Dissecting the Shared Genetic Architecture of Suicide Attempt, Psychiatric Disorders, and Known Risk Factors

Background Suicide is a leading cause of death worldwide, and nonfatal suicide attempts, which occur far more frequently, are a major source of disability and social and economic burden. Both have substantial genetic etiology, which is partially shared and partially distinct from that of related psychiatric disorders. Methods We conducted a genome-wide association study (GWAS) of 29,782 suicide attempt (SA) cases and 519,961 controls in the International Suicide Genetics Consortium (ISGC). The GWAS of SA was conditioned on psychiatric disorders using GWAS summary statistics via multitrait-based conditional and joint analysis, to remove genetic effects on SA mediated by psychiatric disorders. We investigated the shared and divergent genetic architectures of SA, psychiatric disorders, and other known risk factors. Results Two loci reached genome-wide significance for SA: the major histocompatibility complex and an intergenic locus on chromosome 7, the latter of which remained associated with SA after conditioning on psychiatric disorders and replicated in an independent cohort from the Million Veteran Program. This locus has been implicated in risk-taking behavior, smoking, and insomnia. SA showed strong genetic correlation with psychiatric disorders, particularly major depression, and also with smoking, pain, risk-taking behavior, sleep disturbances, lower educational attainment, reproductive traits, lower socioeconomic status, and poorer general health. After conditioning on psychiatric disorders, the genetic correlations between SA and psychiatric disorders decreased, whereas those with nonpsychiatric traits remained largely unchanged. Conclusions Our results identify a risk locus that contributes more strongly to SA than other phenotypes and suggest a shared underlying biology between SA and known risk factors that is not mediated by psychiatric disorders.Peer reviewe

Modulations de la P-glycoprotéine et variabilité pharmacocinétique des médicaments : mise au point d’approches in-vitro

Efflux transporters play a key role in drug pharmacokinetics and are involved in many intra- and inter-individual variabilities. Thus, several in-vitro barrier models have been validated as standards for predicting drug transport, but their application remains limited to interactions and mainly concerns absorption models. Therefore, the aim of this work was mainly to characterize an in-vitro renal barrier model applied to the study of drug transport and its modulations. The first study focused on the pharmacological characterization of the human renal cell line RPTEC/TERT1. This model presented the main criteria of a renal barrier model. The tightness of the model, the membrane permeabilities as well as the expression of drug efflux transporters were validated. However, only the functionality of P-gp was clearly established in our study, limiting its application to the study of this transporter. The second study therefore evaluated the application of the RPTEC/TERT1 model to renal P-gp-related drug interaction studies. The evaluation of the inhibitory potential of drugs known to interact or not with P- gp, using a specific substrate, thus allowed the model to be considered to study P-gp-mediated renal drug transport. Furthermore, a comparison of the estimated IC50s within the renal model with the reference model Caco-2 revealed the interest of developing more physiological human models to improve the extrapolation of data to in-vivo. Finally, the impact of inflammation on P-gp expression and activity was assessed by exposing cells to pro-inflammatory cytokines. In our study, opposite effects were observed between TNF-α and IL-1β which induced, respectively, induction and repression of P- gp. Finally, we exposed for the first time RPTEC/TERT1 and Caco-2 cells to inflammatory plasmas from patients. This original approach revealed a repression of P-gp expression and activity. Finally, this work allowed to consider the RPTEC/TERT1 model as a relevant tool to study renal drug efflux but also opened the field to new in-vitro approaches.Les transporteurs d’efflux jouent un rôle clé dans la pharmacocinétique des médicaments et sont impliqués dans de nombreuses variabilités intra-et inter-individuelles. Ainsi, plusieurs modèles in-vitro de barrière ont été validés comme standards pour prédire le transport des médicaments, leur application reste cependant limitée aux interactions et concernent principalement des modèles d’absorption. De ce fait, l’objectif de ce travail de thèse consistait principalement à caractériser un modèle in-vitro de barrière rénale appliqué à l’étude du transport des médicaments et de ses modulations. La première étude était axée sur la caractérisation pharmacologique de la lignée rénale humaine RPTEC/TERT1. Ce modèle présentait les principaux critères d’un modèle de barrière rénale. L’étanchéité du modèle, les perméabilités membranaires ainsi que l’expression des transporteurs d’efflux ont été validés. Cependant, seule la fonctionnalité de P-gp a été clairement établie dans notre étude, limitant son application à l’étude de ce transporteur. La seconde étude a donc permis d’évaluer l’application du modèle RPTEC/TERT1 à des études d’interactions médicamenteuses liées à la P-gp rénale. L’évaluation du potentiel inhibiteur de médicaments connus pour interagir ou non avec la P-gp, en utilisant un substrat spécifique, a ainsi permis de considérer le modèle pour étudier le transport rénal des médicaments médié par la P-gp. Par ailleurs, une comparaison des IC50 estimés au sein du modèle rénal avec le modèle de référence Caco-2 a révélé l’intérêt de développer des modèles humains plus physiologiques pour améliorer l’extrapolation des données à l’in-vivo. Enfin, après avoir démontré la pertinence du modèle RPTEC/TERT1, la troisième étude visait à étudier l’impact de l’inflammation sur l’expression et l’activité de P-gp en exposant les cellules à des cytokines pro-inflammatoires. La barrière intestinale était également évaluée ici en utilisant le modèle Caco-2. Dans notre étude, des effets opposés ont été observés entre le TNF-α et l'IL-1β qui ont induit respectivement, une induction et une répression de la P-gp. Enfin, nous avons pour la première fois exposé les cellules RPTEC/TERT1 et Caco-2 à des plasmas de patients inflammatoires. Une approche originale qui a mis en évidence une répression de l’expression et de l’activité de P-gp. Finalement, ce travail a permis de considérer le modèle RPTEC/TERT1 comme outil pertinent pour étudier l’efflux rénal des médicaments mais a aussi ouvert la voie à de nouvelles approches in-vitro

