamnesis, connected with a contract work. In the presented clinical case the patient was aware as to the malaria symptoms, because worked as a ship doctor. The uncontrolled self-treatment at the absence of the “gold standard” of laboratory diagnostics of malaria led to the long parasite-spreading in the liver tissue as “dormant forms”.Conclusions. 1. At the positive epidemic anamnesis all cases of fever of unexplained genesis must be diagnosed for the most socially important tropic disease of 21 century in the world scale – malaria.2. It is obligatory to establish the type of a malaria plasmodium by the repeated parasitoscopy of blood by the methods of thin smear, stained according to Gimza-Romanovsky and thick drop taking into account the predicted sensitivity to anti-malaria chemopreparations.3. The attentive attitude of family doctors of the first link of family medicine to malaria allows to avoid complicated forms and remote relapses of this inoculable infection, caused by different types of plasmodiaОписано клінічний випадок завізної малярії на Буковині, спричиненої Pl. vivax в трудового мігранта. Безконтрольне самолікування за відсутності «золотого стандарту» діагностики малярії призвело до тривалого паразитоносійства в тканині печінки у вигляді «дормантних форм». Насторожене відношення сімейних лікарів щодо малярії дозволить уникнути ускладнених форм і віддалених рецидивів цієї трансмісивної інфекці

Рідкісна професійна інфекція: два випадки паравакцини – вірусної хвороби доярок на Буковині

The article presents two clinical cases of rare zoogenous professional viral infectious disease caused by DNA-containing parapoxvirus, which is transmitted directly during contact, most often in the milking of cows, which also caused the disease to be called "milker’s nodules", but the risk of infection is also subject to butchers, farmers and agro-tourists.The clinical course of two cases of paravaccinia is described in detail, the virus infection begins 5-15 days after inoculation in the form of a violet erythematous rounded node with a clear compression in the center and surrounding its erythematous ring.The need for a clear elucidation of the epidanamnesis, which may facilitate differentiation with the Rhizenbach erysipeloid, skin neoplasms, contagious mollusks and anthrax carbuncle, is emphasized.According to modern literature, in farms, the appearance of nodules may occur in people with impaired immunity, which also has an increased risk of serious complications. The nodules independently dissolve in persons without weakened immunity and heal without the formation of a scar. There is evidence that a para-vaccine virus can become a source of antigen for the development of multiform erythema.Analyzing the data of professional foreign and domestic articles, paravaccinia is a self-limiting viral infection, the prevention of which is reduced to compliance with sanitary and hygiene rules for milking cows, animal care, the use of antiseptics in veterinary and farm.Scientific interest in the study of the state of the immune system is susceptible to the virus, especially the clinical course of the comorbid immunodeficiency pathology of various genesis, since the question remains unclear.The unique structure and replication process of parapoxviruses is being intensively investigated, and these data may open up promising therapeutic options for treating cancer.General practitioners-family medicine and practitioners of other specialties-infectious disease specialists, dermatologists, oncologists and surgeons should remember the features of this infection, since the high probability of misidentification for persons who had not previously met her could lead to unwanted use of too intense methods of treatmentВ данной статье представлено два клинические случаи редкостной зоонозной профессиональной вирусной инфекционной болезни, вызванной ДНК-содержащим парапоксвирусом, который передаётся непосредственно во время контакта, чаще всего во время доения коров,что и обусловило название заболевания – «узелки доярок», тем не менее риску инфицирования также подвергаются м’ясники, фермеры и агротуристы.Детально описанно клиническое течение двух случаев паравакцины,вирусное заражение начинается через 5–15 дней после инокуляции в виде фиолетового эритематозного круглого узелка с четким вдавлением по центру и окружающим его эритематозным кольцом.Подчеркнута необходимость четкого выяснение эпиданамнеза, что может облегчить дифференциацию с эризипелоидом Розенбаха, новообразованиями кожи, контагиозным моллюском и сибиреязвенным карбункулом.За данными современной литературы, на фермерских хазяйствах появление узелков может случаться у людей с ослабленным имуннитетом, у которых также существует повышенный риск возникновения серьезных осложнений. Узелки самостоятельно рассасываются у лиц без ослабленного иммунитета и заживают без образования рубца. Существуют данные, что вирус паравакцины может стать источником антигена для развития многоформной эритемы.