Clinical pharmacology and abuse potential of gamma-hydroxybutyric acid (GHB)

Descripció del recurs: 29 gener 2010A pesar del uso terapéutico de GHB y de un aumento en la percepción de su toxicidad, el conocimiento sobre los efectos fisiológicos, subjetivos y sobre el rendimiento psicomotor inducidos por el GHB en humanos era limitado. Si bien se habían descrito casos de abuso y dependencia, no se habían realizado estudios controlados evaluando el potencial de abuso de la sustancia. El objetivo más importante de este trabajo fue la caracterización de los efectos del GHB en humanos. En este contexto se pusieron en marcha una serie de estudios controlados para evaluar los efectos del GHB y su potencial de abuso. Los estudios fueron randomizados, a doble ciego, de tipo cruzado y controlados. Las variables estudiadas incluyeron constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardiaca, temperatura oral, diámetro pupilar), efectos sobre el rendimiento psicomotor (test de sustitución de símbolos por dígitos, tarea de balance, ala de maddox) efectos subjetivos (cuestionario Addiction Research Center Inventory reducido de 49 items, 13 escalas visuales analógicas, cuestionario de valoración de efectos subjetivos de sustancias con potencial de abusoVESSPA) y evaluación farmacocinética. En una primera fase se realizó un estudio piloto de farmacología humana de fase I, donde fueron administradas diferentes dosis de GHB sódico (40, 50, 60 y72 mg/kg) por vía oral a 8 voluntarios en una pauta de dosis ascendente. Las concentraciones de GHB en plasma, fluido oral, orina y sudor fueron analizadas mediante cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas. El método de detección de GHB en plasma, fluido oral y orina fue validado para su posterior uso durante los estudios. Los efectos fisiológicos, subjetivos y sobre el rendimiento psicomotor del GHB fueron evaluados simultáneamente. El GHB produjo efectos de tipo mixto estimulante y sedante, con un incremento inicial de las puntuaciones en los efectos subjetivos de euforia y"colocón", seguido de efectos moderados de tipo sedante asociados a una alteración del rendimiento psicomotor. La administración de GHB se siguió de una rápida absorción y eliminación. El estudio definitivo se realizó con la intención de confirmar los efectos fisiológicos y subjetivos del GHB y su impacto sobre el rendimiento psicomotor, así como pare evaluar su potencial de abuso en comparación con etanol y flunitrazepam, en usuarios de "Club Drugs". Con estos objetivos se evaluaron 12 voluntarios sanos con experiencia previa en el uso de GHB durante 5 sesiones experimentales. Las diferentes condiciones de tratamiento fueron, 2 dosis únicas de GHB (40 o 60 mg/kg), etanol (0.7 g/kg), flunitrazepam (1.25 mg), y placebo, todos administrados por vía oral. Todos los tratamientos activos indujeron efectos de tipo positivo relacionados con su potencial de abuso. La administración de GHB indujo efectos de tipo euforizantes y placenteros ligeramente superiores a los observados tras la administración de flunitrazepam y etanol. El perfil de efectos inducidos por el GHB fue de tipo bifásico, inicialmente de tipo estimulanteeuforizante en relación con el incremento simultáneo de las concentraciones plasmáticas, seguido de un efecto de tipo sedante no relacionado con la cinética plasmática. La administración de GHB produjo asimismo efectos adversos dosis dependientes, pero sin una coincidencia intrasujeto de efectos positivos y negativos. Las concentraciones plasmáticas de GHB y las concentraciones de etanol en sangre se correlacionaron significativamente con los efectos subjetivos estimulantes, mientras que las concentraciones plasmáticas de flunitrazepam se correlacionaron significativamente con efectos de tipo sedante. Las concentraciones plasmáticas de GHB se correlacionaron significativamente con las variables relacionadas con el potencial de abuso. En cuanto a los efectos fisiológicos, el GHB indujo un aumento significativo de la presión arterial y del diámetro pupilar, mientras el etanol indujo sus efectos prototípicos y flunitrazepam produjo una marcada sedación. GHB y flunitrazepam produjeron un empeoramiento significativo del rendimiento psicomotor (tareas de sustitución de símbolos por dígitos y del balance), mientras que el etanol únicamente indujo un leve empeoramiento de la tarea del balance. Como conclusión, a las dosis investigadas, la administración de GHB indujo efectos de tipo euforizantes y