Risk based monitoring in clinical studies – improving data quality

Study quality is of paramount importance in clinical studies to ensure patient safety and reliable evaluation of the treatment, where the latter also entails the safety of future patients. Therefore, for example monitoring is required to minimise any risk of quality loss. Traditionally, the method for monitoring has been 100% source data verification which is costly and not sufficient. Today, authoritiesworldwide recommend risk based monitoring (RBM), which is a tool to monitor study site activities and it signals for unexpected deviations in processes or in data. RBM is to a large extent based on central statistical monitoring (CSM) using statistical analysis, and organisations involved in clinical studies are in the process of implementing these recommendations. However, since the methods are still in a stage of development further knowledge on the subject is needed. In this thesis, RBM was reviewed and selected methods were used to monitor a subsection of data from a clinical study conducted by TFS (Trial Form Support, Lund, Sweden). The key risk indicators for adverse events and serious adverse events were analysed using supervised and unsupervised statistical analysis which resulted in 19% of the sites being flagged for further investigation. Further adjustments of the methods are needed. The major difficulties in implementing RBM lie in the set-up and especially in that of supervised analysis. Further studies that share technical details and hands-on experience of CSM are needed to drive the development of RBM in clinical studies globally for general study quality improvementRiskbaserad monitorering – ett sätt att säkerställa kvalitet i kliniska studier Kliniska studier undersöker effekter av medicinska behandlingar på människor. De är hårt reglerade för att säkerställa patientsäkerhet, det vill säga att försökspersonerna inte utsätts för onödiga hälsorisker, och för att säkerställa ett pålitligt studieresultat. Därför behöver alla processer och all data i varje studie monitoreras och granskas. Stora kliniska studier kan omfatta hundratals patienter på kliniker i flera länder och monitoreringen av dessa har traditionellt gjorts genom personlig kontakt med varje klinik och med en 100%-ig granskning av individuella observationer, till exempel mätvärden, på klinikerna. Ett alternativ till detta, som nu rekommenderas av myndigheter världen över, är så kallad riskbaserad monitorering eller RBM. Organisationer som arbetar med kliniska studier har börjat använda sig av RBM men metoden är fortfarande under utveckling och mer kunskap om hur den kan användas behövs. Syftet med denna uppsats är att teoretiskt undersöka hur forskare ser på RBM och att praktiskt testa några utvalda RBM-metoder. Den teoretiska delen gjordes med en sammanfattning efter en litteraturgranskning och den praktiska gjordes på data från och i samarbete med TFS (Trial Form Support), ett företag som utför kliniska studier. Den teoretiska sammanfattningen gav följande. RBM innebär att fokus läggs på arbetsprocesser snarare än på mätvärden i sig och på de utvalda detaljer i processerna som kan visa på risker, det vill säga, risker att patientsäkerheten eller pålitligheten i studieresultatet äventyras. De utvalda processdetaljerna kallas ”Key risk indicators” eller KRI. En översättning till svenska kan vara ”nyckelindikatorer för risk”. Dessa kan till exempel vara hur stor andel av patienterna vid en klinik som är felaktigt inkluderade i en studie, hur lång tid det tar för kliniken att fylla i frågeformulär eller hur stor mängd data som saknas från en klinik. Information om KRI samlas in som data från alla kliniker och undersöks centralt. Detta innebär en stor fördel eftersom klinikerna eller länderna på så sätt kan jämföras mot varandra. Syftet med RBM är att hitta kliniker som uppvisar tecken på eventuell risk eller som på något sätt avviker från de andra klinikerna. Detta kan innebära att dessa kliniker av någon anledning inte följer studiens protokoll. Men, RBM visar alltså inte att det finns en faktisk risk utan flaggar för att ytterligare monitorering av specifika kliniker