Анализируя данные профессиональных зарубежных и отечественных статей, паравакцина являет собой самолимитирующую вирусную инфекцию, профилактика которой сводится к додержанию санитарно-гигиенических правил при дойке коров, уходе за животными, использовании антисептиков в ветеринарии и фермерстве.Заинтересованность с научной точки зрения вызывает изучение состояния имунной системы на восприимчивость к вирусу, особенности клинического течения при коморбидной имунодефицитной патологии различного ґенеза, поскольку вопрос остается неизученным.Уникальная структура и процес репликации парапоксвирусов нынче интенсивно исследуются, эти данные могут открыть перспективные терапевтические возможности для лечения онкологических болезней.Врачам общей практики-семейная медицина и практикующим врачам других специальностей – инфекционистам, дерматологам, онкологам и хирургам следует помнить особенности этой инфекции, поскольку высокая вероятность неправильной ее идентификации для лиц, которые ранее не встречались с ней, может привести к нежелательному использованию слишком интенсивных методов леченияУ представленій статті наведено два клінічні випадки рідкісної зоонозної професійної вірусної інфекційної хвороби, викликаної ДНК-вмісним парапоксвірусом, який передається безпосередньо під час контакту, найчастіше при доїнні корів, що й спричинило назву захворювання – «вузлики доярок», однак ризику інфікування також підлягають м’ясники, фермери та агротуристи.Детально описано клінічний перебіг двох випадків паравакцини,вірусне зараження починається через 5–15 днів після інокуляції у вигляді фіолетового еритематозного округлого вузлика з чітким вдавленням в центрі та оточуючим його еритематозним кільцем.Наголошено на необхідності чіткого з’ясування епіданамнезу, що може полегшити диференціацію з еризипелоїдом Розенбаха, новоутвореннями шкіри, контагіозним молюском та сибірковим карбункулом.За даними сучасної літератури, у фермерських господарствах поява вузликів може траплятися у людей з ослабленим імунітетом, в яких також існує підвищений ризик виникнення серйозних ускладнень. Вузлики самостійно розсмоктуються в осіб без ослабленого імунітету і загоюються без утворення рубця. Існують дані, що вірус паравакцини може стати джерелом антигену для розвитку багатоформної еритеми.Аналізуючи дані фахових закордонних і вітчизняних статей, паравакцина є самолімітуючою вірусною інфекцією, профілактика якої зводиться до дотримання санітарно-гігієнічних правил при доїнні корів, догляді за тваринами, використанні антисептиків у ветеринарії та фермерстві.Зацікавленість з наукової точки зору викликає вивчення стану імунної системи на сприйнятливість до вірусу, особливості клінічного перебігу за коморбідної імунодефіцитної патології різного ґенезу, оскільки питання залишається нез’ясованим.Унікальна структура і процес реплікації парапоксвірусів наразі інтенсивно досліджуються, ці дані можуть відкрити перспективні терапевтичні можливості для лікування онкологічних хвороб.Лікарям загальної практики-сімейна медицина та практикуючим лікарям інших спеціальностей – інфекціоністам, дерматологам, онкологам і хірургам варто пам’ятати особливості цієї інфекції, оскільки висока ймовірність невірної її ідентифікації для осіб, які раніше не зустрічалися з нею, може призвести до небажаного використання надто інтенсивних методів лікування

Risk of arterial hypertension in the population of Western Ukraine depending on clinical, gender, and molecular-genetic predictors

Актуальність. На сьогоднішній день кількість дорослих осіб із гіпертензією у світі збільшилась удвічі з 650 мільйонів в 1990 році до 1,28 мільярдів у 2019 році, переважно за рахунок країн із низьким та середнім рівнем доходу. Пізня діагностика хвороби призводить до зростання захворюваності, пошкодження органів-мішеней та ранньої інвалідизації. Тому стратифікація чинників ризику хворих на гіпертензію є важливим завданням сучасної медицини. Мета роботи. Дослідити ризик появи есенційної артеріальної гіпертензії (ЕАГ) у популяції мешканців Західної України з урахуванням антропометричних, клінічно-демографічних, гендерних чинників та генетичних предиктів (NOS3, rs2070744 та GNB3, rs5443). Матеріали і методи. У дослідженні прийняло участь 100 хворих на ЕАГ і 48 практично здорових особи групи контролю, яким виконали комплекс клінічно-лабораторних обстежень. Серед чинників ризику досліджували обтяжений анамнез за серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), наявність цукрового діабету 2 типу (ЦД2), обвід талії (ОТ), обвід стегон (ОТ), співвідношення ОТ/ОС, індекс маси тіла (ІМТ) у чоловіків (Ч) і жінок (Ж). Гени NOS3 (rs2070744) і GNB3 (rs5443) вивчали методом ПЛР в режимі реального часу. Результати. Ризик ЕАГ у популяції загалом зростає за обтяженої спадковості за ССЗ незалежно від генотипів генів NOS3 (rs2070744) та GNB3 (rs5443) майже у 3–4,5 рази, сильніше у носіїв мутаційного С-алеля