P-glycoprotein modulations and drug pharmacokinetic variability : development of in-vitro approaches

Les transporteurs d’efflux jouent un rôle clé dans la pharmacocinétique des médicaments et sont impliqués dans de nombreuses variabilités intra-et inter-individuelles. Ainsi, plusieurs modèles in-vitro de barrière ont été validés comme standards pour prédire le transport des médicaments, leur application reste cependant limitée aux interactions et concernent principalement des modèles d’absorption. De ce fait, l’objectif de ce travail de thèse consistait principalement à caractériser un modèle in-vitro de barrière rénale appliqué à l’étude du transport des médicaments et de ses modulations. La première étude était axée sur la caractérisation pharmacologique de la lignée rénale humaine RPTEC/TERT1. Ce modèle présentait les principaux critères d’un modèle de barrière rénale. L’étanchéité du modèle, les perméabilités membranaires ainsi que l’expression des transporteurs d’efflux ont été validés. Cependant, seule la fonctionnalité de P-gp a été clairement établie dans notre étude, limitant son application à l’étude de ce transporteur. La seconde étude a donc permis d’évaluer l’application du modèle RPTEC/TERT1 à des études d’interactions médicamenteuses liées à la P-gp rénale. L’évaluation du potentiel inhibiteur de médicaments connus pour interagir ou non avec la P-gp, en utilisant un substrat spécifique, a ainsi permis de considérer le modèle pour étudier le transport rénal des médicaments médié par la P-gp. Par ailleurs, une comparaison des IC50 estimés au sein du modèle rénal avec le modèle de référence Caco-2 a révélé l’intérêt de développer des modèles humains plus physiologiques pour améliorer l’extrapolation des données à l’in-vivo. Enfin, après avoir démontré la pertinence du modèle RPTEC/TERT1, la troisième étude visait à étudier l’impact de l’inflammation sur l’expression et l’activité de P-gp en exposant les cellules à des cytokines pro-inflammatoires. La barrière intestinale était également évaluée ici en utilisant le modèle Caco-2. Dans notre étude, des effets opposés ont été observés entre le TNF-α et l'IL-1β qui ont induit respectivement, une induction et une répression de la P-gp. Enfin, nous avons pour la première fois exposé les cellules RPTEC/TERT1 et Caco-2 à des plasmas de patients inflammatoires. Une approche originale qui a mis en évidence une répression de l’expression et de l’activité de P-gp. Finalement, ce travail a permis de considérer le modèle RPTEC/TERT1 comme outil pertinent pour étudier l’efflux rénal des médicaments mais a aussi ouvert la voie à de nouvelles approches in-vitro.Efflux transporters play a key role in drug pharmacokinetics and are involved in many intra- and inter-individual variabilities. Thus, several in-vitro barrier models have been validated as standards for predicting drug transport, but their application remains limited to interactions and mainly concerns absorption models. Therefore, the aim of this work was mainly to characterize an in-vitro renal barrier model applied to the study of drug transport and its modulations. The first study focused on the pharmacological characterization of the human renal cell line RPTEC/TERT1. This model presented the main criteria of a renal barrier model. The tightness of the model, the membrane permeabilities as well as the expression of drug efflux transporters were validated. However, only the functionality of P-gp was clearly established in our study, limiting its application to the study of this transporter. The second study therefore evaluated the application of the RPTEC/TERT1 model to renal P-gp-related drug interaction studies. The evaluation of the inhibitory potential of drugs known to interact or not with P- gp, using a specific substrate, thus allowed the model to be considered to study P-gp-mediated renal drug transport. Furthermore, a comparison of the estimated IC50s within the renal model with the reference model Caco-2 revealed the interest of developing more physiological human models to improve the extrapolation of data to in-vivo. Finally, the impact of inflammation on P-gp expression and activity was assessed by exposing cells to pro-inflammatory cytokines. In our study, opposite effects were observed between TNF-α and IL-1β which induced, respectively, induction and repression of P- gp. Finally, we exposed for the first time RPTEC/TERT1 and Caco-2 cells to inflammatory plasmas from patients. This original approach revealed a repression of P-gp expression and activity. Finally, this work allowed to consider the RPTEC/TERT1 model as a relevant tool to study renal drug efflux but also opened the field to new in-vitro approaches

