Impact of KRAS, BRAF, PIK3CA Mutations, PTEN, AREG, EREG Expression and Skin Rash in ≥2nd Line Cetuximab-Based Therapy of Colorectal Cancer Patients

To investigate the predictive significance of KRAS, BRAF, PIK3CA mutational status, AREG- EREG mRNA expression, PTEN protein expression and skin rash in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients treated with cetuximab containing salvage chemotherapy.Primary tumors from 112 mCRC patients were analyzed. The worst skin toxicity during treatment was recorded.KRAS, BRAF and PIK3CA mutations were present in 37 (33%), 8 (7.2%) and 11 (9.8%) cases, respectively, PTEN was lost in 21 (19.8%) cases, AREG and EREG were overexpressed in 48 (45%) and 51 (49%) cases. In the whole study population, time to tumor progression (TTP) and overall survival (OS) was significantly lower in patients with KRAS (p = 0.001 and p = 0.026, respectively) or BRAF (p = 0.001 and p<0.0001, respectively) mutant tumors, downregulation of AREG (p = 0.018 and p = 0.013, respectively) or EREG (p = 0.002 and p = 0.004, respectively) and grade 0-1 skin rash (p<0.0001 and p<0.0001, respectively). In KRAS wt patients TTP and OS was significantly lower in patients with BRAF (p = 0.0001 and p<0.0001, respectively) mutant tumors, downregulation of AREG (p = 0.021 and p = 0.004, respectively) or EREG (p = 0.0001 and p<0.0001, respectively) and grade 0-1 skin rash (p<0.0001 and p<0.0001, respectively). TTP was significantly lower in patients with PIK3CA mutations (p = 0.01) or lost PTEN (p = 0.002). Multivariate analysis revealed KRAS (Hazard Ratio [HR] 4.3, p<0.0001), BRAF mutation (HR: 5.1, p<0.0001), EREG low expression (HR: 1.6, p = 0.021) and absence of severe/moderate skin rash (HR: 4.0, p<0.0001) as independent prognostic factors for decreased TTP. Similarly, KRAS (HR 2.9, p = 0.01), BRAF mutation (HR: 3.0, p = 0.001), EREG low expression (HR: 1.7, p = 0.021), absence of severe/moderate skin rash (HR: 3.7, p<0.0001) and the presence of undifferantited tumours (HR: 2.2, p = 0.001) were revealed as independent prognostic factors for decreased OS.These results underscore that KRAS-BRAF mutations and EREG expression can be used as biomarkers to further select patients undergoing anti-EGFR treatment

Evaluation of global simulations of aerosol particle and cloud condensation nuclei number, with implications for cloud droplet formation