гена NOS3 і Т-алеля гена GNB3 [OR= 3,10–4,29; OR(95% CI): 1,03–13,77; p≤ 0,041–0,005], за ЦД 2 типу –у 7–14 разів [OR= 7,14–14,25; OR(95% CI): 1,0–127,2; p≤ 0,043–0,006], за збільшення ОТ (Ч> 102 см, Ж> 88 см) –у 3,5–17 разів [OR= 3,45–16,67; OR(95% CI): 1,06–66,09; p≤ 0,035–0,0001]. Гендерний аналіз підтвердив вірогідність впливу на ризик ЕАГ підвищеного ОТ/ОС, але тільки у жінок (>0,85 уо) –у 4,5–51 рази [OR= 4,44–51,33; OR(95% CI): 1,10–346,9; p≤ 0,036–0,0001], сильніше уносіїв ТТ-генотипу гена NOS3та СС-генотипу гена GNB3. Збільшений ІМТ (>25,0 кг/м2) теж підвищує ризик ЕАГ у понад 6–9 разів [OR= 6,29–9,0; OR(95% CI): 1,0–83,07; p≤ 0,034–0,011], але тільки у жінок-носіїв ТТ-генотипу гена NOS3 та СС-генотипу гена GNB3 (rs5443) – у 5 разів [OR= 4,80; OR(95% CI): 1,25–18,42; p= 0,019] і 11,5 разів [OR= 11,50; OR(95% CI): 2,01–65,91; p= 0,004], відповідно. Висновки. Ризик ЕАГ у популяції мешканців Західної України зростає за обтяженої ССЗ спадковості, незалежно від генетичного чинника, за ЦД2, збільшення ІМТ, ОТ та ОТ/ОС, але тільки у жінок, сильніше у носіїв ТТ-генотипу гена NOS3та СС-генотипу гена GNB3.Introduction. Nowadays, the number of adults with hypertension has doubled worldwide from 650 million in 1990 to 1.28 billion in 2019, mostly inlow-and middle-income countries. Late diagnosis of the disease leads to increased morbidity, target organs damage,and early disability. Therefore, risk factors stratification for patients with hypertension is an important task of modern medicine.Objective. To study the risk of essential arterial hypertension (EAH) in the population of Western Ukraine, taking into account anthropometric, clinical and demographic, gender and genetic factors (NOS3, rs2070744 and GNB3, rs5443).Materials and methods.100 patients with EAH and 48 apparentlyhealthyindividuals(the control group) participated in the study. All participantsunderwent clinical and laboratory examinations. Risk factors included a burdened anamnesis of cardiovascular disease (CVD), type 2 diabetes mellitus (DM2), waist circumference (WC), hip circumference (HC), waist-to-hip ratio (WHR), body mass index (BMI) in men (M) and women (W). GNB3(rs5443) and NOS3(rs2070744) genes genotypingwasperformed by real-time PCR. Results. The EAH risk in the population generally increaseddue to theCVD burdened heredity regardless of the NOS3(rs2070744) and GNB3(rs5443) genes genotypes by almost 3–4.5 times, with the most pronounced correlationin the mutation C-allele carriers of the NOS3gene and in T-allele carriers of the GNB3gene [OR= 3.10–4.29; OR(95% CI): 1.03–13.77; p≤ 0.041–0.005], due toDM2 –by 7–14 times [OR=7.14–14.25; OR(95% CI): 1.0–127.2; p≤ 0.043–0.006], due toincreased WC (M> 102 cm, W> 88 cm) –by 3.5–17 times [OR= 3.45–16.67; OR(95% CI): 1.06–66.09; p≤ 0.035–0.0001]. Gender analysis confirmed theassociation between increased risk of EAH and elevatedWHR, but only forwomen (>0.85 U) –by 4.5–51 times [OR= 4.44–51.33; OR(95% CI):1.10–346.9; p≤ 0.036–0.0001] in TT-genotype carriers of the NOS3 gene and in the CC-genotype carriers of the GNB3 gene. Augmented BMI (>25.0 kg/m2) also enhancedthe EAH risk by more than 6–9 times [OR= 6.29–9.0; OR(95% CI): 1.0–83.07; p≤ 0.034–0.011], but only in women with TTgenotype of the NOS3gene and the CCgenotypeof the GNB3 gene (rs5443) –by 5 times [OR= 4.80; OR(95% CI): 1.25–18.42; p= 0.019] and 11.5 times [OR= 11.50; OR(95% CI): 2.01–65.91; p= 0.004], respectively. Conclusions. The risk of EAHin the Western Ukraine population increasedwith burdenedCVD heredityregardless of genetic factors, DM2, elevated BMI, WC and WHR, but only in women, with the most pronounced correlationin the TTgenotype carriers of NOS3gene and CCgenotype patients of GNB3gene

Clinical markers of immune disorders in the pathogenesis of Escherichia coli enteritis

Background. Escherichia coli enteritis is one of the most common causes of diarrhea in developed countries and is caused usually by pathogenic strains of Escherichia coli. Objectives. To investigate the role of reactive response of polymorphonuclear neutrophilic granulocytes (NG) of peripheral blood in the systemic inflammatory response mechanisms of acute Escherichia enterocolitis (AEC), depending on genes polymorphism of heat shock proteins (HSP) family 70-2 (HSP70-2, 1267A®G) and interleukin 10 (IL-10, C-592A). Material and methods. The genes polymorphism was analysed by PCR based method in 95 patients with AEC and 30 healthy individuals. Clinical markers of immune disorders were evaluated after hematological indices, based upon an extended general clinical blood analysis, using verified formulas. Results. The endogenous intoxication severity did not depend reliably on genotypes of IL-10 gene (rs1800872), however it was significantly 23.68% (р=0.043) higher in GG-genotype carriers of HSP70-2 gene (rs1061581). The reduction of cellular reactivity by 14.71-19.08% (р<0.01) did not depend on the analyzed genes genotypes. But general non-specific immune reactivity decreases 3.49-4.24 times (р<0.001) was deeper in GG-genotype carriers of HSP70-2 gene and AA-genotype carriers of IL-10 gene by 17.78% (р=0.009) and 12.37% (р=0.023) respectively. The immunologic resistance index was lower by 18.75% (р=0.024) in GG-genotype carriers than in patients with А allele. Conclusions. Hematological indices, based upon an extended general clinical blood analysis, are indicative and reliable non-specific clinical markers of immune disorders in case of AEC

