Einfluss von Lipidperoxidationsprodukten auf die Lipofuszinogenese in retinalen Pigmentepithelzellen

Ziel: Es bestehen verschiedene Hinweise, dass Funktionsstörungen im retinalen Pigmentepithel (RPE) eine zentrale Rolle in der Pathogenese der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) spielen. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine Modifikation der Photorezeptoraußensegmente (POS) mit den Lipidperoxidationsprodukten 4-Hydroxynonenal (HNE) und Malondialdehyd (MDA) deren lysosomale Degradation inhibiert. Hier untersuchten wir nun die Effekte von POS Modifikationen auf die Lipofuszinogenese, ein Prozess der pathogenetisch in der RPE Zelldysfunktion eine Rolle zu spielen scheint. Methoden: Aus Schweineaugen isolierte POS wurden mit HNE und MDA modifiziert und humane RPE Zellen mit den modifizierten POS inkubiert. Die Lipofuszinogenese wurde mittels Autofluoreszenzmikroskopie, Durchflusszytometrie und im Spektrophotometer analysiert. Ammoniumchlorid und 3-Methyladenin wurden als Inhibitoren der lysosomalen und autophagischen Funktion verwendet. Resultate: Die Inkubation der RPE-Zellen mit modifizierten POS resultierte in einer signifikanten Akkumulation von autofluoreszenten Lipofuszingranula. Im Vergleich zu den Kontrollzellen, bei denen im Versuchszeitraum nur das Medium gewechselt wurde, erbrachten die Inkubation mit modifizierten POS eine 8,2 fach erhöhte Autofluoreszenz, die unbehandelten POS eine 2,5 fache. Unbehandelte POS, deren lysosomaler Abbau gehemmt wurde induzierte eine vergleichbar hohe Lipofuszinaubeute wie modifizierte POS. Auch eine alleinige Hemmung der Autophagie ohne Zugabe von POS zeigte eine Lipofuszinogenese. Schlussfolgerung: Zusammenfassend könnte davon ausgegangen werden, dass mit Lipidperoxidationsprodukten behandelte POS über den Weg einer lysosomalen Dysfunktion zu einer Lipofsuzinogenese beitragen. Da Funktionsstörungen auf lysosomaler Ebene auch einen unvollständigen Abbau von zelleigenem Material nach sich zieht, kann angenommen werden, dass oxidativ geschädigte POS über diese beiden Mechanismen zur Lipofuszinogenese beitragen könnten

Postoperative adjuvante Therapie mit einem Mistelextrakt (Viscum album ssp. album) bei Hündinnen mit Mammatumoren

Canine Mammatumoren (CMT) sind wegen ihrer Häufigkeit und hohen Malignitätsrate eine Herausforderung für die Veterinärmedizin. Bisher ist noch keine postoperative adjuvante Therapie als wirksamer Standard etabliert und in den nächsten Jahren wohl auch nicht zu erwarten. Zusätzlich ist die Frage nach der Verträglichkeit einer adjuvanten Therapie mit Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität (LQ) wichtig. Die Therapie mit Mistelextrakten (Viscum album L.; VAE) ist in der Humanonkologie nach adjuvanter Tumorbasistherapie (Chemotherapie und Bestrahlung) eine sehr häufig verwendete, zusätzliche adjuvante Behandlungsmethode. Auch bei verschiedenen Tierarten werden inzwischen Mistelpräparate in der Onkologie erfolgreich angewendet. Methoden: Überprüfung von Wirkung und Nutzen einer postoperativen, adjuvanten Misteltherapie beim CMT sowie Erfassung der LQ unter der VAE-Behandlung. Ausgewertet wurden 56 Hündinnen mit Mammaadenokarzinom, 33 ausschließlich operierte Kontrolltiere und 23 operierte Tiere, die adjuvant VAE erhielten. Ergebnisse: Die mediane Überlebenszeit (MST) aller Tiere (n= 56) betrug 32 Monate (Interquartilbereich 13–51 Monate). Im deskriptiven Vergleich der Überlebenszeiten (ST) nach Kaplan-Meier waren nach 12, 24, 36 bzw. 48 Monaten noch 24, 20, 15 bzw. 5 Hündinnen (entsprechend 72,7%, 60,6%, 45,1%, 12,4%) der Kontrollgruppe sowie 19, 14, 11 und 1 Hündin (82,6%, 60,9%, 47,8%, 4,3%) der VAE-Gruppe am Leben. Die VAE-Therapie führte zu einem geringeren Gesamtversterberisiko, das statistisch nicht signifikant war (Hazard Ratio (HR) 0,530, 95%-Konfidenzintervall (KI) 0,222–1,262; p = 0,15). Tendenziell (p = 0,07) zeigte sich eine Verringerung des tumorbedingten Sterberisikos auf 25% (HR 0,251, 95%-KI 0,056–1,122). Schlussfolgerungen: Es kann eine Tendenz zur Senkung des tumorbedingten Sterberisikos der VAEGruppe bei guter Verträglichkeit der Therapie angenommen werden. Die LQ der Tiere blieb über die gesamte Beobachtungszeit auf hohem Niveau stabil