kan behövas vilken i sin tur avgör om risk finns och om åtgärder bör sättas in. KRI-data kan analyseras (så kallad KRI-baserad analys) på två olika sätt: med eller utan förbestämda tröskelvärden. Analys med förbestämda tröskelvärden innebär en enkel process där data visualiseras med trafiksignaler: grönt, gult och rött. Grönt för kliniker som har godkända värden (till exempel 50-70% inkluderade patienter när 60% är det som förväntas), gult för kliniker med värden som kanske innebär risk (till exempel 40-50% eller 70-80%) och rött för kliniker med värden som förmodligen innebär risk (till exempel mindre än 40% eller mer än 80%). Analys utan förbestämda tröskelvärden innebär att data analyseras med statistiska metoder, till exempel visualisering med låddiagram (box plots på engelska) eller sambandsdiagram (scatter plot på engelska) eller statistiska tester. Användandet av statistiska metoder kan också utvidgas till att omfatta all tillgänglig data med syfte att hitta kliniker eller länder som avviker jämfört med andra. Detta kallas icke-KRI-baserad analys. Till den praktiska metodundersökningen valdes två KRI för KRI-baserad analys, med och utan förbestämda tröskelvärden. De utvalda KRI var mängden rapporterade ”adverse events” eller AE, vilket är alla kliniska upplevelser, symptom och tecken som upplevs av patienterna under en studie, och ”serious adverse events” eller SAE, vilket är de AE som är livshotande, kräver sjukhusvård eller orsakar medfödda missbildningar. Analys med förbestämda tröskelvärden försvårades då studiedata kom från ett tidigt stadium i den kliniska studien vilket innebar att många kliniker inte hunnit rekrytera så många patienter och bidrog därför med väldigt lite data. Därför sattes ett inklusionskriterium: endast kliniker med tillräckligt lång patienttid, det vill säga totala antalet dagar som patienterna tillsammans vid en klinik varit i studien, inkluderades i analysen. På så vis exkluderades 24 av 75 kliniker. Flera olika tröskelvärden testades. Det största problemet här var att fånga både kliniker som överrapporterar och de som underrapporterar med en enda typ av tröskelvärden, vilket var svårt eftersom AE- och SAE-data visade sig vara skevt fördelade, med fler låga värden än höga. Dessutom, om statistiska principer används som grund för tröskelvärden så flaggas alltid några kliniker. Av dessa anledningar kan det därför vara bättre med tröskelvärden som baseras på gränser utifrån erfarenhet och kliniskt kunnande. Med det slutgiltiga valet av tröskelvärden så flaggades mer än 43% av de analyserade klinikerna vilket är en väldigt stor andel. Analysen utan förbestämda tröskelvärden visade att det fanns variation i AE- och SAE-data beroende på land men inte beroende på kliniker inom de avvikande länderna. Totalt sett så identifierades dock ungefär samma kliniker som avvikande som vid analys med förbestämda tröskelvärden. Ett mer restriktivt urval av dessa gav att 19% av klinikerna flaggades med stort överlapp mellan analys med och utan förbestämda tröskelvärden. För icke-KRI-baserad analys valdes två biomarkörer och analysen visade inte på någon signifikant variation i mätvärden beroende på land eller klinik. Dessutom var dessa två biomarkörer starkt korrelerade med nästan identisk distribution av data vilket gjorde att icke-KRI-baserad analys inte kunde utvärderas fullständigt. Denna uppsats visar att de utvärderade RBM-metoderna förefaller vara tillfredsställande och enkla att använda. Dock visas också på många svårigheter under själva konstruktionen av dessa för en enskild studie och att hänsyn måste tas till flera aspekter. Exempel på dessa är huruvida all data ska inkluderas i analyser och om inte, hur urvalet ska ske, val av tröskelvärden, hur data med skev fördelning bör hanteras, val av statistiska metoder och alfa-nivåer. Uppsatsen beskriver också att analys utan bestämda tröskelvärden kan vara ett verktyg för att sätta upp analysmetod med tröskelvärden. Icke-KRI-baserad analysmetod kunde inte utvärderas fullständigt. Slutligen beskrivs att mer kunskap om det praktiska användandet av RBM behövs för att effektivt utveckla och förbättra monitoreringsprocesserna av kliniska studier