placenteros, sedación y efectos estimulantes de tipo moderado, similares a los descritos previamente por los usuarios de las sustancia. El perfil de efectos inducidos por el GHB fue de tipo bifásico, inicialmente de tipo estimulanteeufórico y relacionado con el incremento simultáneo de las concentraciones plasmáticas, seguido de un efecto de tipo sedante no relacionado con la cinética plasmática. La tolerabilidad del GHB difirió substancialmente entre los diferentes sujetos, sin coincidencia intrasujeto de efectos positivos y negativos. La administración de GHB se sigue de una rápida absorción y eliminación con una gran variabilidad interindiviudal. Si bien se encontraron concentraciones de GHB todas las matrices biológicas analizadas, tanto el fluido oral como el sudor no parecen convenientes para monitorizar el consumo de GHB. Los resultados sugieren un alto potencial de abuso de GHB en usuarios de "Club Drugs" y aportan los fundamentos científicos del aumento en el abuso de la sustancia en humanos.Despite GHB therapeutic uses and the increasing concern about the toxicity of this drug, little was known about the physiologic and subjective effects and alterations in psychomotor performance induced by GHB in humans. Furthermore, a number of cases of GHB abuse and dependence have been reported, but no abuse liability studies had been performed. The main aim of this work was characterising the actual behavioural effects of GHB in humans. Within this context, a series of controlled studies to evaluate the effects of GHB and its relative abuse liability were set up. The studies were double blind, randomized, crossover and controlled. Study assessments included vital signs (BP, HR, oral temperature, pupil diameter), psychomotor performance (digit-symbol-substitution-test, balance, maddoxwing), subjective effects (a set of 13 visual analogue scales, Addiction Research Center Inventory49 items, and Evaluation of the Subjective Effects of Substances with Potential of Abuse questionnaires), and pharmacokinetics. Firstly, a pilot pharmacology phase I study was performed where different oral doses of sodium GHB (40, 50, 60, and 72 mg/kg) were given to 8 volunteers in a dose escalation schedule. GHB concentrations in plasma, oral fluid, urine, and sweat were analyzed by gas chromatography-mass spectrometry. The method of detection of GHB in plasma, urine and oral fluid used throughout the studies was validated. Physiological effects, psychomotor performance, and subjective effects were examined simultaneously. GHB showed a mixed stimulantsedative pattern, with initially increased scores in subjective feeling of euphoria, high, and liking followed by mildmoderate symptoms of sedation with impairment of psychomotor performance. GHB was readily absorbed after oral administration and rapidly eliminated. The final study was performed to confirm GHBinduced subjective and physiological effects, and to evaluate its relative abuse liability compared to flunitrazepam and ethanol, and its impact on psychomotor performance in 'Club Drug' users. Twelve healthy male recreational users of GHB participated in 5 experimental sessions. Drug conditions were a single oral dose of GHB (40 or 60 mg/kg), ethanol (0.7 g/kg), flunitrazepam (1.25 mg), and placebo. All active conditions induced positive effects related to their abuse potential. The administration of GHB produced euphoria and pleasurable effects with slightly higher ratings than those observed for flunitrazepam and ethanol. GHB induced a biphasic time profile with an initial stimulantlike effect related to the simultaneous rise of plasma concentrations and a latter sedative effect not related to GHB kinetics. GHB administration also induced dosedependent mild unpleasant effects, with no withinsubject coincidence of positive and negative GHB related effects. GHB plasma concentrations and ethanol blood concentrations were well correlated to subjective effects related with stimulation whereas flunitrazepam plasma concentrations were better correlated to sedativelike effects. GHB plasma concentrations were also well correlated to different VAS related to abuse potential. GHB increased blood pressure and pupil diameter. Ethanol induced its prototypical effects, and flunitrazepam produced marked sedation. GHB and flunitrazepam impaired psychomotor performance (digit symbol substitution test and balance task), whereas ethanol, at the dose tested, induced only mild effects exclusively affecting the balance task