The cytochrome 11B2 aldosterone synthase gene rs1799998 single nucleotide polymorphism determines elevated aldosterone, higher blood pressure, and reduced glomerular filtration, especially in diabetic female patients

Objective. The cytochrome 11B2 aldosterone synthase gene (CYP11B2) that links to aldosterone synthase enzyme synthesis changes and blood pressure regulation is of particular interest among the renin-angiotensin-aldosterone system encoding genes

Mechanisms of endothelial dysfunction in patients with arterial hypertension depending on predictors of their development

Дисертація присвячена встановленню нових механізмів розвитку дисфункції ендотелію (ДЕ) за есенційної артеріальної гіпертензії (ЕАГ) з урахуванням гуморально-метаболічних, гендерних та молекулярно-генетичних чинників (поліморфізму генів ендотеліальної оксиду азоту синтази NOS3 (786T>C, rs2070744) та гуанін нуклеотид-зв'язуючого протеїну beta-3 GNB3 (825С>Т, rs5443)). Вперше розроблено та патогенетично обґрунтовано нові способи прогнозування і ранньої діагностики ДЕ за ЕАГ, стратифіковано групи ризику. Хворих на ЕАГ для дослідження відбирали відповідно до рекомендацій національних (наказу МОЗ України №384 від 24.05.2012 року, Української асоціації кардіологів, 2017 року) та Європейських товариств кардіології і гіпертензії (ESC, ESH, 2018) [11, 13, 297]. Скринінговий відбір на відповідність критеріям включення / виключення пройшли 100 хворих на ЕАГ із ураженням органів-мішеней (гіпертофією лівого шлуночка (ГЛШ) – ЕАГ ІІ стадії), від помірного до дуже високого серцево-судинного ризику (ССР). Контрольну групу склали 48 практично здорових осіб без серцево-судинної патології. Середній вік хворих становив 57,85±8,02 років, у групі контролю – 49,13±6,28 років. Гендерний розподіл між групами спостереження суттєво не відрізнявся: серед хворих чоловіків (Ч) було 25,0%, жінок (Ж) – 75,0%, у контрольній групі – 37,5% і 62,5%, відповідно (р>0,05). Особи дослідної та контрольної груп не перебували у родинних стосунках. Робота виконана з дотриманням основних вимог GCP і GLP, а також біомедичної етики щодо проведення наукових медичних досліджень за участі людини. Дослідження носило проспективний, одномоментний характер, було когортним, за зразком "контроль-випадок". Всі обстежені підписали інформовану згоду на участь у ньому. У 68% хворих на ЕАГ встановили обтяжений сімейний анамнез за серцево-судинною патологією, що було у 2,5 рази частіше, ніж у контролі – 27,08% (р<0,001). 18% пацієнтів активно курили, тоді як у контролі таких було майже удвічі менше тільки – 8,33% (χ 2=2,39; р>0,05). 32% хворих мали компенсований ЦД 2 типу. Поділ пацієнтів на групи спостереження проводили за тяжкістю ДЕ, ЕАГ (за ступенем елевації артеріального тиску (АТ)), показником індексу маси тіла (ІМТ), поліморфними варіантами генів NOS3 (rs2070744) та GNB3 (rs5443), товщиною "інтима-медіа" загальної сонної артерії (ТІМ ЗСА: <0,9 мм, ≥0,9 мм), показником співвідношення обводу талії до обводу стегон (ОТ/ОС норма, чи понад норма – Ж >0,85 уо, Ч >0,95 уо), розміром ОТ (норма, чи понад норма – Ч >102 см, Ж >88 см) та з урахуванням статі. Для реалізації поставленої мети в роботі застосовано наступні методи дослідження: загальноклінічні (збір скарг, анамнезу життя та хвороби, огляд, загальний аналіз крові та сечі, офісне вимірювання АТ, ЧСС); антропометричний (маса тіла, зріст, ІМТ, ОТ, ОС); біохімічний (глюкоза, креатинін, білірубін та його фракції, ферменти печінки, сечовина, сечова кислота); колориметричний (загальний холестерол (ЗХС), тригліцериди (ТГ), холестерол ліпопротеїнів високої та низької щільностей (ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ) із наступним розрахунком індексу атерогенності (ІА); сумарні метаболіти монооксиду нітрогену NO – NO/нітрити/нітрати); імуноферментний (розчинна внутрішньосудинна молекула адгезії – sVCAM-1); інструментальні дослідження (ЕКГ у 12-ти відведеннях, ЕхоКГ, допплерографія сонних артерій для визначення ТІМ ЗСА і внутрішньої сонної артерії (ВСА), проба на реактивну гіперемію – ендотелій-залежну вазодилатацію плечової артерії (ЕЗВДПА); генетичні (якісна полімеразна ланцюгова реакція в режимі реального часу (qRT-PCR) для визначення поліморфізму генів NOS3 (rs2070744), GNB3 (rs5443) та встановлення транскрипційної активності гена NOS3 за рівнем мРНК методом qRT-PCR зі зворотною транскрипцією; статистично-аналітичні методи. За потреби хворі пройшли офтальмологічне