A total of 16 global chemistry transport models and general circulation models have participated in this study; 14 models have been evaluated with regard to their ability to reproduce the near-surface observed number concentration of aerosol particles and cloud condensation nuclei (CCN), as well as derived cloud droplet number concentration (CDNC). Model results for the period 2011-2015 are compared with aerosol measurements (aerosol particle number, CCN and aerosol particle composition in the submicron fraction) from nine surface stations located in Europe and Japan. The evaluation focuses on the ability of models to simulate the average across time state in diverse environments and on the seasonal and short-term variability in the aerosol properties. There is no single model that systematically performs best across all environments represented by the observations. Models tend to underestimate the observed aerosol particle and CCN number concentrations, with average normalized mean bias (NMB) of all models and for all stations, where data are available, of -24 % and -35 % for particles with dry diameters > 50 and > 120 nm, as well as -36 % and -34 % for CCN at supersaturations of 0.2 % and 1.0 %, respectively. However, they seem to behave differently for particles activating at very low supersaturations (<0.1 %) than at higher ones. A total of 15 models have been used to produce ensemble annual median distributions of relevant parameters. The model diversity (defined as the ratio of standard deviation to mean) is up to about 3 for simulated N-3 (number concentration of particles with dry diameters larger than 3 nm) and up to about 1 for simulated CCN in the extra-polar regions. A global mean reduction of a factor of about 2 is found in the model diversity for CCN at a supersaturation of 0.2 % (CCN0.2) compared to that for N-3, maximizing over regions where new particle formation is important. An additional model has been used to investigate potential causes of model diversity in CCN and bias compared to the observations by performing a perturbed parameter ensemble (PPE) accounting for uncertainties in 26 aerosol-related model input parameters. This PPE suggests that biogenic secondary organic aerosol formation and the hygroscopic properties of the organic material are likely to be the major sources of CCN uncertainty in summer, with dry deposition and cloud processing being dominant in winter. Models capture the relative amplitude of the seasonal variability of the aerosol particle number concentration for all studied particle sizes with available observations (dry diameters larger than 50, 80 and 120 nm). The short-term persistence time (on the order of a few days) of CCN concentrations, which is a measure of aerosol dynamic behavior in the models, is underestimated on average by the models by 40 % during winter and 20 % in summer. In contrast to the large spread in simulated aerosol particle and CCN number concentrations, the CDNC derived from simulated CCN spectra is less diverse and in better agreement with CDNC estimates consistently derived from the observations (average NMB -13 % and -22 % for updraft velocities 0.3 and 0.6 m s(-1), respectively). In addition, simulated CDNC is in slightly better agreement with observationally derived values at lower than at higher updraft velocities (index of agreement 0.64 vs. 0.65). The reduced spread of CDNC compared to that of CCN is attributed to the sublinear response of CDNC to aerosol particle number variations and the negative correlation between the sensitivities of CDNC to aerosol particle number concentration (partial derivative N-d/partial derivative N-a) and to updraft velocity (partial derivative N-d/partial derivative w). Overall, we find that while CCN is controlled by both aerosol particle number and composition, CDNC is sensitive to CCN at low and moderate CCN concentrations and to the updraft velocity when CCN levels are high. Discrepancies are found in sensitivities partial derivative N-d/partial derivative N-a and partial derivative N-d/partial derivative w; models may be predisposed to be too "aerosol sensitive" or "aerosol insensitive" in aerosol-cloud-climate interaction studies, even if they may capture average droplet numbers well. This is a subtle but profound finding that only the sensitivities can clearly reveal and may explain intermodel biases on the aerosol indirect effect.Peer reviewe

Evaluation of Global Simulations of Aerosol Particle and Cloud Condensation Nuclei Number, with Implications for Cloud Droplet Formation

A total of 16 global chemistry transport models and general circulation models have participated in this study; 14 models have been evaluated with regard to their ability to reproduce the near-surface observed number concentration of aerosol particles and cloud condensation nuclei (CCN), as well as derived cloud droplet number concentration (CDNC). Model results for the period 2011-2015 are compared with aerosol measurements (aerosol particle number, CCN and aerosol particle composition in the submicron fraction) from nine surface stations located in Europe and Japan. The evaluation focuses on the ability of models to simulate the average across time state in diverse environments and on the seasonal and short-term variability in the aerosol properties. There is no single model that systematically performs best across all environments represented by the observations. Models tend to underestimate the observed aerosol particle and CCN number concentrations, with average normalized mean bias (NMB) of all models and for all stations, where data are available, of -24% and -35% for particles with dry diameters > 50 and > 120nm, as well as -36% and -34% for CCN at supersaturations of 0.2% and 1.0%, respectively. However, they seem to behave differently for particles activating at very low supersaturations (< 0.1%) than at higher ones. A total of 15 models have been used to produce ensemble annual median distributions of relevant parameters. The model diversity (defined as the ratio of standard deviation to mean) is up to about 3 for simulated N3 (number concentration of particles with dry diameters larger than 3 nm) and up to about 1 for simulated CCN in the extra-polar regions. A global mean reduction of a factor of about 2 is found in the model diversity for CCN at a supersaturation of 0.2% (CCN(0.2)) compared to that for N3, maximizing over regions where new particle formation is important. An additional model has been used to investigate potential causes of model diversity in CCN and bias compared to the observations by performing a perturbed parameter ensemble (PPE) accounting for uncertainties in 26 aerosol-related model input parameters. This PPE suggests that biogenic secondary organic aerosol formation and the hygroscopic properties of the organic material are likely to be the major sources of CCN uncertainty in summer, with dry deposition and cloud processing being dominant in winter. Models capture the relative amplitude of the seasonal variability of the aerosol particle number concentration for all studied particle sizes with available observations (dry diameters larger than 50, 80 and 120nm). The short-term persistence time (on the order of a few days) of CCN concentrations, which is a measure of aerosol dynamic behavior in the models, is underestimated on average by the models by 40% during winter and 20% in summer