Neuroimagen y adicción I: Correlatos neuroanatómicos y funcionales de la administración aguda, el craving y el consumo crónico de psicoestimulantes

En los últimos años ha aumentado el interés por el estudio de los correlatos neurobiológicos del consumo de drogas psicoestimulantes, como la cocaína o el éxtasis. La aplicación de las técnicas de neuroimagen ha permitido examinar in vivo los efectos agudos de la administración de estas sustancias, los correlatos cerebrales del deseo intenso por consumirlas (craving), o las alteraciones funcionales o morfológicas asociadas al consumo crónico. Los objetivos de esta revisión son: (1) explicar brevemente las técnicas de neuroimagen utilizadas en la investigación de drogodependencias (2) presentar los hallazgos más actualizados de neuroimagen en el estudio de los correlatos cerebrales del consumo de cocaína y MDMA, teniendo en cuenta (i) la administración aguda de la sustancia, (ii) el craving, y (iii) los efectos asociados al consumo crónico (3) discutir las implicaciones de estos hallazgos para una mejor comprensión de los procesos adictivos y su tratamiento. Los resultados sugieren que ambas sustancias producen alteraciones cerebrales comunes en regiones como el cortex frontal, estructuras límbicas (ínsula, amígdala e hipocampo) y ganglios basales, predominantemente lateralizadas en el hemisferio derecho. Mientras que la administración aguda se asocia a hiperactivación en estas regiones, que también tienden a activarse en experimentos de inducción de craving, durante la abstinencia permanecen hipoactivadas o se evidencian cambios estructurales.La funcionalidad de estas regiones se corresponde con los deficits neuropsicológicos observados en individuos drogodependientes; incluyendo alteraciones de la motivación por reforzadores naturales, el procesamiento emocional, la memoria, las funciones ejecutivas y la toma de decisiones

Neuroimagen y adicción II: Correlatos neuroanatómicos y funcionales de la administración aguda, el craving y el consumo crónico de opiáceos, alcohol y cannabis

En las últimas décadas las técnicas de neuroimagen han contribuido en gran medida al estudio in vivo de los efectos neurobiológicos del consumo agudo y crónico de sustancias de abuso. El incremento en los últimos años del consumo de alcohol y cannabis, así como las graves consecuencias asociadas al consumo de opiáceos han contribuido al aumento del interés por estudiar los efectos de estas sustancias en el sistema nervioso central. Los objetivos de esta revisión son: (1) presentar los hallazgos más actualizados de neuroimagen en el estudio de los correlatos cerebrales del consumo de opiáceos, alcohol y cannabis, teniendo en cuenta: (i) la administración aguda de estas sustancias, (ii) el craving, y (iii) los efectos asociados al consumo crónico (2) discutir las implicaciones de estos hallazgos para una mejor comprensión de los procesos adictivos y su tratamiento. Los resultados sugieren que el consumo de estas tres drogas está asociado con alteraciones estructurales y funcionales en varias regiones del córtex frontal y el sistema límbico, con sutiles diferencias en la intensidad y extensión de estas alteraciones. A su vez, estas regiones muestran una mayor activación durante la inducción de estados de craving, y muestran alteraciones durante la neuroactivación mediante tareas cognitivas. Las alteraciones cerebrales observadas se han relacionado con síntomas clínicos, como la co-ocurrencia de trastornos psquiátricos, la intensidad del craving en condiciones naturales, o la probabilidad de recaídas. Por tanto, el uso de técnicas basadas en la modulación del funcionamiento cerebral puede contribuir a mejorar el tratamiento de estas adicciones