TREM2 shedding by cleavage at the H157-S158 bond is accelerated for the Alzheimer’s disease-associated H157Y variant

We have characterised the proteolytic cleavage events responsible for the shedding of Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2 (TREM2) from primary cultures of human macrophages, murine microglia and TREM2-expressing human embryonic kidney (HEK293) cells. In all cell types, a soluble 17 kDa N-terminal cleavage fragment was shed into the conditioned media in a constitutive process that is inhibited by G1254023X and metalloprotease inhibitors and siRNA targeting ADAM10. Inhibitors of serine proteases and matrix metalloproteinases 2/9, and ADAM17 siRNA did not block TREM2 shedding. Peptidomimetic protease inhibitors highlighted a possible cleavage site and mass spectrometry confirmed that shedding occurred predominantly at the H157-S158 peptide bond for both wild type and H157Y human TREM2 and for the wild type murine orthologue. Crucially, we also show that the Alzheimer diseaseassociated H157Y TREM2 variant was shed more rapidly than wild type from HEK293 cells, possibly by a novel, batimastat- and ADAM10-siRNA-independent, sheddase activity. These insights offer new therapeutic targets for modulating the innate immune response in Alzheimer’s and other neurological diseases.Funding from the Wellcome Trust and the Canadian Institutes of Health Research contributed to the support of this study

Utbrändhet : en kvalitativ studie om riskgrupper och stresshantering

Syftet med studien är att ta reda på vilka som riskerar att drabbas av utbrändhet samt hur man ska hantera stress så man klarar av att fortsätta livet med god livskvalitet. Våra frågeställningar lyder Vilka människor är i riskzonen för att drabbas av utbrändhet och vilka verktyg kan man använda sig av för att hantera stress och återfå en god livskvalitet? Till våra teoretiska utgångspunkter har vi valt Orems egenvårdsteori och Roys adaptionsmodell. Datainsamlingsmetoden är en litteraturstudie. Vi har sammanfattat tidigare forskning inom området, totalt 39 vetenskapligt granskade artiklar. Artiklarna sammanfattade vi i en resume för att göra det lättare att sammasställa studien. Innehållsanalys är den analysmetod som vi har använt. Resultatet tyder på att flera olika faktorer kan öka risken för utbrändhet så som arbetslivet, livsstilen, privatlivet men även personliga egenskaper och sättet att hantera stress på spelar roll. För att kunna hantera stress är det viktigt att det finns en balans mellan arbetet och fritiden. Att gå med i stödgrupper och använda sig av olika stresshanteringsstrategier är även sätt att motverka utbrändhet.The aim of the study is to find out which ones are at risk of burnout and how to manage stress so that you are able to continue living with a good quality of live. Our research questions are: Which people are at risk of suffering from burnout and what tools can be used to manage stress and regain a good quality of life? To our theoretical starting points have we used Orem’s theory about self-care and Roy’s adaptationsmodel. The method used for collecting data is a literature study. We have summarized previous research in the field, a total of 39 peer-reviewed articles. The articles have been summed in a resume to make it easier to put the study together. We have used Content analysis as method when analyzing the articles. The results indicate that several factors can increase the risk of burnout such as employment, lifestyle, privacy but also personal characteristics and the way someone manages stress. To deal with stress, it is important to have balance between work and rest. Joining support groups and use of different coping strategies are also good ways to prevent burnout

