Multiomic ALS signatures highlight sex differences and molecular subclusters and identify the MAPK pathway as therapeutic target

Abstract Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common motor neuron disease and lacks effective disease-modifying treatments. Here, we performed a multiomic analysis of the prefrontal cortex of 51 patients with sporadic ALS and 50 control subjects, as well as four transgenic mouse models of C9orf72-, SOD1-, TDP-43-, and FUS-ALS to characterize early and sex-specific disease mechanisms in ALS. Integrated analyses of transcriptomes, (phospho)proteomes, and miRNAomes revealed more pronounced changes in male patients. We identified transcriptome-based human ALS subclusters driven by the immune response, extracellular matrix, mitochondrial respiration, and RNA metabolism. The molecular signatures of human subclusters were reflected in specific mouse models. Individual and integrative multiomics analyses highlighted the mitogen-activated protein kinase pathway as an early disease-relevant mechanism. Its modulation by trametinib in vitro and in vivo validated that mitogen-activated protein kinase kinase 2 is a promising therapeutic target with beneficial effects in female patients

Correction to: Major adverse cardiovascular events in non-valvular atrial fibrillation with chronic obstructive pulmonary disease: the ARAPACIS study (Internal and Emergency Medicine, (2018), 13, 5, (651-660), 10.1007/s11739-018-1835-9)

In the original publication, one of the ARAPACIS collaborators Dr. “Leonardo Di Gennaro” name has been erroneously mentioned as “Leonardo De Gennaro”

Correction to: Major adverse cardiovascular events in non-valvular atrial fibrillation with chronic obstructive pulmonary disease: the ARAPACIS study