Reduced anthropogenic aerosol radiative forcing caused by biogenic new particle formation

The magnitude of aerosol radiative forcing caused by anthropogenic emissions depends on the baseline state of the atmosphere under pristine preindustrial conditions. Measurements show that particle formation in atmospheric conditions can occur solely from biogenic vapors. Here, we evaluate the potential effect of this source of particles on preindustrial cloud condensation nuclei (CCN) concentrations and aerosol-cloud radiative forcing over the industrial period. Model simulations show that the pure biogenic particle formation mechanism has a much larger relative effect on CCN concentrations in the preindustrial atmosphere than in the present atmosphere because of the lower aerosol concentrations. Consequently, preindustrial cloud albedo is increased more than under present day conditions, and therefore the cooling forcing of anthropogenic aerosols is reduced. The mechanism increases CCN concentrations by 20-100% over a large fraction of the preindustrial lower atmosphere, and the magnitude of annual global mean radiative forcing caused by changes of cloud albedo since 1750 is reduced by 0.22 W m-2 (27%) to -0.60 W m-2. Model uncertainties, relatively slow formation rates, and limited available ambient measurements make it difficult to establish the significance of a mechanism that has its dominant effect under preindustrial conditions. Our simulations predict more particle formation in the Amazon than is observed. However, the first observation of pure organic nucleation has now been reported for the free troposphere. Given the potentially significant effect on anthropogenic forcing, effort should be made to better understand such naturally driven aerosol processes

Molecular understanding of sulphuric acid-amine particle nucleation in the atmosphere

4 pages 359-363 in the print version, additional 7 pages online.Peer reviewe

INFLUENCE OF OCULAR VOLUME AND LENS STATUS ON PHARMACOKINETICS AND DURATION OF ACTION OF INTRAVITREAL VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR INHIBITORS

Purpose: To assess the effects of ocular axial length, refraction, and lens status on pharmacokinetics and duration of action of the vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors ranibizumab and bevacizumab after intravitreal injection in humans. Methods: In 119 eyes of 119 patients, aqueous humor was sampled at different time points after intravitreal injection of ranibizumab or bevacizumab, and either drug or VEGF concentrations were measured by enzyme-linked immunosorbent assays and Luminex multiplex bead technology, respectively. Relative deviation of the measured drug concentrations from the time-corrected mean values was calculated (n = 41). Repetitive VEGF measurements were preformed to identify the duration of complete suppression of ocular VEGF activity for individual eyes (n = 78). In addition, axial length, spherical equivalent refraction, and lens status were determined. Results: For neither ranibizumab nor bevacizumab, a correlation between ocular pharmacokinetics (as measured by relative deviation of drug concentration from the mean) and axial length was detected in phakic eyes (Spearman's correlation coefficient, r = 0.084; P = 0.600). Similarly, the duration of action of intravitreal ranibizumab (as measured by VEGF suppression time) did not correlate with spherical equivalent refraction in phakic eyes (Spearman's correlation coefficient, r = 0.164; P = 0.301) and was not different between phakic and pseudophakic eyes (P = 0.694; Mann-Whitney U test). Conclusion: The results indicate that ocular volume and lens status have no relevant impact on ocular pharmacokinetics and duration of action of VEGF-inhibitory drugs and may, thus, be excluded as factors accounting for the high interindividual variability in morphologic and functional responses to intravitreal anti-VEGF therapy