Unga kvinnors upplevelser av sin livsvärld efter en mastektomi

Bakgrund: I Sverige är bröstcancer den vanligaste cancerformen bland kvinnor. Den vanligaste behandlingen är mastektomi som innebär att hela bröstet tas bort för att med marginal få bort hela tumören. Unga kvinnor som är mitt i livet påverkas då deras bröst har en stor betydelse för deras kvinnlighet och självkänsla. När deras kropp förändras efter mastektomin kan det även påverka deras livsvärld. Livsvärlden är det mest personliga hos varje människa och är starkt förknippad med självbilden. Det är livsvärlden som påverkar hur en person uppfattar omvärlden. Syfte: Att belysa hur unga kvinnor upplever sin livsvärld efter en mastektomi. Metod: Litteraturstudie med kvalitativ ansats. Åtta artiklar analyserades enligt Graneheim och Lundmans tolkning av innehållsanalys. Resultat: Det de unga kvinnorna främst upplevde efter att de genomgått en mastektomi var den fysiska förlusten av deras bröst. De upplevde även en stor skillnad i hur de uppfattade sin livsvärld. Det som innan var en trygghet hos varje kvinna var nu instabilt då de inte kände igen sin kropp och de kände sig därför främmande i sig själva. När bröstet inte längre var där, skedde en förändring i hur kvinnorna uppfattade sin kropp. Självbilden är starkt förknippad med livsvärlden och när kvinnornas självbild förändrades så förändrades även upplevelsen av deras livsvärld. Kvinnorna uttryckte att deras upplevelser till stor del påverkades av deras unga ålder. Slutsats: Kvinnorna upplevde att förlusten av deras bröst påverkade dem mer än de trott. En av upplevelserna var bland andra att bröstet, som för dem var starkt förknippat med femininitet och sexualitet, nu var borta och de kände att deras kvinnlighet gick förlorad. Det är viktigt för sjuksköterskor att för bästa möjliga bemötande uppmärksamma de olika upplevelserna för att kunna hantera kvinnornas känslor efter mastektomin. För vidare forskning vore en empirisk studie lämplig, där inriktningen är de unga kvinnornas liv innan mastektomin och sedan hur livet förändrades efter den. På det viset kan förändringarna i kvinnornas liv efter en mastektomi belysas

IFRS in a nutshell : a qualitative study on the reasons why Swedish unlisted companies choose to adopt IFRS

Den internationella redovisningsstandarden, IFRS, är ett aktuellt och populärt ämne. Påståendet grundar sig på den ökade internationella handeln som gör att IFRS är väl behövd för internationell harmonisering. IFRS är ett redovisningsregelverk som bolag och intressenter kan ta del av för att jämföra och därmed besluta vilka bolag som är värda att investera i. Den ger ett gemensamt språk som börsnoterade bolag är tvingade till att använda medan onoterade bolag frivilligt väljer att använda. I tidigare studier har indikerats att bolag har både fördelar och nackdelar med tillämpningen av IFRS. Syftet med studien är att undersöka sambandet mellan bolagen som väljer att byta till IFRS och anledningarna bakom besluten. Forskningsstudien antar en kvalitativ ansats och undersöker vilka fördelar och nackdelar med IFRS som anses finnas bland svenska onoterade bolag. Data till studien samlades in på tre sätt för att stärka studiens trovärdighet och tillförlitlighet. Den primära datainsamlingen utfördes genom semi-strukturerade intervjuer. Sekundärt skickades enkäter med öppna frågor ut. Datainsamlingen kompletterades även med externa och interna dokument. Datatriangulering användes för att stärka trovärdigheten och tillförlitligheten av data. Resultatet av studien tyder på att en stor fördel med IFRS är just att redovisningsstandarden är applicerbar i hela världen vilket gör jämförbarhet över landets gränser möjlig. Vidare har det av studien även framkommit att upplysningskraven och standarderna i IFRS anses vara många och komplicerade. Slutligen fann studien att om fördelarna är större än nackdelarna så kommer bolaget med största sannolikhet att byta redovisningsstandarden. Författarnas åsikt är, med utgångspunkt i institutionell teori samt legitimitetsteori, att fler bolag kommer att tillämpa IFRS frivilligt.The International Accounting Standard, IFRS, is a very current and popular topic. The claim is based on the ever-increasing international trade which means that IFRS is well needed for harmonization. IFRS is an aid that companies, customers and other stakeholders can take part of to compare and thereby decide which partnerships they want to participate in or invest in. Earlier studies have indicated that IFRS has both advantages and disadvantages when it comes to the implementation of IFRS. The purpose of this study is to investigate the connection between the companies that choose to switch to IFRS and the reasons behind these decisions. The research study adopts a qualitative approach and examines the advantages and disadvantages of IFRS that are considered to exist among Swedish unlisted companies. Data for the study was collected in three different ways to strengthen the study by giving it reliability and validity. Primary data collection was conducted through semi-structured interviews, and secondly, open-answer questionnaires. Data-collection was supplemented with internal and external documents. Data triangulation was used to strengthen the reliability and validity of the data. The result of this study suggests that a major advantage of IFRS is that the accounting standard is applicable throughout the world which makes comparability across the country's borders possible. Furthermore, the study has also revealed that the disclosure requirements and the standards in IFRS are considered to be many and complex. Finally, the study found that if the benefits are greater than the disadvantages, the company will most likely switch accounting standards. The authors' opinion is that, based on the institutional theory and the legitimacy theory, more companies will apply IFRS voluntarily