none372In the original publication, one of the ARAPACIS collaborators Dr. “Leonardo Di Gennaro” name has been erroneously mentioned as “Leonardo De Gennaro”.noneRaparelli V.; Pastori D.; Pignataro S.F.; Vestri A.R.; Pignatelli P.; Cangemi R.; Proietti M.; Davi G.; Hiatt W.R.; Lip G.Y.H.; Corazza G.R.; Perticone F.; Violi F.; Basili S.; Alessandri C.; Serviddio G.; Palange P.; Greco E.; Bruno G.; Averna M.; Giammanco A.; Sposito P.; DeCristofaro R.; Carulli L.; DiGennaro L.; Pellegrini E.; Cominacini L.; Mozzini C.; Pasini A.F.; Sprovieri M.; Spagnuolo V.; Cerqua G.; Cerasola G.; Mule G.; Barbagallo M.; Lo Sciuto S.; Monteverde A.; Saitta A.; Lo Gullo A.; Malatino L.; Cilia C.; Terranova V.; Pisano M.; Pinto A.; DiRaimondo D.; Tuttolomondo A.; Conigliaro R.; Signorelli S.; DePalma D.; Galderisi M.; Cudemo G.; Galletti F.; Fazio V.; DeLuca N.; Meccariello A.; Caputo D.; DeDonato M.T.; Iannuzi A.; Bresciani A.; Giunta R.; Utili R.; Iorio V.; Adinolfi L.E.; Sellitto C.; Iuliano N.; Bellis P.; Tirelli P.; Sacerdoti D.; Vanni D.; Iuliano L.; Ciacciarelli M.; Pacelli A.; Palazzuoli A.; Cacciafesta M.; Gueli N.; Lo Iacono C.; Brusco S.; Verrusio W.; Nobili L.; Tarquinio N.; Pellegrini F.; Vincentelli G.M.; Ravallese F.; Santini C.; Letizia C.; Petramala L.; Zinnamosca L.; Minisola S.; Cilli M.; Colangelo L.; Falaschi P.; Martocchia A.; Pastore F.; Bertazzoni G.; Attalla El Halabieh E.; Paradiso M.; Lizzi E.M.; Timmi S.; Battisti P.; Cerci S.; Ciavolella M.; DiVeroli C.; Malci F.; DeCiocchis A.; Abate D.; Castellino P.; Zanoli L.; Fidone F.; Mannarino E.; Pasqualini L.; Oliverio G.; Pende A.; Artom N.; Ricchio R.; Fimognari F.L.; Alletto M.; Messina S.; Sesti G.; Arturi F.; Succurro E.; Fiorentino T.V.; Pedace E.; Scarpino P.E.; Carullo G.; Maio R.; Sciacqua A.; Frugiuele P.; Battaglia G.; Atzori S.; Delitala G.; Angelucci E.; Sestili S.; Traisci G.; DeFeudis L.; DiMichele D.; Fava A.; Balsano C.; DeCiantis P.; Desideri G.; Camerota A.; Mezzetti M.; Gresele P.; Vedovati C.; Fierro T.; Puccetti L.; Bertolotti M.; Mussi C.; Boddi M.; Savino A.; Contri S.; Degl'Innocenti G.; Saller A.; Fabris F.; Pesavento R.; Filippi L.; Vedovetto V.; Puato M.; Treleani M.; DeLuca E.; DeZaiacomo F.; Giantin V.; Semplicini A.; Minuz P.; Romano S.; Fantin F.; Manica A.; Stockner I.; Pattis P.; Gutmann B.; Catena C.; Colussi G.; Sechi L.A.; Annoni G.; Bruni A.A.; Castagna A.; Spinelli D.; Miceli E.; Padula D.; Schinco G.; Spreafico S.; Secchi B.; Vanoli M.; Casella G.; Pulixi E.A.; Sansone L.; Serra M.G.; Longo S.; Antonaci S.; Belfiore A.; Frualdo M.; Palasciano G.; Ricci L.; Ventrella F.; Bianco C.; Santovito D.; Cipollone F.; Nicolai S.; Salvati F.; Rini G.B.; Scozzari F.; Muiesan M.L.; Salvetti M.; Bazza A.; Picardi A.; Vespasiani-Gentilucci U.; DeVincentis A.; Cosio P.; Terzolo M.; Madaffari B.; Parasporo B.; Fenoglio L.; Bracco C.; Melchio R.; Gentili T.; Salvi A.; Nitti C.; Gabrielli A.; Martino G.P.; Capucci A.; Brambatti M.; Sparagna A.; Tirotta D.; Andreozzi P.; Ettorre E.; Viscogliosi G.; Servello A.; Musumeci M.; Delfino M.; Giorgi A.; Glorioso N.; Melis G.; Marras G.; Matta M.; Sacco A.; Stellitano E.; Scordo A.; Russo F.; Caruso A.A.; Porreca E.; Tana M.; Ferri C.; Cheli P.; Portincasa P.; Muscianisi G.; Giordani S.; Stanghellini V.; Sabba C.; Mancuso G.; Bartone M.; Calipari D.; Arcidiacono G.; Bellanuova I.; Ferraro M.; Marigliano G.; Cozzolino D.; Lampitella A.; Acri V.; Galasso D.; Mazzei F.; Buratti A.; Galasso S.; Porta M.; Brizzi M.F.; Fattorini A.; Sampietro F.; D'Angelo A.; Manfredini R.; Pala M.; Fabbian F.; Moroni C.; Valente L.; Lopreiato F.; Parente F.; Granata M.; Moia M.; Braham S.; Rossi M.; Pesce M.; Gentile A.; Catozzo V.; Baciarello G.; Cosimati A.; Ageno W.; Rancan E.; Guasti L.; Ciccaglioni A.; Negri S.; Polselli M.; Prisco D.; Marcucci R.; Ferro D.; Perri L.; Saliola M.; DelBen M.; Angelico F.; Baratta F.; Migliacci R.; Porciello G.; Corrao S.; Napoleone L.; Talerico G.; Amoroso D.; Romiti G.F.; Ruscio E.; Toriello F.; Sperduti N.; Todisco T.; DiTanna G.; Sacchetti M.L.; Puddu P.E.; Farcomeni A.; Anzaldi M.; Bazzini C.; Bianchi P.I.; Boari B.; Buonauro A.; Butta C.; Buzzetti E.; Calabria S.; Capeci W.; Caradio F.; Carleo P.; Carrabba M.D.; Castorani L.; Cecchetto L.; Cicco S.; Cimini C.; Colombo B.M.; De Giorgi A.; DeVuono S.; DelCorso L.; Denegri A.; DiGiosia P.; Durante Mangoni E.; Falsetti L.; Forgione A.; Giorgini P.; Grassi D.; Grembiale A.; Hijazi D.; Iamele L.; Lorusso G.; Marchese A.; Marra A.M.; Masala M.; Miceli G.; Montebianco Abenavoli L.; Murgia G.; Naccarato P.; Pattoneri P.; Perego F.; Pesce P.; Piano S.; Pinna M.; Pinto D.; Pretti V.; Pucci G.; Salinaro F.; Salzano A.; Santilli F.; Scarpini F.; Scicali R.; Sirico D.; Suppressa P.; Talia M.; Tassone E.J.; Torres D.; Vazzana N.; Vecchio C.R.; Vidili G.; Vitale F.; Zaccone