Modulations de la P-glycoprotéine et variabilité pharmacocinétique des médicaments : mise au point d’approches in-vitro

Efflux transporters play a key role in drug pharmacokinetics and are involved in many intra- and inter-individual variabilities. Thus, several in-vitro barrier models have been validated as standards for predicting drug transport, but their application remains limited to interactions and mainly concerns absorption models. Therefore, the aim of this work was mainly to characterize an in-vitro renal barrier model applied to the study of drug transport and its modulations. The first study focused on the pharmacological characterization of the human renal cell line RPTEC/TERT1. This model presented the main criteria of a renal barrier model. The tightness of the model, the membrane permeabilities as well as the expression of drug efflux transporters were validated. However, only the functionality of P-gp was clearly established in our study, limiting its application to the study of this transporter. The second study therefore evaluated the application of the RPTEC/TERT1 model to renal P-gp-related drug interaction studies. The evaluation of the inhibitory potential of drugs known to interact or not with P- gp, using a specific substrate, thus allowed the model to be considered to study P-gp-mediated renal drug transport. Furthermore, a comparison of the estimated IC50s within the renal model with the reference model Caco-2 revealed the interest of developing more physiological human models to improve the extrapolation of data to in-vivo. Finally, the impact of inflammation on P-gp expression and activity was assessed by exposing cells to pro-inflammatory cytokines. In our study, opposite effects were observed between TNF-α and IL-1β which induced, respectively, induction and repression of P- gp. Finally, we exposed for the first time RPTEC/TERT1 and Caco-2 cells to inflammatory plasmas from patients. This original approach revealed a repression of P-gp expression and activity. Finally, this work allowed to consider the RPTEC/TERT1 model as a relevant tool to study renal drug efflux but also opened the field to new in-vitro approaches.Les transporteurs d’efflux jouent un rôle clé dans la pharmacocinétique des médicaments et sont impliqués dans de nombreuses variabilités intra-et inter-individuelles. Ainsi, plusieurs modèles in-vitro de barrière ont été validés comme standards pour prédire le transport des médicaments, leur application reste cependant limitée aux interactions et concernent principalement des modèles d’absorption. De ce fait, l’objectif de ce travail de thèse consistait principalement à caractériser un modèle in-vitro de barrière rénale appliqué à l’étude du transport des médicaments et de ses modulations. La première étude était axée sur la caractérisation pharmacologique de la lignée rénale humaine RPTEC/TERT1. Ce modèle présentait les principaux critères d’un modèle de barrière rénale. L’étanchéité du modèle, les perméabilités membranaires ainsi que l’expression des transporteurs d’efflux ont été validés. Cependant, seule la fonctionnalité de P-gp a été clairement établie dans notre étude, limitant son application à l’étude de ce transporteur. La seconde étude a donc permis d’évaluer l’application du modèle RPTEC/TERT1 à des études d’interactions médicamenteuses liées à la P-gp rénale. L’évaluation du potentiel inhibiteur de médicaments connus pour interagir ou non avec la P-gp, en utilisant un substrat spécifique, a ainsi permis de considérer le modèle pour étudier le transport rénal des médicaments médié par la P-gp. Par ailleurs, une comparaison des IC50 estimés au sein du modèle rénal avec le modèle de référence Caco-2 a révélé l’intérêt de développer des modèles humains plus physiologiques pour améliorer l’extrapolation des données à l’in-vivo. Enfin, après avoir démontré la pertinence du modèle RPTEC/TERT1, la troisième étude visait à étudier l’impact de l’inflammation sur l’expression et l’activité de P-gp en exposant les cellules à des cytokines pro-inflammatoires. La barrière intestinale était également évaluée ici en utilisant le modèle Caco-2. Dans notre étude, des effets opposés ont été observés entre le TNF-α et l'IL-1β qui ont induit respectivement, une induction et une répression de la P-gp. Enfin, nous avons pour la première fois exposé les cellules RPTEC/TERT1 et Caco-2 à des plasmas de patients inflammatoires. Une approche originale qui a mis en évidence une répression de l’expression et de l’activité de P-gp. Finalement, ce travail a permis de considérer le modèle RPTEC/TERT1 comme outil pertinent pour étudier l’efflux rénal des médicaments mais a aussi ouvert la voie à de nouvelles approches in-vitro