Kränkande behandling i förskolan : En kvalitativ undersökning av förskollärares uppfattningar om kränkande behandling

Kränkande behandling är ett utbrett problem både i förskolan och i samhället som stort och det finns en mycket begränsad mängd forskning kring kränkande behandling i förskolan. I Skollagen (SFS 2010:800) finns tydligt fastslaget att arbete mot och förebyggande av kränkande behandling ska genomföras redan i förskolan men trots detta ter det sig som att det finns en förvirring bland förskollärare rörande vad kränkande behandling är. Syftet med denna undersökning är att utreda vilka uppfattningar förskollärare har om begreppet kränkande behandling och hur de uppfattar att kränkande behandling kan yttra sig. Kvalitativa intervjuer med tre förskollärare på tre olika förskolor inom en kommun har använts som metod för att nå undersökningens syftet, varefter jämförelse gjorts med Skollagen (SFS 2010:800). Resultatet visar att det finns behov av ytterligare kunskap hos förskollärare kring kränkande behandling. Det finns stora skillnader mellan vad olika förskollärare anser är kränkande behandling men den form som främst framkommer i intervjuerna är kränkande behandling mellan barn. Kränkande behandling blir dock ofta jämställt med grövre kränkande behandlingar som mobbning och utfrysning då det direkta begreppet kränkande behandling yttras i intervjuerna. Tydligt är dock att förskollärare menar att huruvida kränkande behandling begåtts avgörs av individen.

Unga kvinnors upplevelser av sin livsvärld efter en mastektomi

Bakgrund: I Sverige är bröstcancer den vanligaste cancerformen bland kvinnor. Den vanligaste behandlingen är mastektomi som innebär att hela bröstet tas bort för att med marginal få bort hela tumören. Unga kvinnor som är mitt i livet påverkas då deras bröst har en stor betydelse för deras kvinnlighet och självkänsla. När deras kropp förändras efter mastektomin kan det även påverka deras livsvärld. Livsvärlden är det mest personliga hos varje människa och är starkt förknippad med självbilden. Det är livsvärlden som påverkar hur en person uppfattar omvärlden. Syfte: Att belysa hur unga kvinnor upplever sin livsvärld efter en mastektomi. Metod: Litteraturstudie med kvalitativ ansats. Åtta artiklar analyserades enligt Graneheim och Lundmans tolkning av innehållsanalys. Resultat: Det de unga kvinnorna främst upplevde efter att de genomgått en mastektomi var den fysiska förlusten av deras bröst. De upplevde även en stor skillnad i hur de uppfattade sin livsvärld. Det som innan var en trygghet hos varje kvinna var nu instabilt då de inte kände igen sin kropp och de kände sig därför främmande i sig själva. När bröstet inte längre var där, skedde en förändring i hur kvinnorna uppfattade sin kropp. Självbilden är starkt förknippad med livsvärlden och när kvinnornas självbild förändrades så förändrades även upplevelsen av deras livsvärld. Kvinnorna uttryckte att deras upplevelser till stor del påverkades av deras unga ålder. Slutsats: Kvinnorna upplevde att förlusten av deras bröst påverkade dem mer än de trott. En av upplevelserna var bland andra att bröstet, som för dem var starkt förknippat med femininitet och sexualitet, nu var borta och de kände att deras kvinnlighet gick förlorad. Det är viktigt för sjuksköterskor att för bästa möjliga bemötande uppmärksamma de olika upplevelserna för att kunna hantera kvinnornas känslor efter mastektomin. För vidare forskning vore en empirisk studie lämplig, där inriktningen är de unga kvinnornas liv innan mastektomin och sedan hur livet förändrades efter den. På det viset kan förändringarna i kvinnornas liv efter en mastektomi belysas