V.Raparelli, V.; Pastori, D.; Pignataro, S. F.; Vestri, A. R.; Pignatelli, P.; Cangemi, R.; Proietti, M.; Davi, G.; Hiatt, W. R.; Lip, G. Y. H.; Corazza, G. R.; Perticone, F.; Violi, F.; Basili, S.; Alessandri, C.; Serviddio, G.; Palange, P.; Greco, E.; Bruno, G.; Averna, M.; Giammanco, A.; Sposito, P.; Decristofaro, R.; Carulli, L.; Digennaro, L.; Pellegrini, E.; Cominacini, L.; Mozzini, C.; Pasini, A. F.; Sprovieri, M.; Spagnuolo, V.; Cerqua, G.; Cerasola, G.; Mule, G.; Barbagallo, M.; Lo Sciuto, S.; Monteverde, A.; Saitta, A.; Lo Gullo, A.; Malatino, L.; Cilia, C.; Terranova, V.; Pisano, M.; Pinto, A.; Diraimondo, D.; Tuttolomondo, A.; Conigliaro, R.; Signorelli, S.; Depalma, D.; Galderisi, M.; Cudemo, G.; Galletti, F.; Fazio, V.; Deluca, N.; Meccariello, A.; Caputo, D.; Dedonato, M. T.; Iannuzi, A.; Bresciani, A.; Giunta, R.; Utili, R.; Iorio, V.; Adinolfi, L. E.; Sellitto, C.; Iuliano, N.; Bellis, P.; Tirelli, P.; Sacerdoti, D.; Vanni, D.; Iuliano, L.; Ciacciarelli, M.; Pacelli, A.; Palazzuoli, A.; Cacciafesta, M.; Gueli, N.; Lo Iacono, C.; Brusco, S.; Verrusio, W.; Nobili, L.; Tarquinio, N.; Pellegrini, F.; Vincentelli, G. M.; Ravallese, F.; Santini, C.; Letizia, C.; Petramala, L.; Zinnamosca, L.; Minisola, S.; Cilli, M.; Colangelo, L.; Falaschi, P.; Martocchia, A.; Pastore, F.; Bertazzoni, G.; Attalla El Halabieh, E.; Paradiso, M.; Lizzi, E. M.; Timmi, S.; Battisti, P.; Cerci, S.; Ciavolella, M.; Diveroli, C.; Malci, F.; Deciocchis, A.; Abate, D.; Castellino, P.; Zanoli, L.; Fidone, F.; Mannarino, E.; Pasqualini, L.; Oliverio, G.; Pende, A.; Artom, N.; Ricchio, R.; Fimognari, F. L.; Alletto, M.; Messina, S.; Sesti, G.; Arturi, F.; Succurro, E.; Fiorentino, T. V.; Pedace, E.; Scarpino, P. E.; Carullo, G.; Maio, R.; Sciacqua, A.; Frugiuele, P.; Battaglia, G.; Atzori, S.; Delitala, G.; Angelucci, E.; Sestili, S.; Traisci, G.; Defeudis, L.; Dimichele, D.; Fava, A.; Balsano, C.; Deciantis, P.; Desideri, G.; Camerota, A.; Mezzetti, M.; Gresele, P.; Vedovati, C.; Fierro, T.; Puccetti, L.; Bertolotti, M.; Mussi, C.; Boddi, M.; Savino, A.; Contri, S.; Degl'Innocenti, G.; Saller, A.; Fabris, F.; Pesavento, R.; Filippi, L.; Vedovetto, V.; Puato, M.; Treleani, M.; Deluca, E.; Dezaiacomo, F.; Giantin, V.; Semplicini, A.; Minuz, P.; Romano, S.; Fantin, F.; Manica, A.; Stockner, I.; Pattis, P.; Gutmann, B.; Catena, C.; Colussi, G.; Sechi, L. A.; Annoni, G.; Bruni, A. A.; Castagna, A.; Spinelli, D.; Miceli, E.; Padula, D.; Schinco, G.; Spreafico, S.; Secchi, B.; Vanoli, M.; Casella, G.; Pulixi, E. A.; Sansone, L.; Serra, M. G.; Longo, S.; Antonaci, S.; Belfiore, A.; Frualdo, M.; Palasciano, G.; Ricci, L.; Ventrella, F.; Bianco, C.; Santovito, D.; Cipollone, F.; Nicolai, S.; Salvati, F.; Rini, G. B.; Scozzari, F.; Muiesan, M. L.; Salvetti, M.; Bazza, A.; Picardi, A.; Vespasiani-Gentilucci, U.; Devincentis, A.; Cosio, P.; Terzolo, M.; Madaffari, B.; Parasporo, B.; Fenoglio, L.; Bracco, C.; Melchio, R.; Gentili, T.; Salvi, A.; Nitti, C.; Gabrielli, A.; Martino, G. P.; Capucci, A.; Brambatti, M.; Sparagna, A.; Tirotta, D.; Andreozzi, P.; Ettorre, E.; Viscogliosi, G.; Servello, A.; Musumeci, M.; Delfino, M.; Giorgi, A.; Glorioso, N.; Melis, G.; Marras, G.; Matta, M.; Sacco, A.; Stellitano, E.; Scordo, A.; Russo, F.; Caruso, A. A.; Porreca, E.; Tana, M.; Ferri, C.; Cheli, P.; Portincasa, P.; Muscianisi, G.; Giordani, S.; Stanghellini, V.; Sabba, C.; Mancuso, G.; Bartone, M.; Calipari, D.; Arcidiacono, G.; Bellanuova, I.; Ferraro, M.; Marigliano, G.; Cozzolino, D.; Lampitella, A.; Acri, V.; Galasso, D.; Mazzei, F.; Buratti, A.; Galasso, S.; Porta, M.; Brizzi, M. F.; Fattorini, A.; Sampietro, F.; D'Angelo, A.; Manfredini, R.; Pala, M.; Fabbian, F.; Moroni, C.; Valente, L.; Lopreiato, F.; Parente, F.; Granata, M.; Moia, M.; Braham, S.; Rossi, M.; Pesce, M.; Gentile, A.; Catozzo, V.; Baciarello, G.; Cosimati, A.; Ageno, W.; Rancan, E.; Guasti, L.; Ciccaglioni, A.; Negri, S.; Polselli, M.; Prisco, D.; Marcucci, R.; Ferro, D.; Perri, L.; Saliola, M.; Delben, M.; Angelico, F.; Baratta, F.; Migliacci, R.; Porciello, G.; Corrao, S.; Napoleone, L.; Talerico, G.; Amoroso, D.; Romiti, G. F.; Ruscio, E.; Toriello, F.; Sperduti, N.; Todisco, T.; Ditanna, G.; Sacchetti, M. L.; Puddu, P. E.; Farcomeni, A.; Anzaldi, M.; Bazzini, C.; Bianchi, P. I.; Boari, B.; Buonauro, A.; Butta, C.; Buzzetti, E.; Calabria, S.; Capeci, W.; Caradio, F.; Carleo, P.; Carrabba, M. D.; Castorani, L.; Cecchetto, L.; Cicco, S.; Cimini, C.; Colombo, B. M.; De Giorgi, A.; Devuono, S.; Delcorso, L.; Denegri, A.; Digiosia, P.; Durante Mangoni, E.; Falsetti, L.; Forgione, A.; Giorgini, P.; Grassi, D.; Grembiale, A.; Hijazi, D.; Iamele, L.; Lorusso, G.; Marchese, A.; Marra, A. M.; Masala, M.; Miceli, G.; Montebianco Abenavoli, L.; Murgia, G.; Naccarato, P.; Pattoneri, P.; Perego, F.; Pesce, P.; Piano, S.; Pinna, M.; Pinto, D.; Pretti, V.; Pucci, G.; Salinaro, F.; Salzano, A.; Santilli, F.; Scarpini, F.; Scicali, R.; Sirico, D.; Suppressa, P.; Talia, M.; Tassone, E. J.; Torres, D.; Vazzana, N.; Vecchio, C. R.; Vidili, G.; Vitale, F.; Zaccone, V