Evaluation of built up and climate impact of aerosols over the East Mediterranean

Aerosols can affect human health and environment. They provide surfaces for heterogeneous reactions in the atmosphere and they also affect visibility and climate. The Mediterranean, as a crossroad of air masses from different origin is affected by different aerosol types; anthropogenic pollution, forest fire plumes, desert dust transports from Sahara as well as natural aerosol from the surrounding continents and ocean contribute to the aerosol loading over this region. Satellite remote sensing techniques provide a great opportunity for the observation and the understanding of the aerosol’s behaviour since they allow systematic and extended spatial and temporal sampling of the atmosphere. In the present study, the Bremen AErosol Retrieval algorithm (BAER) has been applied to MERIS (Medium Resolution Imaging Spectrometer) and SeaWiFS (Sea-viewing Wide Field-ofview Sensor) data over the Mediterranean during the years 2002 and 2003. The ability of BAER to retrieve aerosol optical thickness (AOT) over areas affected by various aerosol sources including dust and fire plumes has been evaluated by comparison with the AERONET (Aerosol Robotic NETwork) observations, ground based measurements and model (TM4) results. The comparison of the AOT’s retrieved with BAER from MERIS and from SeaWiFs data with the AERONET observations (AOT at 440 nm) at eight different stations in the Mediterranean and during four months of the year 2003 shows large day-to-day variability in the retrieved AOT as well as in the AERONET data and slight underestimation in the AOT retrievals from the sensors compared to the AERONET data. The retrieved AOTs indicate that dust and fire plumes episodes lead to 20% higher values of aerosol optical thickness than observed under background conditions. The seasonal variability of the derived AOT has been also studied based on the retrieved AOT from MERIS and SeaWiFS and on the MODIS available product version 5. The retrieved AOTs maximize in summer when the Mediterranean basins are subject to good weather conditions characterized by low content in clouds and higher content in aerosol. The present study has also demonstrated the reliability of particulate matter (PM) retrievals from satellite remote sensing observations based on the SeaWiFS observations and comparison to PM10 ground based measurements. Finally, the aerosols effect on the energy balance of the Mediterranean has been evaluated based on the retrieved optical thickness from MERIS sensor and model results for February, April, August and October 2003. This investigation shows a significant aerosol effect with ΔF varying between -5 and -25 W/m2 and a seasonal variability with the maximum values occurring during summer.