Generation skärmtid : En tvärsnittsstudie om ungdomars psykiska välbefinnande kopplat till skärmtid och socioekonomi.

Syfte och frågeställning Syftet med den här studien är att undersöka om det finns något samband mellan skärmtid och psykiskt välbefinnande hos individer över 15 år i årskurs nio. Studien bygger på tre frågeställningar som lyder: - Finns det något samband mellan skärmtid hos individer i årskurs nio och deras psykiska välbefinnande? - Ser sambanden mellan skärmtid och psykiskt välbefinnande olika ut mellan höga och låga socioekonomiska områden? - Ser sambanden mellan skärmtid och psykiskt välbefinnande olika ut mellan killar respektive tjejer?  Metod En kvantitativ tvärsnittsstudie genomfördes där datan samlades in via en enkät uppbyggd på bakgrundsfrågor, WHOs enkät om psykiskt välbefinnande samt frågor angående skärmtid uppdelat på vardag och helg. Studiens population innefattade elever fyllda 15 år i årskurs nio från skolor i områden med hög respektive låg socioekonomisk status.   Resultat I studiens första frågeställning hittades inga signifikanta samband mellan elevernas välbefinnande och skärmtid. Lägst medelvärde för välbefinnande hittas i kategorin med högst skärmtid (5h eller mer) och då både under vardag med 54,6 och helg 56,3 på en skala från 0 till 100. Både på frågan kring låg/hög socioekonomisk status och frågan kring killar/tjejer fann studien inga signifikanta skillnader i sambanden mellan skärmtid och välbefinnande. Studien visar dock på tendenser till att låg socioekonomisk status respektive kategorin tjejer genererar sämre välbefinnande.  Slutsats Denna studie i kombination med flera tidigare studier väcker ytterligare frågor kring att fördjupa och förankra de tendenser som kan ses i studiens resultat. Man skulle till exempel kunna bredda denna studie till ännu fler ungdomar eller undersöka områden som befinner sig ännu längre ifrån varandra i socioekonomisk status för att öka möjligheten att hitta signifikanta resultat.Aim The purpose of this study is to investigate whether there is any relationship between screen time and psychological well-being in individuals over 15 years of age in grade nine. The study is based on three questions: - Is there an association between screen time in ninth grade individuals and their psychological well-being? - Do the associations between screen time and psychological well-being differ between high and low socio-economic areas? - Do the association between screen time and psychological well-being look different between boys and girls?   Method A quantitative cross-sectional study was conducted where the data was collected via a questionnaire based on background questions, the WHO questionnaire on psychological well-being and questions regarding screen time divided into weekdays and weekends. The study's population included students aged 15 and over in grade nine from schools in areas with high and low socio-economic status. Results In the study's first question, no significant associations were found between students' well-being and screen time. The lowest average value for well-being was found in the category with the most screen time and both during weekdays with 54,6 and weekends with 56,3 on a scale from 0 to 100. Regardless of the question about low/high socioeconomic status or the question about boys/girls, the study found no significant differences in the connections between screen time and well-being. However, the study shows tendencies towards the low socio-economic status and girls displaying worse well-being. Conclusion This study in combination with several mentioned studies raises further questions about deepening and anchoring the tendencies that can be seen in this study's results. Could one broaden this study to even more youth or for instance examine areas that are even further apart in socioeconomic status to anchor significant results