Modulations de la P-glycoprotéine et variabilité pharmacocinétique des médicaments : mise au point d’approches in-vitro

Efflux transporters play a key role in drug pharmacokinetics and are involved in many intra- and inter-individual variabilities. Thus, several in-vitro barrier models have been validated as standards for predicting drug transport, but their application remains limited to interactions and mainly concerns absorption models. Therefore, the aim of this work was mainly to characterize an in-vitro renal barrier model applied to the study of drug transport and its modulations. The first study focused on the pharmacological characterization of the human renal cell line RPTEC/TERT1. This model presented the main criteria of a renal barrier model. The tightness of the model, the membrane permeabilities as well as the expression of drug efflux transporters were validated. However, only the functionality of P-gp was clearly established in our study, limiting its application to the study of this transporter. The second study therefore evaluated the application of the RPTEC/TERT1 model to renal P-gp-related drug interaction studies. The evaluation of the inhibitory potential of drugs known to interact or not with P- gp, using a specific substrate, thus allowed the model to be considered to study P-gp-mediated renal drug transport. Furthermore, a comparison of the estimated IC50s within the renal model with the reference model Caco-2 revealed the interest of developing more physiological human models to improve the extrapolation of data to in-vivo. Finally, the impact of inflammation on P-gp expression and activity was assessed by exposing cells to pro-inflammatory cytokines. In our study, opposite effects were observed between TNF-α and IL-1β which induced, respectively, induction and repression of P- gp. Finally, we exposed for the first time RPTEC/TERT1 and Caco-2 cells to inflammatory plasmas from patients. This original approach revealed a repression of P-gp expression and activity. Finally, this work allowed to consider the RPTEC/TERT1 model as a relevant tool to study renal drug efflux but also opened the field to new in-vitro approaches.Les transporteurs d’efflux jouent un rôle clé dans la pharmacocinétique des médicaments et sont impliqués dans de nombreuses variabilités intra-et inter-individuelles. Ainsi, plusieurs modèles in-vitro de barrière ont été validés comme standards pour prédire le transport des médicaments, leur application reste cependant limitée aux interactions et concernent principalement des modèles d’absorption. De ce fait, l’objectif de ce travail de thèse consistait principalement à caractériser un modèle in-vitro de barrière rénale appliqué à l’étude du transport des médicaments et de ses modulations. La première étude était axée sur la caractérisation pharmacologique de la lignée rénale humaine RPTEC/TERT1. Ce modèle présentait les principaux critères d’un modèle de barrière rénale. L’étanchéité du modèle, les perméabilités membranaires ainsi que l’expression des transporteurs d’efflux ont été validés. Cependant, seule la fonctionnalité de P-gp a été clairement établie dans notre étude, limitant son application à l’étude de ce transporteur. La seconde étude a donc permis d’évaluer l’application du modèle RPTEC/TERT1 à des études d’interactions médicamenteuses liées à la P-gp rénale. L’évaluation du potentiel inhibiteur de médicaments connus pour interagir ou non avec la P-gp, en utilisant un substrat spécifique, a ainsi permis de considérer le modèle pour étudier le transport rénal des médicaments médié par la P-gp. Par ailleurs, une comparaison des IC50 estimés au sein du modèle rénal avec le modèle de référence Caco-2 a révélé l’intérêt de développer des modèles humains plus physiologiques pour améliorer l’extrapolation des données à l’in-vivo. Enfin, après avoir démontré la pertinence du modèle RPTEC/TERT1, la troisième étude visait à étudier l’impact de l’inflammation sur l’expression et l’activité de P-gp en exposant les cellules à des cytokines pro-inflammatoires. La barrière intestinale était également évaluée ici en utilisant le modèle Caco-2. Dans notre étude, des effets opposés ont été observés entre le TNF-α et l'IL-1β qui ont induit respectivement, une induction et une répression de la P-gp. Enfin, nous avons pour la première fois exposé les cellules RPTEC/TERT1 et Caco-2 à des plasmas de patients inflammatoires. Une approche originale qui a mis en évidence une répression de l’expression et de l’activité de P-gp. Finalement, ce travail a permis de considérer le modèle RPTEC/TERT1 comme outil pertinent pour étudier l’efflux rénal des médicaments mais a aussi ouvert la voie à de nouvelles approches in-vitro