Τα ατμοσφαιρικά αερολύματα, επιδρούν στην ανθρώπινη υγεία, τη χημεία της ατμόσφαιρας και το κλίμα του πλανήτη μας. H παρούσα μελέτη αφορά την εκτίμηση του σχηματισμού των ατμοσφαιρικών αερολυμάτων και την επίδρασή τους στο ενεργειακό ισοζύγιο της ατμόσφαιρας στην περιοχή της Ανατολικής Μεσογείου. H μελέτη επικεντρώθηκε στη χρονική περίοδο 2002 και 2003. Δόθηκε έμφαση στα περιστατικά μεταφοράς σκόνης από την Αφρική και ρυπαντών από την Κεντρική-Βορειοδυτική Ευρώπη και τα Βαλκάνια, ενώ μελετήθηκαν και επεισόδια πυρκαγιών στον Ελλαδικό χώρο που πραγματοποιήθηκαν τον Ιούλιο του 2000 και τον Αύγουστο του 2007. Για το σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε η ανάκτηση του οπτικού πάχους (AΟΤ) από δορυφορικά δεδομένα διαφορετικών αισθητήρων (SeaWiFS και MERIS) σε διαφορετικές χωρικές αναλύσεις. Για τις ανακτήσεις αυτές εφαρμόστηκε η μέθοδος BAER, που έχει αναπτυχθεί στο Πανεπιστήμιο Βρέμης. Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με δεδομένα επίγειων μετρήσεων από το διεθνές δίκτυο ηλιοφωτομέτρων AERONET, με το έτοιμο προϊόν ΑΟΤ από τον δορυφορικό αισθητήρα MODIS και με τα αποτελέσματα του 3-διάστατου παγκόσμιας κλίμακας μοντέλου ΤΜ4 του Ε.ΠΕ.ΧΗ.ΔΙ., που είναι ικανό να περιγράψει όλα τα κύρια συστατικά των αερολυμάτων στην ατμόσφαιρα. Επιβεβαιώθηκε η ευαισθησία του ανακτημένου με τη μέθοδο BAER οπτικού πάχους των αερολυμάτων στις παραμέτρους εισόδου και κυρίως στην ανάκλαση από την επιφάνεια της γης και στη μέθοδο αποκλεισμού των σύννεφων, τα οποία δρουν παρεμποδιστικά για τις ανακτήσεις του οπτικού πάχους των αερολυμάτων. Η σύγκριση του ανακτηθέντος οπτικού πάχους με τα δεδομένα AERONET έδειξε σχετικά καλή συμφωνία για τις περιπτώσεις επεισοδίων σκόνης, με το MERIS να υπερεκτιμά τα ΑΟΤ σχετικά με τις μετρήσεις του AERONET κατά 1-38% ανάλογα με την περιοχή και την ημέρα (συνολικά υπερεκτίμηση κατά 10%) και το SeaWiFS να τις υποεκτιμά ως 15% ή να τις υπερεκτιμά ως 16% ανάλογα με τη περιοχή και την ημέρα (συνολικό αποτέλεσμα υποεκτίμηση κατά 3%). Συγκρίνοντας επίσης τις περιπτώσεις των επεισοδίων σκόνης με τις περιπτώσεις καθαρής ατμόσφαιρας παρατηρήθηκαν περίπου 20% υψηλότερες τιμές οπτικού πάχους υπό την επίδρασης της ορυκτής σκόνης. Εξίσου σημαντικές τιμές ΑΟΤ ανακτήθηκαν και για περιπτώσεις έντονων πυρκαγιών τους καλοκαιρινούς μήνες του 2000 και 2007. Τα δεδομένα SeaWiFS χρησιμοποιήθηκαν επίσης για την ανάκτηση των επιπέδων σωματιδιακών ρύπων κοντά στην επιφάνεια (PM10). Η ανάκτηση PM10 από δορυφορικά δεδομένα είναι προς στιγμή δυνατή μόνο για μεγάλες τιμές οπτικού πάχους. i Η εποχική διακύμανση του οπτικού πάχους όπως παρατηρήθηκε με τους αισθητήρες SeaWiFS, MERIS και MODIS παρουσιάζει κατά τη διάρκεια του καλοκαιριού τα υψηλότερα επίπεδα οπτικού πάχους (μέγιστες τιμές από 0.5 έως 0.7 από το MERIS) από ότι κατά τη διάρκεια των άλλων εποχών. Η παρατηρούμενη αυτή εποχικότητα είναι σε συμφωνία με την ανάλυση των παρατηρήσεων του AERONET και των επίγειων μετρήσεων για το PM10 στην περιοχή της ανατολικής Μεσογείου καθώς και με τα αποτελέσματα του 3-διάστατου παγκόσμιας κλίμακας μοντέλου μεταφοράς και χημείας ΤΜ4. Η Διαταραχή του ενεργειακού ισοζυγίου της ατμόσφαιρας υπολογίστηκε τόσο με βάση το οπτικό πάχος που ανακτήθηκε από τον αισθητήρα MERIS όσο και από το 3-διάστατο παγκόσμιο μοντέλο χημείας και μεταφοράς, ΤΜ4, για τους μήνες Φεβρουάριο, Απρίλιο, Αύγουστο και Οκτώβριο 2003. Παρατηρείται σημαντική επίδραση των ατμοσφαιρικών αερολυμάτων καθ’ όλη τη διάρκεια του έτους σε όλη την έκταση της Μεσογείου. Λόγω σκέδασης, προκαλείται απώλεια ενέργειας από το πάνω μέρος της ατμόσφαιρας (αρνητική τιμή ΔF) από -5 έως -25 W/m2, ανάλογα με την εποχή και την περιοχή με τη μέγιστη διαταραχή κατά τη διάρκεια των καλοκαιρινών μηνών