та неврологічне обстеження, консультацію кардіолога. Електронну базу даних створили в програмі Excel® 2010 (Microsoft). Статистичні підрахунки виконали за допомогою прикладних програм MS® Excel® 2010™ та Statistica® 7.0 (StatSoft Inc., США). Отримані нами результати засвідчують, що розвиток і прогресування ДЕ у хворих на ЕАГ асоціюють із поліморфізмом генів NOS3 (rs2070744) і GNB3 (rs5443), які реалізують свою транскрипційну активність через експресію білкових структур / ферментів залучених у механізмах діяльності окремих ланок ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), каталізують широкий спектр метаболічних реакцій, опосередковано впливають на вазоактивні та нейрогуморальні процеси, а також визначають активність відповідних епігеномних структур. Вперше виявили, що у популяції мешканців Північної Буковини хворих на ЕАГ мутація генів NOS3 (rs2070744) та GNB3 (rs5443) у гомозиготному стані зустрічається із частотою 16,67% і 8,33%, що вірогідно не відрізняється від практично здорових. Алельний розподіл відповідає такому для європеоїдів і не відхиляється від закону популяційної рівноваги HardyWeinberg. Генотипи та алелі аналізованих генів не є додатковими чинниками ризику появи ЕАГ та тяжкості її перебігу. Натомість, наявність у генотипі С-алеля гена NOS3, чи Т-алеля гена GNB3 підвищує ймовірність ожиріння у обстежених майже у 6 і 10 разів [OR=5,60; OR=10,12; р<0,001], за протективної ролі ТТ- та СС-генотипів генів NOS3 і GNB3, відповідно. Знайшли подальшу еволюцію механізми розвитку ДЕ за ЕАГ, які характеризуються вазоактивними, структурними та метаболічними змінами і асоціюють із вищими рівнями систолічного і діастолічного АТ (САТ, ДАТ) – на 5,0-9,0% (р≤0,024), частішою змінами стінки артеріальних судин за збільшеною ТІМ ЗСА (≥0,9мм) на 29,05% (р=0,013), появою атеросклеротичних бляшок із одно-, чи двобічною локалізацією – на 24,77-27,62% (р≤0,021), а також зниженою транскрипційною активністю гена NOS3 за рівнем мРНК (<0,5 уо) – на 21,42% (р=0,049). Ризик тяжчого перебігу ЕАГ зростає за ТІМ ЗСА ≥0,9 мм – у понад 3,5 рази [OR=3,61; р=0,012], за появи атеросклеротичних бляшок на ЗСА – у 3,5-4 рази [OR=3,64-4,0; р≤0,018], а також за зниження експресії гена NOS3 (мРНК <0,5 уо) – у 3 рази [OR=3,08; р=0,042], відповідно. Помірна та виражена ДЕ підвищують ризик тяжчого перебігу ЕАГ у 3,2 і 5,5 разів [OR=3,24; OR=5,50; р≤0,025], відповідно. Дисперсійний аналіз ANOVA підтвердив асоціацію 786T>C поліморфізму гена NOS3 зі збільшенням САТ (F=4,43; р=0,015) і ДАТ (F=3,14; р=0,048), зменшенням вмісту сумарних метаболітів NO (F=71,11; р<0,001), зниженням транскрипційної активності гена NOS3 (F=8,71; р<0,001) та зростанням sVCAM-1 (F=6,96; р=0,002), особливо у носіїв мінорного C-алеля. При цьому аналіз ANOVA не довів асоціації гена GNB3 (rs5443) із показниками гемодинаміки і функції ендотелію у обстежених пацієнтів. Вперше деталізовано роль генів NOS3 (rs2070744) та GNB3 (rs5443) у реалізації їх патогенетичного впливу на розвиток і прогресування ДЕ через спектр судинних, гуморальних та рецепторних сигнальних шляхів: наявність С-алеля гена NOS3 (rs2070744) у генотипі хворих на ЕАГ, чи мінорного Т-алеля гена GNB3 (rs5443) підвищують ризики появи атеросклеротичних бляшок на ЗСА у понад 3,5-10 разів [OR=4,63-9,84; р≤0,019], ДЕ за зниженням сумарних метаболітів NO крові (1050 нг/мл) майже у 12 і 4 рази [OR=11,77 і OR=3,73; р≤0,023], відповідно; у хворих із С-алелем гена NOS3 зростає ймовірність низької експресії гена NOS3 (за рівнем мРНК <0,5 уо) у 69 разів (р<0,001), а у пацієнтів із Т-алелем гена GNB3 підвищується ризик структурних змін стінок артеріальних судин за ТІМ ЗСА (≥0,9 мм) майже у 3 рази [OR=2,91; р=0,027]. Вперше у патогенезі розвитку тяжчого перебігу ДЕ за ЕАГ дістала подальшу еволюцію теорія метаболічних розладів: дезінтеграція метаболічних процесів характеризується зростанням рівня глюкози на 46,46% (р=0,004), що на тлі гіперхолестеролемії та нижчого вмісту ХС ЛПВЩ на 15,79% (р=0,024) зумовлює елевацію ІА на 33,93% (р=0,029), вірогідно тільки у чоловіків. Окрім того, тяжчий перебіг ДЕ супроводжується збільшенням рівня креатиніну крові на 10,08% (р=0,037), що зумовлює зниження розрахункового показника швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) за креатиніном (CKD-EPI) як у чоловіків, так і у жінок – на 8,41% (р=0,004) і 11,03% (р=0,027), відповідно. Ризик метаболічних розладів (дисліпідемії та гіперглікемії) у хворих на ЕАГ не залежить від поліморфізму гена NOS3 (rs2070744). Однак, наявність у генотипі хворих мутаційного Т-алеля гена GNB3 (825С>T) підвищує погранично ризик гіперліпідемії за рахунок атерогенного ХС ЛПНЩ (>3,0 ммоль/л) у 8,5 разів (p=0,05), за протективної ролі СС-генотипу [OR=0,12; p=0,048]. Вперше підтверджено зв'язок показників ДЕ, ТІМ із клінічно-лабораторними змінними залежно від поліморфних варіантів аналізованих генів: ЕЗВДПА зворотно корелює з рівнем ТГ (r=-0,45; р=0,042), ТІМ ЗСА (r=- 0,88-/-0,44/; р≤0,006-0,001) і