Familial Adenomatous Polyposis: Experience from a Study of 1164 Unrelated German Polyposis Patients

The autosomal-dominant precancerous condition familial adenomatous polyposis (FAP) is caused by germline mutations in the tumour suppressor gene APC. Consistent correlations between the site of mutations in the gene and clinical phenotype have been published for different patient groups. We report our experiences of APC mutation analysis and genotype-phenotype correlations in 1166 unrelated polyposis families and discuss our results in the light of literature data. We show that the mutation detection rates largely depend on the family history and clinical course of the disease. We present a list of 315 different point mutations and 37 large deletions detected in 634 of the 1166 index patients. Our results confirm previously published genotype-phenotype correlations with respect to the colorectal phenotype and extracolonic manifestations. However, 'exceptions to the rule' are also observed, and possible explanations for this are discussed. The discovery of autosomal-recessive MUTYH-associated polyposis (MAP) as a differential diagnosis to FAP implies that some results have to be reinterpreted and surveillance guidelines in the families have to be reevaluated

Genetische Untersuchungen zur Aufklärung der Heterogenität adenomatöser Polyposis-Syndrome

Ausgehend von der molekulargenetischen Diagnostik und humangenetischen Beratung beschäf¬tigt sich unsere Arbeitsgruppe seit 20 Jahren wissenschaftlich mit gastrointestinalen Polyposis-Syndromen. Die hier beschriebenen und in den Jahren 2003 bis 2009 durchgeführten Untersuchungen haben die genetische und phänotypische Charakterisierung von adenomatösen Polyposis-Syndromen zum Gegenstand. Nach den grundlegenden Arbeiten zu Mutationsspektrum und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen der autosomal-dominanten Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP) in den 1990er Jahren wurde mit der MUTYH-assoziierten Polyposis (MAP) im Jahre 2002 erstmals eine weitere und autosomal-rezessiv vererbte adenomatöse Polyposis beschrieben, die oft nur molekulargenetisch von der FAP abgegrenzt werden kann. Die Verfügbarkeit eines der weltweit größten Polyposiskollektive ermöglichte uns die systematische Untersuchung von Fragestellungen, die an kleinen Patientengruppen nicht zu bearbeiten sind. Methodisch kamen einerseits Techniken der Routinediagnostik wie die Sequenzierung, Kopplungsanalyse und das Deletions-Screening mittels MLPA sowie die umfassende Anforderung und Auswertung klinischer Daten zum Einsatz, andererseits wurden bei speziellen Fragen mit SNaPshot-Analyse, Transkriptanalyse und LOH-Untersuchungen auch aufwändigere Verfahren angewendet. Wir konnten zeigen, dass die hohe Frequenz der 5-Basen-Deletion in Codon 1309 des APC-Gens nicht durch einen „Founder-Effekt“, sondern durch eine erhöhte Mutationsrate in dieser Gensequenz erklärt werden kann. Es gelang uns, das Spektrum von APC-Neumutationen zu beschreiben und erstmals bei der FAP geschlechtsspezifische Unterschiede bezüglich der Art der Neumutation herauszuarbeiten, die in Einklang mit Befunden bei anderen dominanten Erkrankungen und theoretischen Überlegungen stehen. Durch ein Deletions-Screening bei 170 nicht verwandten FAP-Patienten ohne APC-Punktmutation charakterisierten wir Häufigkeit und Spektrum von großen genomischen APC-Deletionen und beschrieben eine klare Korrelation zwischen dem Vorliegen einer großen Deletion und der Entwicklung einer klassischen FAP. Im Rahmen eines längerfristig angelegten Projektes gelang uns die funktionelle Charakterisierung der mit Abstand größten publizierten Zahl seltener unklarer APC-Varianten: die bisher insgesamt von uns auf Transkriptebene untersuchten sieben verschiedenen exonischen und acht intronischen Einzelbasen-Substitutionen sowie eine große genomische Duplikation zeigten interessanterweise, dass der Mehrheit seltener Varianten im