Detection of prognostic and predictive biomarkers in patients with operable (stage II-III) colorectal cancer

Colorectal cancer remains a major cause of cancer mortality in Europe in both men and women. Despite the current high incidence and mortality, both declined the last 40 years in the Western world. Cancer prevention through screening tests and better treatment modalities are thought to be the major factors of this improvement. Furthermore, it was shown that patients with high-risk stage II and stage III colon cancer (CC) who received treatment that adhered to National Comprehensive Cancer Network guidelines had a survival benefit. For stage III disease, combination chemotherapy with a backbone of fluoropyrimidine and oxaliplatin (FOLFOX, CAPOX) is the current standard of care, since it leads to prolongation of both disease-free survival (DFS) and overall survival (OS). The results for addition of Oxaliplatin in OS and DFS for patients with stage II CC with high risk features (such as T4 tumors, obstruction or perforation and vessel invasion) showed a marginal but significant. Despite that, it has long been recognized patients’ individual risk of recurrence varies widely even in patients with same stage in CC. Since today, microsatellite instability (MSI) status is the only biomarker used in daily clinical practice. Project goals and expected results are to investigate specific gene signatures related with increased risk of recurrence and death from the disease, as well as predict and assess response to the “standard adjuvant treatment” of the 5FU combined with LOHP. Secondly, to determine and develop a gene expression profile in proportion with KRAS and BRAF mutational status and likewise with Microsatellite Instability (MSI). Also, to study the expression of genes associated either with the increase of metastatic potential such as NEDD9, PKM2, cMYC or with resistance to LOHP and 5FU such as ERCC1 and TS, respectively, in neoplasm’s that present or not the LKB1 loss of expression or KRAS, BRAF mutations. Finally, to study the genetic mechanism of LKB1 loss (loss of heterozygosity) in sporadic colon cancer.Formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissues from 262 consecutive patients with histologically confirmed stage-II/III CC (group A), 118 metastatic CRC (mCRC) patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy (group B) and 104 mCRC patients treated with FOLFIRI (group C), were collected and the mRNA expression levels of the PKM2, ERCC1, cMYC, TS were analyzed by RT-qPCR. In addition, KRAS and BRAF mutations analyzed by Sanger sequencing. Furthermore, the protein expression of LKB1 and MSI status analyzed, only for stage-II/III CC patients. High PKM2 mRNA expression was correlated with left-sided located primaries, high-grade tumors, microsatellite-stable tumors, pericolic lymph nodes involvement and cMYC mRNA expression. High PKM2mRNA expression was correlated with significantly lower Disease Free Survival (DFS) and Overall Survival ingroup-A patients. Similarly, PKM2mRNA expression was associated with significantly decreased Progression Free Survival (PFS) and OS in the group-B. In the contrary, no significant association for the PKM2mRNA expression has been observed with either PFS or OS in group-C. To conclude, the current study provides the evidence for the predictive significance of PKM2mRNA expression oxaliplatin-based treatment resistance, and the findings merits validation in a larger prospective cohort. Last but not least LKB1 expression loss was observed in 117 patients (group A) and correlated with right-sided located primaries, pericolic lymph nodes involvement, BRAFV600E mutations and TS mRNA expression. Patients with LKB1 expression loss experienced significantly lower DFS and OS compared to patients with LKB1expressing tumors. Multivariate analysis revealed LKB1 expression loss as independent prognostic factor for both decreased DFS and decreased OS. Therefore, loss of tumoral LKB1 protein expression constitutes an adverse prognostic factor in patients with operable CC.