D ЗСА (r=-0,73; р<0,001) у носіїв Т-алеля гена NOS3 (rs2070744) та С-алеля гена GNB3 (rs5443); а також зворотно залежить від sVCAM-1 (r=-0,41; p=0,009), ІА (r=-0,69; р=0,013) та ДАТ (r=-0,84; p=0,036). ТІМ ЗСА прямо з помірною силою пов'язана із показниками ліпідного профілю: ТГ, ЗХС (r=0,35-0,46; р≤0,05-0,005), чи ХС ЛПВЩ (r=-0,61- /-0,35/; р≤0,038-0,036), сильно – із D ЗСА (r=0,74-0,91; р<0,001) незалежно від алельного стану гена NOS3 (rs2070744) та у носіїв С-алеля гена GNB3 (rs5443); окрім того, із рівнем sVCAM-1 (r=0,43-0,63; p≤0,016-0,001), метаболітами NO (NO2+NO3) (r=-0,42; p=0,008), а також із курінням (r=0,60; р=0,04) у СС-носіїв гена NOS3. Вміст sVCAM-1 підвищується з віком (r=0,44-0,65; р≤0,045-0,023), напряму залежить від ЗХС (r=0,43; р=0,052), чи ХС ЛПНЩ (r=0,58; р=0,046), ТІМ ЗСА і D ЗСА (r=0,43-0,63; p≤0,016-0,001), і зворотно від ХС ЛПВЩ (r=-0,49; р=0,024) та вмісту сумарних метаболітів NO (NO2 -+NO3 - ) (r=-0,60-/-0,41/; p≤0,014-0,001) незалежно від поліморфних варіантів гена NOS3 (rs2070744). Практичне значення отриманих результатів. Вперше розроблено та обґрунтовано нові способи прогнозування ДЕ і діагностики її тяжкості у хворих на ЕАГ залежно від молекулярно-генетичних та гуморально-метаболічних предиспозицій, шляхом визначення ЕЗВДПА та рівня сумарних метаболітів NO крові, який відрізняється тим, що додатково визначається вміст sVCAM-1: за зниження ЕЗВДПА та метаболітів NO менше верхнього квартиля дослідної групи (ЕЗВДПА<10,0-8,0%; NO2 - /NO3 -<25-21 мкмоль/л), з нормальним рівнем sVCAM-1 (<1050 нг/мл) – встановлювали легку ДЕ (1- й ступінь); помірна ДЕ (2-й ступінь) – за зниження показників в межах середнього квартиля (ЕЗВДПА <7,9-7,0%, NO2 - /NO3 - <20,9-18,0 мкмоль/л) та підвищення sVCAM-1 >1050-1390 нг/мл; виражена ДЕ (3-й ступінь) – за зменшення показників в межах нижнього квартиля (ЕЗВДПА <7,0%, NO2 - /NO3 - 1390 нг/мл. У прогнозуванні тяжчого перебігу ДЕ до груп високого ризику слід відносити носіїв мутаційних С-алеля гена NOS3 (rs2070744) і Т-алеля гена GNB3 (rs5443): зростає ризик появи атеросклеротичних бляшок на ЗСА у 3,5-10 разів, зменшується ймовірність нормального рівня сумарних метаболітів NO2 - /NO3 - крові майже у 12 разів, зростає рівень sVCAM-1 у 4 рази. У власників С-алеля гена NOS3 додатково зростає ризик низької транскрипційної активності гена NOS3 у 69 разів (р<0,001), тоді як у хворих із Т-алелем гена GNB3 – вища ймовірність структурних змін стінок артеріальних судин майже у 3 рази і дисметаболічних розладів – у 8,5 разів.The thesis is devoted to the establishment of new mechanisms of the development of endothelial dysfunction (ED) in essential arterial hypertension (EAH) depending on humoral-metabolic, gender and molecular-genetic factors (polymorphism of genes of endothelial nitric oxide synthase NOS3 (786T>C, rs2070744) and guanine nucleotide binding protein beta-3 GNB3 (825C>T, rs5443)). For the first time, new methods of prognosis and early diagnosis of ED for EAH were developed and pathogenetically substantiated; risk groups were stratified. EAH patients were selected for the study in accordance with national recommendations (Order of the Ministry of Health of Ukraine No. 384 from 24.05.2012, Ukrainian Association of Cardiology, 2017) and European Societies of Cardiology and Hypertension (ESC, ESH, 2018) [11, 13, 297]. 100 EAH patients with hypertensive-mediated target-organs damage (left ventricular hypertrophy (LVH) – EAH stage II), from moderate to very high cardiovascular risk (CVR), were screened with the inclusion/exclusion criteria compliance. The control group consisted of 48 practically healthy subjects without cardiovascular pathology. The average age of the patients was 57.85±8.02 yo, in the control group – 49.13±6.28 yo. The gender distribution between the groups did not differ significantly: among the patients there were 25.0% male (M), 75.0% female (F), in the control group – 37.5% and 62.5%, respectively (p>0.05). The control and study groups' subjects had no family relationship. The Study was performed in compliance with the basic requirements of GCP and GLP, as well as biomedical ethics regarding conducting scientific medical research with human participation. The study was prospective, single-moment, cohortbased and case-control. All subjects signed an informed consent to participate in it. In 68% of EAH patients a heavy family history of cardiovascular pathology was established, which was 2.5 times more frequent than in controls – 27.08% (p<0.001). 18% of patients actively smoked, while in the control group there were almost twice as many - only 8.33% (χ2=2.39; p>0.05). 