APC-Gen, die bei Polyposis-Patienten identifiziert werden, offensichtlich pathogene Relevanz zukommt. Die mittels mehrerer Methoden auf genomischer und cDNA-Ebene erfolgte Charakterisierung eines komplexen APC-Rearrangements in einer FAP-Familie erlaubte Spekulationen über die Entstehung größerer genomischer Umbauten und veranschaulichte, dass sich bestimmte Mutationstypen den Detektionsmethoden der Routinediagnostik entziehen und daher in bisherigen Untersuchungen und Datenbanken vermutlich unterrepräsentiert sind. Erstmals konnten wir umfassende Daten zu Ausmaß und klinischen Konsequenzen somatischer Mutations-Mosaike im APC-Gen bei Polyposis-Patienten generieren: in einer methodisch aufwändigen Studie demonstrierten wir, dass somatische APC-Mosaike bei Patienten mit einer Neumutation häufig auftreten, beim üblichen Mutations-Screening aber leicht übersehen werden und mit der SNaPshot-Methode gut zu quantifizieren sind. Der ermittelte Mosaikgrad in verschiedenen Geweben ließ sich mit Hypothesen der Mosaikentstehung in Einklang bringen. Somatische APC-Mosaike können einen Teil der Abweichungen von etablierten Genotyp-Phänotyp-Beziehungen bei FAP-Patienten erklären und haben Bedeutung für die adäquate Einschätzung des Umfangs von Früherkennungs-Untersuchungen. Eine andere Studie beschäftigte sich mit dem FAP-assoziierten Hepatoblastom. Ein APC-Mutationsscreening bei 50 Patienten mit (scheinbar) sporadischem Hepatoblastom ließ vermuten, dass es sich bei einem nennenswerten Teil der Fälle (8-10 %) tatsächlich um die frühe Manifestation einer FAP auf dem Boden einer APC-Neumutation handelt, was Konsequenzen für die klinische Betreuung der Patienten hätte. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Vor- und Nachteile eines frühkindlichen Hepatoblastom-Screenings bei Kindern von FAP-Patienten unter Einbeziehung eigener Daten und von Ergebnissen bei anderen embryonalen Tumorsyndromen umfassend diskutiert. Ein parallel durchgeführtes Projekt beschäftigt sich mit der MUTYH-assoziierten Polyposis (MAP). Durch die retrospektive molekulargenetische Untersuchung und Auswertung klinischer Befunde von 71 MAP-Patienten konnten wir einen wesentlichen Beitrag zur Beschreibung des Mutationsspektrums und zur Charakterisierung des kolorektalen Phänotyps der MAP leisten. Hierbei zeigte sich insbesondere, dass die MAP praktisch nie der klassischen FAP entspricht, sondern eine atypische oder attenuierte klinische Ausprägung hat. In einer Kooperation mit zwei europäischen Arbeitsgruppen werteten wir federführend die gemeinsam zusammengetragenen klinischen Daten zum extrakolonischen Tumorspektrum bei 276 MAP-Patienten aus. Hierbei ergab sich neben einer pathophysiologisch interessanten phänotypischen Überlappung zum HNPCC eine signifikant erhöhte Rate extrakolonischer Malignome. Es ließ sich allerdings kein dominierendes extraintestinales Karzinom nachweisen, sodass die bisher empfohlenen Früherkennungs-Untersuchungen für MAP-Patienten nicht spezifisch erweitert werden müssen. Im Rahmen des Kooperationsprojektes beteiligten wird uns außerdem an der Analyse des Heterozygotenrisikos und von Genotyp-Phänotyp-Beziehungen. Durch die genannten Arbeiten gelang uns eine vertiefende Charakterisierung der FAP und der MAP. Nach wie vor ist allerdings ein nennenswerter Teil der Polyposis-Fälle ätiologisch ungeklärt. Das aktuelle Projekt der genetischen Grundlagenforschung unserer Gruppe hat deshalb insbesondere die Identifizierung weiterer Risikoallele zum Ziel. Hierfür wurde durch die Verfügbarkeit neuer genomweiter Hochdurchsatz-Techniken wie der hochauflösenden SNP-Array-Analyse und dem Next-Generation-Sequencing die methodische Grundlage geschaffen. Bezüglich der MAP sind prospektive Untersuchungen zur altersabhängigen Penetranz kolorektaler Tumoren bei prädiktiv getesteten MAP-Anlageträgern und eine Feststellung der Häufigkeit bialleler MUTYH-Keimbahn-Mutationen bei unselektierten Trägern von Talgdrüsen-Neoplasien geplant