␥-Hydroxybutyrate (GHB) in Humans Pharmacodynamics and Pharmacokinetics

ABSTRACT: Despite ␥-hydroxybutyrate (GHB) therapeutic uses and the increasing concern about its toxicity, few studies have addressed GHB dose-related effects under controlled administration and their relationship with its pharmacokinetics. The study design was double-blind, randomized, crossover, and controlled. As a pilot pharmacology phase I study, increasing doses of GHB were given. Single oral sodium GHB doses (40, 50, 60, and 72 mg/kg) were administered to eight volunteers. Plasma and urine were analyzed for GHB by gas chromatographymass spectrometry. Physiological effects, psychomotor performance, and subjective effects were examined simultaneously. GHB produced doserelated changes in subjective effects as measured by questionnaires and VAS. GHB showed a mixed stimulant-sedative pattern, with initially increased scores in subjective feeling of euphoria, high, and liking followed by mild-moderate symptoms of sedation with impairment of performance and balance. Mean peak GHB plasma concentrations were 79.1, 83.1, 113.5, and 130.1 g/L for 40, 50, 60, and 72 mg/kg, respectively. GHB-mediated physiological and subjective effects were dose dependent and related to GHB plasma concentrations. GHB urinary excretion was mainly related to administered doses. GHB-mediate

3D printing of covalent organic frameworks: a microfluidic-based system to manufacture binder-free macroscopic monoliths

Covalent organic frameworks (COFs) have witnessed outstanding developments in the past 15 years, particularly in optimizing their pore structures, linkages, and variety of monomers used in their synthesis. Yet, a significant challenge remains unaddressed: the processability of COFs into macroscopic architectures with arbitrary shapes, as they are typically obtained as unprocessable powders. This study presents a novel strategy to address this issue by developing a 3D printable ink comprising a colloidal water suspension of COF nanoparticles. A microfluidic device is engineered that provides precise control over the gelation process of the COF-based ink, allowing for a layer-by-layer fabrication. As a result, the direct production of large-scale binder-free COF architectures from digital designs is achieved at room temperature and atmospheric pressure while eliminating the use of toxic organic solventsThis work had been supported by the Spanish MINECO (PID2019- 106268GB-C32, PID2022-138908NB-C31, TED2021-129886B-C42, PDC2022-133498-I00, and PID2020-116612RB-C33). The authors acknowledge the service from the MiNa Laboratory at IMN and funding from CM (project S2018/NMT-4291 TEC2SPACE), MINECO (project CSIC13-4E-1794) and EU (FEDER, FSE). F.Z. acknowledges financial support from the Spanish Ministry of Science and Innovation, through the “María de Maeztu” Programme for Units of Excellence in R&D (CEX2018- 000805-M). S.P., J.P.-L., and F. Z. also acknowledge support from the European Innovation Council under grant Agreement 101047081 (EVA). The authors acknowledge the support from the “(MAD2D-CM)-UAM” project funded by Comunidad de Madrid, by the Recovery, Transformation and Resilience Plan, and by NextGenerationEU from the European Unio

Oxygen reduction using a metal-free naphthalene diimide-based covalent organic framework electrocatalyst

A novel naphthalene diimide-based covalent organic framework (NDI-COF) has been synthesized and successfully exfoliated into COF nanosheets (CONs). Electrochemical measurements reveal that the naphthalene diimide units incorporated into NDI-CONs act as efficient electrocatalyst for oxygen reduction in alkaline media, showing its potential for the development of metal-free fuel cellsFinancial support from the Spanish Government (projects MAT2016-77608-C3-1-P, MAT2016-77608-C3-2-P, CTQ2017-84309-C2-1-R, MAT2017-85089-C2-1-R, FJCI-2017-33536 and RYC-2015-17730), the UCM (INV.GR.00.1819.10759) and the Madrid Regional Government (TRANSNANOAVANSENS-CM (S2018/NMT-4349)) is acknowledge

Clinical pharmacology and abuse potential of gamma‐hydroxybutyric acid (GHB)