32% of patients had compensated diabetes mellitus type 2 (DM2). Patients were divided into groups according to the severity of ED, EAH (according to the degree's elevation of blood pressure (BP)), body mass index (BMI), polymorphic variants of the genes NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443), the "intima-media" thickness of the common carotid artery (IMT CCA: <0.9 mm, ≥0.9 mm), a Waist-Hip ratio (WHR for F >0.85, M >0.95), waist circumference (WC for M >102 cm, F >88 cm) and depending on gender. To realize the study aim, the following research methods were applied: general clinical (collection of complaints, anamnesis of life and illness, physical examination, complete blood count and urine analysis, office measurement of blood pressure (BP), heart rate); anthropometric (body weight, height, BMI, WC, WHR); biochemical (glucose, creatinine, bilirubin and its fractions, liver enzymes, urea, uric acid); colorimetric (total cholesterol (TC), triglycerides (TG), high- and low-density lipoprotein cholesterol (HDL-C, LDL-C) followed by calculation of the atherogenic index (AI); total metabolites of nitrogen monoxide NO – NO/nitrites/nitrates); Enzyme-linked Immunosorbent Assays (soluble Vascular Cell Adhesion Molecula-1 – sVCAM-1); instrumental methods (12-lead ECG, echocardiography, Doppler ultrasound examination to determine the IMT of the CCA and the internal carotid artery (ICA), test for reactive hyperaemia – Endothelium-Dependent Flow-Mediated Dilation of the Brachial Artery (FMD BA) Ultrasound Assessment; genetic (qualitative Real-Time Polymerase Chain Reaction (qRT-PCR) to determine the polymorphism of NOS3 (rs2070744), GNB3 (rs5443) genes and the NOS3 gene transcriptional activity evaluation after the mRNA level by qRT-PCR-based method with reverse transcription; statistical analysis. Patients underwent a selective ophthalmological and neurological examination and cardiologist consultation if necessary. The electronic database register was created in Excel® 2010 (Microsoft). Statistical calculations were performed using MS® Excel® 2010™ and Statistica® 7.0 applications (StatSoft Inc., USA). Our results indicate that the ED development and progression in EAH patients is associated with the genes polymorphism NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443), which realize their transcriptional activity through the expression of protein / enzymes involved in the mechanisms of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) separate links activities, catalyze a wide range of metabolic reactions, indirectly affect vasoactive and neuro-humoral processes and also determine the activity of the corresponding epigenetic structures. For the first time it was discovered that in the EAH patients' residents of Northern Bukovina the mutation of the genes NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) in the homozygous state occurs with a frequency of 16.67% and 8.33%, which does not differ from that in the control group. The allelic distribution corresponds to that in Caucasians and does not deviate from the Hardy-Weinberg equilibrium. Genotypes and alleles of the analyzed genes are not additional risk factors for the EAH appearance and its course severity. Instead, the presence of the C-allele of the NOS3 gene or the T-allele of the GNB3 gene in the genotype increases the probability of obesity in the examined subjects almost 6 and 10 times [OR=5.60; OR=10.12; p<0.001], with the protective role of TT- and CCgenotypes of NOS3 and GNB3 genes, respectively. The mechanisms of DE development in EAH patients are characterized by vasoactive, structural and metabolic changes and are associated with higher levels of systolic and diastolic blood pressure (SBP, DBP) - by 5.0-9.0% (р≤0.024), more frequent wall changes of arterial vessels by the IMT CCA increase (≥0.9 mm) by 29.05% (р=0.013), the appearance of atherosclerotic plaques with one- or two-sided localization - by 24.77-27.62% (р≤ 0.021), as well as reduced transcriptional activity of the NOS3 gene after the mRNA value (<0.5 uO) - by 21.42% (р=0.049). The risk of a severe EAH course increases with a CCA IMT ≥0.9 mm more than 3.5 times [OR=3.61; p=0.012], the atherosclerotic plaques appearance on CCA increases that risk 3.5-4 times [OR=3.64-4.0; p≤0.018], as well as a decrease of the NOS3 gene expression (mRNA <0.5 CU) – 3 times [OR=3.08; p=0.042], respectively. Moderate and advanced ED increase the risk of severe EAH 3.2 and 5.5 times [OR=3.24; OR=5.50; p≤0.025], respectively. ANOVA analysis of variance confirmed the association of the 786T>C polymorphism of the NOS3 gene with an increase of SBP (F=4.43; p=0.015) and DBP (F=3.14; p=0.048), a decrease of total NO metabolites content (F=71.11; p<0.001), with a decrease of the NOS3 gene transcriptional activity (F=8.71; p<0.001) and an increase of sVCAM-1 (F=6.96; p=0.002), especially in the minor C-allele carriers. At the same time, ANOVA analysis did not prove the association of the GNB3 gene (rs5443) with hemodynamics and endothelial function parameters in the examined patients. For the first time the role of NOS3 (rs2070744) and GNB3 (rs5443) genes in the implementation of their pathogenetic influence on the development and progression of ED through the