Ο καρκίνος του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) είναι παγκοσμίως η 4η σε σειρά εμφάνισης και η τέταρτη σε θνησιμότητα νεοπλασία. Παρ’ όλο που το 50% των ασθενών είναι δυνατόν να θεραπευτεί μόνο με το χειρουργείο, το υπόλοιπο 50% αναπτύσσει μεταστατική νόσο. Ο ρόλος της συμπληρωματικής θεραπείας στον ΚΠΕ σταδίου ΙΙΙ είναι καθιερωμένος μειώνοντας τον κίνδυνο υποτροπής από 19-40% και του θανάτου από 16-33%. Τα τελευταία χρόνια δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν αποδείξει ότι η προσθήκη της Oxaliplatin (LOHP) στην «κλασσική θεραπεία» με 5-φλουοροουρακίλη (5-FU) μειώνει περαιτέρω τον κίνδυνο υποτροπής κατά περίπου 25% και συνοδεύεται από μια στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου από τη νόσο σε ασθενείς σταδίου ΙΙΙ. Μέχρι σήμερα δεν έχει αναφερθεί κάποιος μοριακός δείκτης που θα μπορούσε να χρησιμεύσει στον καθορισμό συγκεκριμένων υποομάδων ασθενών που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από τη θεραπεία με LOHP. Ελάχιστοι βιοδείκτες είναι διαθέσιμοι για χρήση στην κλινική πρακτική, στους οποίους περιλαμβάνονται τα ογκογονίδια KRAS/BRAF τα οποία προβλέπουν αντίσταση στην αντι-EGFR θεραπεία στον μεταστατικό ΚΠΕ (μΚΠΕ). Επίσης, διάφορες μετα-αναλύσεις κατέδειξαν ότι ασθενείς με μΚΠΕ και BRAF μεταλλάξεις έχουν πολύ χειρότερη πρόγνωση συγκριτικά με τους BRAF-wt. Αντίθετα, ο προγνωστικός ρόλος των BRAF μεταλλάξεων δεν έχει διευκρινιστεί στους ασθενείς με ΚΠΕ σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ που υποβάλλονται σε συμπληρωματική χημειοθεραπεία μετά από θεραπευτική εκτομή του όγκου. Πρόσφατα, η Μικροδορυφορική Αστάθεια (MSI) καθιερώθηκε ως ο μόνος μοριακός βιοδείκτης για την χορήγηση ανοσοθεραπείας στον ΚΠΕ, ενώ δεν έχει αναφερθεί κάποιος μοριακός δείκτης που θα μπορούσε να χρησιμεύσει σαν δείκτης ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (“surrogate marker”). Στόχος του προτεινόμενου ερευνητικού έργου ήταν, α), η διερεύνηση συγκεκριμένων γονιδιακών υπογραφών που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής και θανάτου καθώς και με αντίσταση στην LOHP και του 5FU, β), να καθορίσει το προφίλ έκφρασης ανάλογα με τις μεταλλαγές των KRAS-BRAF καθώς και με τη μικροδορυφορική αστάθεια (MSI), γ), να μελετηθεί η έκφραση γονιδίων που σχετίζονται είτε με την αύξηση του μεταστατικού δυναμικού (PKM2, NEDD9, cMYC) είτε με αντίσταση στην LOHP και στο 5FU (ERCC1 και TS) και δ) να μελετήσει το γενετικό μηχανισμό απώλειας της LKB1 στον σποραδικό ΚΠΕ.Σε παραφινοποιημένους ιστούς από χειρουργικά παρασκευάσματα 262 ασθενών με χειρουργήσιμο ΚΠΕ, 118 ασθενών με μΚΠΕ (ομάδα επαλήθευσης) πού έλαβαν LOHP και σε 104 ασθενών με μΚΠΕ που δεν έλαβαν LOHP (ομάδα ελέγχου) μελετήθηκαν τα επίπεδα έκφρασης του mRNA στα γονίδια PKM2, ERCC1, TS, cMYC με qRT-PCR και αναλύθηκαν οι μεταλλάξεις του KRAS (εξώνιο 2) και η V600E του BRAF. Επίσης, στους ασθενείς σταδίου ΙΙΙ ή σταδίου ΙΙ υψηλού κινδύνου αναλύθηκε η πρωτεϊνική έκφραση της LKB1 και η κατάσταση του MSI. Ασθενείς με χειρουργημένο ΚΠΕ και ασθενείς με μΚΠΕ που έλαβαν Οξαλιπλατίνα με υψηλά επίπεδα PKM2 mRNA συσχετίζονται σημαντικά με μικρότερο DFS και OS και μικρότερο PFS και OS, αντίστοιχα. Σε αντίθεση, καμία σημαντική συσχέτιση δεν απεδείχθη στην επιβίωση των ασθενών με μΚΠΕ που δεν έλαβαν Οξαλιπλατίνα. Ομοίως, οι ασθενείς με απώλεια έκφρασης της LKB1 συσχετίζονται σημαντικά με μικρότερο DFS και OS. Επιπλέον, η υπέρ-έκφραση της PKM2 συσχετίστηκε με τους όγκους με μικροδορυφορική σταθερότητα (MSS) και με τους πολύποδες υψηλόβαθμης δυσπλασίας. Οι μεταλλάξεις του BRAF συσχετίστηκαν σημαντικά με την υπέρ-έκφραση της PKM2 και με την απώλεια έκφρασης της LKB1. Τέλος, αναδείχθηκε ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων έκφρασης της PKM2 και του c-MYC και στις τρεις ομάδες ασθενών.Συμπερασματικά, η μελέτη αναδεικνύει την απώλεια της πρωτεϊνικής έκφρασης της LKB1 σαν προγνωστικό βιοδείκτη και την έκφραση mRNA της PKM2 σαν προβλεπτικό βιοδείκτη ευαισθησίας στην Οξαλιπλατίνη, σε ασθενείς που μετά από κολεκτομή λαμβάνουν συμπληρωματική θεραπεία. Ωστόσο, περισσότερες μελέτες απαιτούνται ώστε να επιβεβαιωθούν οι παραπάνω υποθέσεις