A pesar del uso terapéutico de GHB y de un aumento en la percepción de su toxicidad, el conocimiento sobre los efectos fisiológicos, subjetivos y sobre el rendimiento psicomotor inducidos por el GHB en humanos era limitado. Si bien se habían descrito casos de abuso y dependencia, no se habían realizado estudios controlados evaluando el potencial de abuso de la sustancia. El objetivo más importante de este trabajo fue la caracterización de los efectos del GHB en humanos. En este contexto se pusieron en marcha una serie de estudios controlados para evaluar los efectos del GHB y su potencial de abuso. Los estudios fueron randomizados, a doble ciego, de tipo cruzado y controlados. Las variables estudiadas incluyeron constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardiaca, temperatura oral, diámetro pupilar), efectos sobre el rendimiento psicomotor (test de sustitución de símbolos por dígitos, tarea de balance, ala de maddox) efectos subjetivos (cuestionario Addiction Research Center Inventory reducido de 49 items, 13 escalas visuales analógicas, cuestionario de valoración de efectos subjetivos de sustancias con potencial de abuso‐VESSPA) y evaluación farmacocinética. En una primera fase se realizó un estudio piloto de farmacología humana de fase I, donde fueron administradas diferentes dosis de GHB sódico (40, 50, 60 y72 mg/kg) por vía oral a 8 voluntarios en una pauta de dosis ascendente. Las concentraciones de GHB en plasma, fluido oral, orina y sudor fueron analizadas mediante cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas. El método de detección de GHB en plasma, fluido oral y orina fue validado para su posterior uso durante los estudios. Los efectos fisiológicos, subjetivos y sobre el rendimiento psicomotor del GHB fueron evaluados simultáneamente. El GHB produjo efectos de tipo mixto estimulante y sedante, con un incremento inicial de las puntuaciones en los efectos subjetivos de euforia y"colocón", seguido de efectos moderados de tipo sedante asociados a una alteración del rendimiento psicomotor. La administración de GHB se siguió de una rápida absorción y eliminación.El estudio definitivo se realizó con la intención de confirmar los efectos fisiológicos y subjetivos del GHB y su impacto sobre el rendimiento psicomotor, así como pare evaluar su potencial de abuso en comparación con etanol y flunitrazepam, en usuarios de "Club Drugs". Con estos objetivos se evaluaron 12 voluntarios sanos con experiencia previa en el uso de GHB durante 5 sesiones experimentales. Las diferentes condiciones de tratamiento fueron, 2 dosis únicas de GHB (40 o 60 mg/kg), etanol (0.7 g/kg), flunitrazepam (1.25 mg), y placebo, todos administrados por vía oral.Todos los tratamientos activos indujeron efectos de tipo positivo relacionados con su potencial de abuso. La administración de GHB indujo efectos de tipo euforizantes y placenteros ligeramente superiores a los observados tras la administración de flunitrazepam y etanol. El perfil de efectos inducidos por el GHB fue de tipo bifásico, inicialmente de tipo estimulante‐euforizante en relación con el incremento simultáneo de las concentraciones plasmáticas, seguido de un efecto de tipo sedante no relacionado con la cinética plasmática. La administración de GHB produjo asimismo efectos adversos dosis dependientes, pero sin una coincidencia intra‐sujeto de efectos positivos y negativos. Las concentraciones plasmáticas de GHB y las concentraciones de etanol en sangre se correlacionaron significativamente con los efectos subjetivos estimulantes, mientras que las concentraciones plasmáticas de flunitrazepam se correlacionaron significativamente con efectos de tipo sedante. Las concentraciones plasmáticas de GHB se correlacionaron significativamente con las variables relacionadas con el potencial de abuso. En cuanto a los efectos fisiológicos, el GHB indujo un aumento significativo de la presión arterial y del diámetro pupilar, mientras el etanol indujo sus efectos prototípicos y flunitrazepam produjo una marcada sedación. GHB y flunitrazepam produjeron un empeoramiento significativo del rendimiento psicomotor (tareas de sustitución de símbolos por dígitos y del balance), mientras que el etanol únicamente indujo un leve empeoramiento de la tarea del balance.Como conclusión, a las dosis investigadas, la administración de GHB indujo efectos de tipo euforizantes y placenteros, sedación y efectos estimulantes de tipo moderado, similares a los descritos previamente por los usuarios de las sustancia. El perfil de efectos inducidos por el GHB fue de tipo bifásico, inicialmente de tipo estimulante‐eufórico y relacionado con el incremento simultáneo de las concentraciones plasmáticas, seguido de un efecto de tipo sedante no relacionado con la cinética plasmática. La tolerabilidad del GHB difirió substancialmente entre los diferentes sujetos, sin coincidencia intra‐sujeto de efectos positivos y negativos. La administración