spectrum of vascular, humoral and receptor signaling pathways was detailed: the presence of the C-allele of the NOS3 (rs2070744) gene in the genotype of EAH patients or minor T-allele of the GNB3 gene (rs5443) increases the risk of the atherosclerotic plaques appearance on CCA more than 3.5-10 times [OR=4.63-9.84; р≤0.019], also elevates the ED risk by a decrease of total blood NO metabolites (<25 μmol/l) and the vascular marker of inflammation and atherosclerosis – sVCAM-1 increase (>1050 ng/ml) almost 12 and 4 times [OR=11.77 and OR =3.73; p≤0.023], respectively; in patients with the C-allele of the NOS3 gene, the probability of low expression of the NOS3 gene (by mRNA level <0.5 CU) increases 69 times (p<0.001), and in patients with the T-allele of the GNB3 gene, the risk of structural changes of arterial vessels walls increases after IMT CCA (≥0.9 mm) almost 3 times [OR=2.91; p=0.027]. For the first time the theory of metabolic disorders received a further evolution in the pathogenesis of the ED severe course development in EAH patients: the disintegration of metabolic processes is characterized by an increase of the glucose level by 46.46% (p=0.004), on the background of hypercholesterolemia and a lower HDL-C content by 15.79% (p =0.024) causes the AI elevation by 33.93% (p=0.029), but significantly only in men. In addition, a more severe course of ED is accompanied by an increase of the creatinine blood level by 10.08% (р=0.037), which leads to the estimated glomerular filtration rate (GFR) decrease based on creatinine value (CKD-EPI) in both men and women by 8.41% (p=0.004) and 11.03% (p=0.027), respectively. The risk of metabolic disorders (dyslipidemia and hyperglycemia) in EAH patients does not depend on the polymorphism of the NOS3 gene (rs2070744). However, the presence of a mutated Tallele of the GNB3 gene (825C>T) in the patients' genotype marginally increases the hyperlipidemia risk due to atherogenic LDL-C elevation (>3.0 mmol/l) by 8.5 times (p=0.05), with a protective role of CC-genotype [OR=0.12; p=0.048]. For the first time the relationship of ED, IMT with clinical and laboratory variables was confirmed depending on the polymorphic variants of the analyzed genes: FMD BA is inversely correlated with the TG level (r=-0.45; р=0.042), IMT CCA (r=-0.88- /-0.44/; p≤0.006-0.001) and D CCA (r=-0.73; p<0.001) in the Tallele carriers of the NOS3 gene (rs2070744) and the C-allele of the GNB3 gene (rs5443); and also inversely depends on sVCAM-1 (r=-0.41; p=0.009), AI (r=- 0.69; p=0.013) and DBP (r=-0.84; p=0.036). IMT CCA is associated directly and moderately with lipid profile parameters: TG, TC (r=0.35-0.46; р≤0.05-0.005) and HDL-C (r=-0.61-/- . rs5443); in addition - with sVCAM-1 level (r=0.43-0.63; p≤0.016-0.001), NO metabolites (NO2 -+NO3 - ) (r=-0.42; p=0.008), as well as with smoking (r=0.60; p=0.04) in CC carriers of the NOS3 gene. The sVCAM-1 content increa

МалЯріЯ Vivax нА Буковині: клінічниЙ випадоК безкОнтрОльнОгО самолікуваннЯ

Описано клінічний випадок завізної малярії на Буковині, спричиненої Pl. vivax в трудового мігранта. Безконтрольне самолікування за відсутності «золотого стандарту» діагностики малярії призвело до тривалого паразитоносійства в тканині печінки у вигляді «дормантних форм». Насторожене відношення сімейних лікарів щодо малярії дозволить уникнути ускладнених форм і віддалених рецидивів цієї трансмісивної інфекці

The polymorphism of Matrilin-3 (RS77245812) and Interleukin-10 (RS1800872) genes in osteoarthritis patients with arterial hypertension, obesity and type 2 diabetes mellitus

Introduction. Osteoarthritis (OA) is a multifactorial disorder in which ageing, genetic, hormonal and mechanical factors are major contributors to its onset and progression. Objectives. To evaluate the genotypes frequencies of Matrilin-3 (MATN3, rs77245812) and Interleukin-10 (IL-10, rs1800872) genes polymorphism in OA patients combined with arterial hypertension (AH), abdominal obesity (AO) and type 2 diabetes mellitus (DM2). Methods. The polymorphic variants of genes MATN3 (C908T) and IL-10 (C-592A) were analyzed by PCR in 74 OA patients with AO, AH, DM2 and 25 healthy individuals. Results. Distribution of MATN3 gene polymorphic variants in observed groups was as follows: CC-genotype – in 94.59% OA patients, and in 96.0% of control (p>0.05); CC-genotype – in 5.41% and 4% respectively. The C-allele prevails over T-allele by 94.95% (p0.05); CA-genotype – in 37.84% vs 32.0% (p>0.05) respectively; CC-genotype was found in 9.46% OA patients and none of control. C-allele of IL-10 gene dominated over the A-allele: among patients – 2.52 times (p<0.001), among control group – 5.25 times (p<0.001). The wild C-allele of IL-10 gene dominated 2.96 times (p<0.001) generally in the observed population. Conclusions. Polymorphic variants of genes MATN3 and IL-10 are not additional risk factors of the OA occurrence in the observed population of Northern Bukovina