Lectin prospecting in Colombian Labiatae. A systematic-ecological approach. - II

This is the second study of lectin and mucilage detection in Labiatae nutlets from Colombia. It was carried out on 31 taxa belonging to 7 genera in which no previous studies have been carried out in this field. A differential response was observed in the group of genera and species studied in terms of mucilage presence as well as lectin activity which consistently increased following extract treatment with Pectinex. Lectin activity was detected in 28 species, being important (greater than 60% activity) in at least 75% of them. Genera such as Hyptis, Scutellaria, Aegiphila and Lepechinia, whilst not presenting mucilage, did present lectin activity, having high activity in most cases. By contrast, Salvia (in all sections studied) presented mucilage and important lectin activity.Este es el segundo estudio sobre la presencia de mucílagos y lectinas en núculas de Labiadas colombianas. Se llevó a cabo en 31 taxones, pertenecientes a siete géneros, sobre los cuales no se disponía de información en este campo. Se observó una respuesta diferencial en los géneros y especies en lo relativo a la presencia de mucílago y a la actividad de lectina que se incrementó de manera consistente después de tratar los extractos con Pectinex. Se detectó actividad de lectina en 28 especies, siendo muy importante (mayor del 60%) en al menos 75% de ellas. Aunque los géneros Hyptis, Scutellaria, Aegiphila y Lepechinia no presentaron mucílago, su actividad de la lectina fue alta. Por el contrario Salvia (en todas las secciones estudiadas) presentó mucílago y una actividad importante de lectina.Peer reviewe

Организация пожарной безопасности в образовательных учреждениях Р. Кыргызстан

В статье повествуется об организации подготовки сотрудников образовательных учреждений республики Кыргызстан в области пожарной безопасности. Также в статье рассматриваются организационные вопросы подготовки и проведения мероприятий по пожарной защите обучающихся и сотрудников образовательных учреждений.The article describes the organization of training for employees of educational institutions of the Republic of Kyrgyzstan in the field of fire safety. The article also discusses the organizational issues of the preparation and implementation of fire protection measures for students and employees of educational institutions

Genotype-phenotype associations in a large PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS) patient cohort

Funding Information: This work (L.A.J.H. and J.R.V.) was financially supported by the PTEN Research Foundation . E.R.W. and D.G.E. are supported by the NIHR Manchester Biomedical Research Centre (Grant Reference Number 1215–200074 ). E.T. is supported by Region Stockholm (Grant ID, 2020-500306 DS ). L.R. is supported by the Estonian Research Council (Grant ID PRG471 ). Funding Information: This research is supported (not financially) by the European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN GENTURIS)—Project ID No 739547. ERN GENTURIS is partly co-funded by the European Union within the framework of the Third Health Programme “ERN-2016—Framework Partnership Agreement 2017–2021”. Publisher Copyright: © 2022 The AuthorsBackground: Pathogenic PTEN germline variants cause PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS), a rare disease with a variable genotype and phenotype. Knowledge about these spectra and genotype-phenotype associations could help diagnostics and potentially lead to personalized care. Therefore, we assessed the PHTS genotype and phenotype spectrum in a large cohort study. Methods: Information was collected of 510 index patients with pathogenic or likely pathogenic (LP/P) PTEN variants (n = 467) or variants of uncertain significance. Genotype-phenotype associations were assessed using logistic regression analyses adjusted for sex and age. Results: At time of genetic testing, the majority of children (n = 229) had macrocephaly (81%) or developmental delay (DD, 61%), and about half of the adults (n = 238) had cancer (51%), macrocephaly (61%), or cutaneous pathology (49%). Across PTEN, 268 LP/P variants were identified, with exon 5 as hotspot. Missense variants (n = 161) were mainly located in the phosphatase domain (PD, 90%) and truncating variants (n = 306) across all domains. A trend towards 2 times more often truncating variants was observed in adults (OR = 2.3, 95%CI = 1.5–3.4) and patients with cutaneous pathology (OR = 1.6, 95%CI = 1.1–2.5) or benign thyroid pathology (OR = 2.0, 95%CI = 1.1–3.5), with trends up to 2–4 times more variants in PD. Whereas patients with DD (OR = 0.5, 95%CI = 0.3–0.9) or macrocephaly (OR = 0.6, 95%CI = 0.4–0.9) had about 2 times less often truncating variants compared to missense variants. In DD patients these missense variants were often located in domain C2. Conclusion: The PHTS phenotypic diversity may partly be explained by the PTEN variant coding effect and the combination of coding effect and domain. PHTS patients with early-onset disease often had missense variants, and those with later-onset disease often truncating variants.publishersversionPeer reviewe