de GHB se sigue de una rápida absorción y eliminación con una gran variabilidad inter‐indiviudal. Si bien se encontraron concentraciones de GHB todas las matrices biológicas analizadas, tanto el fluido oral como el sudor no parecen convenientes para monitorizar el consumo de GHB. Los resultados sugieren un alto potencial de abuso de GHB en usuarios de "Club Drugs" y aportan los fundamentos científicos del aumento en el abuso de la sustancia en humanos.Despite GHB therapeutic uses and the increasing concern about the toxicity of this drug, little was known about the physiologic and subjective effects and alterations in psychomotor performance induced by GHB in humans. Furthermore, a number of cases of GHB abuse and dependence have been reported, but no abuse liability studies had been performed. The main aim of this work was characterising the actual behavioural effects of GHB in humans. Within this context, a series of controlled studies to evaluate the effects of GHB and its relative abuse liability were set up. The studies were double blind, randomized, crossover and controlled. Study assessments included vital signs (BP, HR, oral temperature, pupil diameter), psychomotor performance (digit-symbol-substitution-test, balance, maddox‐wing), subjective effects (a set of 13 visual analogue scales, Addiction Research Center Inventory‐49 items, and Evaluation of the Subjective Effects of Substances with Potential of Abuse questionnaires), and pharmacokinetics. Firstly, a pilot pharmacology phase I study was performed where different oral doses of sodium GHB (40, 50, 60, and 72 mg/kg) were given to 8 volunteers in a dose escalation schedule. GHB concentrations in plasma, oral fluid, urine, and sweat were analyzed by gas chromatography-mass spectrometry. The method of detection of GHB in plasma, urine and oral fluid used throughout the studies was validated. Physiological effects, psychomotor performance, and subjective effects were examined simultaneously. GHB showed a mixed stimulant‐sedative pattern, with initially increased scores in subjective feeling of euphoria, high, and liking followed by mild‐moderate symptoms of sedation with impairment of psychomotor performance. GHB was readily absorbed after oral administration and rapidly eliminated. The final study was performed to confirm GHB‐induced subjective and physiological effects, and to evaluate its relative abuse liability compared to flunitrazepam and ethanol, and its impact on psychomotor performance in 'Club Drug' users. Twelve healthy male recreational users of GHB participated in 5 experimental sessions. Drug conditions were a single oral dose of GHB (40 or 60 mg/kg), ethanol (0.7 g/kg), flunitrazepam (1.25 mg), and placebo. All active conditions induced positive effects related to their abuse potential. The administration of GHB produced euphoria and pleasurable effects with slightly higher ratings than those observed for flunitrazepam and ethanol. GHB induced a biphasic time profile with an initial stimulant‐like effect related to the simultaneous rise of plasma concentrations and a latter sedative effect not related to GHB kinetics. GHB administration also induced dose‐dependent mild unpleasant effects, with no within‐subject coincidence of positive and negative GHB related effects. GHB plasma concentrations and ethanol blood concentrations were well correlated to subjective effects related with stimulation whereas flunitrazepam plasma concentrations were better correlated to sedative‐like effects. GHB plasma concentrations were also well correlated to different VAS related to abuse potential. GHB increased blood pressure and pupil diameter. Ethanol induced its prototypical effects, and flunitrazepam produced marked sedation. GHB and flunitrazepam impaired psychomotor performance (digit symbol substitution test and balance task), whereas ethanol, at the dose tested, induced only mild effects exclusively affecting the balance task.In conclusion, at the doses tested GHB was capable of inducing euphoria, pleasurable feelings, sedation and slight stimulant‐like effects as previously reported by GHB users. GHB induced a biphasic time profile with an initial stimulant‐like, euphoric and pleasurable effect related to the simultaneous rise of plasma drug concentrations and ulterior sedative effect collateral to a decrease in GHB plasma concentrations. GHB tolerability highly differ between subjects with no within‐subject coincidence of positive and negative GHB related effects. Following oral administration, GHB is rapidly absorbed and eliminated with high interindiviidual variability. Measurable plasma, urine, oral fluid and sweat were observed. However, oral fluid and sweat appear not to be suitable biological matrices for monitoring GHB consumption. The results suggest a high abuse liability of GHB in 'Club Drug' users, providing the scientific rationale for the increased abuse of the drug in humans