Inflammation Induces Changes in the Functional Expression of P-gp, BCRP, and MRP2: An Overview of Different Models and Consequences for Drug Disposition

The ATP-binding cassette (ABC) transporters play a key role in drug pharmacokinetics. These membrane transporters expressed within physiological barriers can be a source of pharmacokinetic variability. Changes in ABC transporter expression and functionality may consequently affect the disposition of substrate drugs, resulting in different drug exposure. Inflammation, present in several acute and chronic diseases, has been identified as a source of modulation in drug transporter expression leading to variability in drug response. Its regulation may be particularly dangerous for drugs with a narrow therapeutic index. In this context, numerous in vitro and in vivo models have shown up- or downregulation in the expression and functionality of ABC transporters under inflammatory conditions. Nevertheless, the existence of contradictory data and the lack of standardization for the models used have led to a less conclusive interpretation of these data

Three-dimensional dispersion entropy for uterine fibroid texture quantification and post-embolization evaluation

International audienc

Effect of transcatheter aortic valve implantation vs surgical aortic valve replacement on all-cause mortality in patients with aortic stenosis

Importance: Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) is a less invasive alternative to surgical aortic valve replacement and is the treatment of choice for patients at high operative risk. The role of TAVI in patients at lower risk is unclear. Objective: To determine whether TAVI is noninferior to surgery in patients at moderately increased operative risk. Design, Setting, and Participants: In this randomized clinical trial conducted at 34 UK centers, 913 patients aged 70 years or older with severe, symptomatic aortic stenosis and moderately increased operative risk due to age or comorbidity were enrolled between April 2014 and April 2018 and followed up through April 2019. Interventions: TAVI using any valve with a CE mark (indicating conformity of the valve with all legal and safety requirements for sale throughout the European Economic Area) and any access route (n = 458) or surgical aortic valve replacement (surgery; n = 455). Main Outcomes and Measures: The primary outcome was all-cause mortality at 1 year. The primary hypothesis was that TAVI was noninferior to surgery, with a noninferiority margin of 5% for the upper limit of the 1-sided 97.5% CI for the absolute between-group difference in mortality. There were 36 secondary outcomes (30 reported herein), including duration of hospital stay, major bleeding events, vascular complications, conduction disturbance requiring pacemaker implantation, and aortic regurgitation. Results: Among 913 patients randomized (median age, 81 years [IQR, 78 to 84 years]; 424 [46%] were female; median Society of Thoracic Surgeons mortality risk score, 2.6% [IQR, 2.0% to 3.4%]), 912 (99.9%) completed follow-up and were included in the noninferiority analysis. At 1 year, there were 21 deaths (4.6%) in the TAVI group and 30 deaths (6.6%) in the surgery group, with an adjusted absolute risk difference of −2.0% (1-sided 97.5% CI, −∞ to 1.2%; P < .001 for noninferiority). Of 30 prespecified secondary outcomes reported herein, 24 showed no significant difference at 1 year. TAVI was associated with significantly shorter postprocedural hospitalization (median of 3 days [IQR, 2 to 5 days] vs 8 days [IQR, 6 to 13 days] in the surgery group). At 1 year, there were significantly fewer major bleeding events after TAVI compared with surgery (7.2% vs 20.2%, respectively; adjusted hazard ratio [HR], 0.33 [95% CI, 0.24 to 0.45]) but significantly more vascular complications (10.3% vs 2.4%; adjusted HR, 4.42 [95% CI, 2.54 to 7.71]), conduction disturbances requiring pacemaker implantation (14.2% vs 7.3%; adjusted HR, 2.05 [95% CI, 1.43 to 2.94]), and mild (38.3% vs 11.7%) or moderate (2.3% vs 0.6%) aortic regurgitation (adjusted odds ratio for mild, moderate, or severe [no instance of severe reported] aortic regurgitation combined vs none, 4.89 [95% CI, 3.08 to 7.75]). Conclusions and Relevance: Among patients aged 70 years or older with severe, symptomatic aortic stenosis and moderately increased operative risk, TAVI was noninferior to surgery with respect to all-cause mortality at 1 year. Trial Registration: isrctn.com Identifier: ISRCTN57819173