Fundamentale Resilienzstrategien für die Stromversorgung erforderlich

Durch den verstärkten Einsatz von Informations- und Kommunikationstechnik im Bereich der Energie versorgung wird diese verwundbarer gegenüber Ausfällen und Störungen. Um dies zu verhindern, sind Veränderungen notwendig, die fundamentale Aspekte der Systemarchitektur betreffen

Ability of a polygenic risk score to refine colorectal cancer risk in Lynch syndrome

Background: Polygenic risk scores (PRSs) have been used to stratify colorectal cancer (CRC) risk in the general population, whereas its role in Lynch syndrome (LS), the most common type of hereditary CRC, is still conflicting. We aimed to assess the ability of PRS to refine CRC risk prediction in European-descendant individuals with LS. Methods: 1465 individuals with LS (557 MLH1, 517 MSH2/EPCAM, 299 MSH6 and 92 PMS2) and 5656 CRC-free population-based controls from two independent cohorts were included. A 91-SNP PRS was applied. A Cox proportional hazard regression model with 'family' as a random effect and a logistic regression analysis, followed by a meta-analysis combining both cohorts were conducted. Results: Overall, we did not observe a statistically significant association between PRS and CRC risk in the entire cohort. Nevertheless, PRS was significantly associated with a slightly increased risk of CRC or advanced adenoma (AA), in those with CRC diagnosed <50 years and in individuals with multiple CRCs or AAs diagnosed <60 years. Conclusion: The PRS may slightly influence CRC risk in individuals with LS in particular in more extreme phenotypes such as early-onset disease. However, the study design and recruitment strategy strongly influence the results of PRS studies. A separate analysis by genes and its combination with other genetic and non-genetic risk factors will help refine its role as a risk modifier in LS

Disease expression in juvenile polyposis syndrome : a retrospective survey on a cohort of 221 European patients and comparison with a literature-derived cohort of 473 SMAD4/BMPR1A pathogenic variant carriers

Purpose Juvenile polyposis syndrome (JPS) is a rare, autosomal-dominantly inherited cancer predisposition caused in approximately 50% of cases by pathogenic germline variants in SMAD4 and BMPR1A. We aimed to gather detailed clinical and molecular genetic information on JPS disease expression to provide a basis for management guidelines and establish open access variant databases. Methods We performed a retrospective, questionnaire-based European multicenter survey on and established a cohort of SMAD4/BMPR1A pathogenic variant carriers from the medical literature. Results We analyzed questionnaire-based data on 221 JPS patients (126 kindreds) from ten European centers and retrieved literature-based information on 473 patients. Compared with BMPR1A carriers, SMAD4 carriers displayed anemia twice as often (58% vs. 26%), and exclusively showed overlap symptoms with hemorrhagic telangiectasia (32%) and an increased prevalence (39% vs. 13%) of gastric juvenile polyps. Cancer, reported in 15% of JPS patients (median age 41 years), mainly occurred in the colorectum (overall: 62%, SMAD4: 58%, BMPR1A: 88%) and the stomach (overall: 21%; SMAD4: 27%, BMPR1A: 0%). Conclusion This comprehensive retrospective study on genotype-phenotype correlations in 694 JPS patients corroborates previous observations on JPS in general and SMAD4 carriers in particular, facilitates recommendations for clinical management, and provides the basis for open access variant SMAD4 and BMPR1A databases.Peer reviewe