Impact of air pollution on terrestrial ecosystems

International audienceThis chapter summarizes the current state of knowledge on the impacts of air pollution on terrestrial vegetation in general and in the Mediterranean region in particular. These impacts occur either indirectly through changes in the physical state of the atmosphere, such as increase in the temperature (caused by greenhouse gases), and in the diffuse radiation (caused by aerosols) that reaches vegetation, or directly through phytotoxicity resulting from ozone, sulfur, nitrogen and other pollutants stomatal and non-stomatal uptake by the plants, nutrient balance modification by atmospheric deposition, transfer of plant diseases by aerosols, and pollution by persistent pollutants and metals. These impacts are summarized and plant physiological responses and deposition mode of action in excess of critical nutrient levels are presented and discussed

Προσομοίωση της χημικής σύστασης των αιωρούμενω σωματιδίων στο στρώμα ανάμιξης στην Ανατ. Μεσόγειο με τη χρήση θερμοδυναμικού μοντέλου

Aerosols are known to have a significant role in the atmosphere, having adverse impacts on human health and directly affecting air quality, visibility and climate change. To better understand such processes, accurate methods in predicting atmospheric aerosol composition are essential. One of the most challenging tasks for the available models is the prediction of the partitioning of the volatile inorganic aerosol components (ammonia, nitric acid, water etc.) between the gas and aerosol phases. GFEMN, a thermodynamic model, relying on adjusted thermodynamic parameters of solid salts and a state of the art activity coefficient model, directly minimizes the Gibbs free energy (according to thermodynamic principles) given temperature, relative humidity and the total (gas plus aerosol) ammonia, nitric acid, sulfate, sodium and hydrochloric acid concentrations. Predictions of GFEMN are compared against measurements conducted at Finokalia in Crete (35033΄N, 25067΄Ε) during the Mediterranean Intensive Oxidant Study (MINOS), performed in the summer of 2001. The results showed that the equilibrium assumption introduces errors in the calculation of the coarse mode. Investigating the possible sources of the observed discrepancies, it appears that a dynamic instead of an equilibrium approach is more suitable for these particles. Also, the inclusion of crustal species is important in modeling the size distribution of coarse inorganic aerosols when the concentrations of theses species is high. A hybrid approach that will utilize equilibrium assumptions for the fine aerosol modes and the dynamic approach for the coarse aerosol mode, is expected to improve the approach of the chemical constitution and the distribution of components between the gas and aerosol phase.Για τον προσδιορισμό και την πρόβλεψη των περιβαλλοντικών και κλιματικών επιπτώσεων των ατμοσφαιρικών αερολυμάτων αλλά και την κατανόηση των εμπλεκόμενων διεργασιών, είναι αναγκαία η προσομοίωση της χημικής τους σύστασης στην ατμόσφαιρα. Στόχος της παρούσας εργασίας αποτελεί η διερεύνηση της δυνατότητας προσομοίωσης και επομένως της εξήγησης των παρατηρήσεων των αερολυμάτων πολλών συστατικών και της διακύμανσής τους στην περιοχή της Φινοκαλιάς Λασιθίου Κρήτης (35033΄N, 25067΄Ε)με τη βοήθεια αριθμητικών μοντέλων προσομοίωσης. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιήθηκε ένα λεπτομερές μοντέλο πρόβλεψης της χημικής σύστασης, της κατάστασης των φάσεων και της συμπεριφοράς των ανόργανων ατμοσφαιρικών αερολυμάτων με βάση την υπόθεση θερμοδυναμικής ισορροπίας μεταξύ των συστατικών των διαφόρων φάσεων, χωρίς προσεγγίσεις για την επίτευξη υπολογιστικής αποτελεσματικότητας. Το μοντέλο αυτό (GFEMN), για τον υπολογισμό της κατανομής των στοιχείων μεταξύ διαφόρων μορφών και φάσεων, ελαχιστοποιεί τη συνολική ελεύθερη ενέργεια Gibbs του υπό μελέτη συστήματος (Gibbs Free Energy Minimization approach) χρησιμοποιώντας εφαρμοσμένες θερμοδυναμικές παραμέτρους (ελεύθερη ενέργεια Gibbs, G, ενθαλπία, Η, θερμοχωρητικότητα υπό σταθερή πίεση, cp) και το μοντέλο Clegg et al. (1998) για τον υπολογισμό των συντελεστών ενεργότητας. Αποδείχτηκε ότι στα μικρά σωματίδια επικρατεί η θερμοδυναμική ισορροπία και για το λόγο αυτό και προσομοιώνονται ικανοποιητικά από το θερμοδυναμικό μοντέλο. Αντιθέτως, στα μεγάλα σωματίδια επικρατεί η δυναμική και όχι η θερμοδυναμική ισορροπία. Για το λόγο αυτό η χημική σύσταση των μεγάλων σωματιδίων δεν προσομοιώνεται επακριβώς από το GFEMN. Οι αποκλίσεις της προσομοίωσης της χημικής σύστασης του συνόλου των σωματιδίων με βάση τη θερμοδυναμική ισορροπία οφείλεται στην αποτυχία της προσομοίωσης των μεγάλων σωματιδίων. Η εφαρμογή ενός υβριδικού μοντέλου, που θα εφαρμόζει θερμοδυναμική ισορροπία στα μικρά σωματίδια και δυναμική ισορροπία στα μεγάλα σωματίδια, αναμένεται να βελτιώσει κατά πολύ την προσέγγιση της χημικής σύστασης και της κατανομής των συστατικών μεταξύ αέριας και σωματιδιακής φάσης στην περιοχή

Immunotherapy in Metastatic Colorectal Cancer: Could the Latest Developments Hold the Key to Improving Patient Survival?

Immunotherapy has considerably increased the number of anticancer agents in many tumor types including metastatic colorectal cancer (mCRC). Anti-PD-1 (programmed death 1) and cytotoxic T-lymphocyte&ndash;associated antigen 4 (CTLA-4) immune checkpoint inhibitors (ICI) have been shown to benefit the mCRC patients with mismatch repair deficiency (dMMR) or high microsatellite instability (MSI-H). However, ICI is not effective in mismatch repair proficient (pMMR) colorectal tumors, which constitute a large population of patients. Several clinical trials evaluating the efficacy of immunotherapy combined with chemotherapy, radiation therapy, or other agents are currently ongoing to extend the benefit of immunotherapy to pMMR mCRC cases. In dMMR patients, MSI testing through immunohistochemistry and/or polymerase chain reaction can be used to identify patients that will benefit from immunotherapy. Next-generation sequencing has the ability to detect MSI-H using a low amount of nucleic acids and its application in clinical practice is currently being explored. Preliminary data suggest that radiomics is capable of discriminating MSI from microsatellite stable mCRC and may play a role as an imaging biomarker in the future. Tumor mutational burden, neoantigen burden, tumor-infiltrating lymphocytes, immunoscore, and gastrointestinal microbiome are promising biomarkers that require further investigation and validation