Long-term prognostic value of 13N-ammonia myocardial perfusion positron emission tomography added value of coronary flow reserve

OBJECTIVES: The goal of this study was to assess the predictive value of myocardial perfusion imaging with (13)N-ammonia positron emission tomography (PET) and coronary flow reserve (CFR) on long-term prognosis in patients with suspected myocardial ischemia. BACKGROUND: No prognostic data exist on the predictive value of CFR and (13)N-ammonia PET. METHODS: Perfusion and CFR were assessed in 256 patients using (13)N-ammonia PET, and follow-up was obtained in 245 (96%) patients. Sixteen early revascularized patients were excluded and 229 were assigned to normal versus abnormal perfusion or normal versus abnormal CFR (<2.0). Major adverse cardiac events (MACE) (cardiac death, nonfatal myocardial infarction, late revascularization, or hospitalization for cardiac reasons) were assessed using the Kaplan-Meier method. Cox proportional hazard regression was used to identify independent predictors for cardiac events. RESULTS: During follow-up (5.4 +/- 2.2 years), 78 patients had at least 1 cardiac event, including 29 cardiac deaths. Abnormal perfusion (n = 126) was associated with a higher incidence of MACE (p < 0.001) and cardiac death (p < 0.05). In patients with normal perfusion, abnormal CFR was independently associated with a higher annual event rate over 3 years compared with normal CFR for MACE (1.4% vs. 6.3%; p < 0.05) and cardiac death (0.5% vs. 3.1%; p < 0.05). In abnormal perfusion, CFR remained predictive throughout the 10-year follow-up (p < 0.001). CONCLUSIONS: Perfusion findings in (13)N-ammonia PET and CFR are strong outcome predictors. CFR allows further risk stratification, suggesting a "warranty" period of 3 years if normal CFR is associated with normal perfusion. Conversely, in patients with abnormal perfusion, an impaired CFR has added value for predicting adverse outcomes

Transcriptomic analysis reveals proinflammatory signatures associated with acute myeloid leukemia progression

Numerous studies have been performed over the last decade to exploit the complexity of genomic and transcriptomic lesions driving the initiation of acute myeloid leukemia (AML). These studies have helped improve risk classification and treatment options. Detailed molecular characterization of longitudinal AML samples is sparse, however; meanwhile, relapse and therapy resistance represent the main challenges in AML care. To this end, we performed transcriptome-wide RNA sequencing of longitudinal diagnosis, relapse, and/or primary resistant samples from 47 adult and 23 pediatric AML patients with known mutational background. Gene expression analysis revealed the association of short event-free survival with overexpression of GLI2 and IL1R1, as well as downregulation of ST18. Moreover, CR1 downregulation and DPEP1 upregulation were associated with AML relapse both in adults and children. Finally, machine learning–based and network-based analysis identified overexpressed CD6 and downregulated INSR as highly copredictive genes depicting important relapse-associated characteristics among adult patients with AML. Our findings highlight the importance of a tumor-promoting inflammatory environment in leukemia progression, as indicated by several of the herein identified differentially expressed genes. Together, this knowledge provides the foundation for novel personalized drug targets and has the potential to maximize the benefit of current treatments to improve cure rates in AML