Frequency of Left Ventricular Hypertrophy in Non-Valvular Atrial Fibrillation

Left ventricular hypertrophy (LVH) is significantly related to adverse clinical outcomes in patients at high risk of cardiovascular events. In patients with atrial fibrillation (AF), data on LVH, that is, prevalence and determinants, are inconsistent mainly because of different definitions and heterogeneity of study populations. We determined echocardiographic-based LVH prevalence and clinical factors independently associated with its development in a prospective cohort of patients with non-valvular (NV) AF. From the "Atrial Fibrillation Registry for Ankle-brachial Index Prevalence Assessment: Collaborative Italian Study" (ARAPACIS) population, 1,184 patients with NVAF (mean age 72 \ub1 11 years; 56% men) with complete data to define LVH were selected. ARAPACIS is a multicenter, observational, prospective, longitudinal on-going study designed to estimate prevalence of peripheral artery disease in patients with NVAF. We found a high prevalence of LVH (52%) in patients with NVAF. Compared to those without LVH, patients with AF with LVH were older and had a higher prevalence of hypertension, diabetes, and previous myocardial infarction (MI). A higher prevalence of ankle-brachial index 640.90 was seen in patients with LVH (22 vs 17%, p = 0.0392). Patients with LVH were at significantly higher thromboembolic risk, with CHA2DS2-VASc 652 seen in 93% of LVH and in 73% of patients without LVH (p <0.05). Women with LVH had a higher prevalence of concentric hypertrophy than men (46% vs 29%, p = 0.0003). Logistic regression analysis demonstrated that female gender (odds ratio [OR] 2.80, p <0.0001), age (OR 1.03 per year, p <0.001), hypertension (OR 2.30, p <0.001), diabetes (OR 1.62, p = 0.004), and previous MI (OR 1.96, p = 0.001) were independently associated with LVH. In conclusion, patients with NVAF have a high prevalence of LVH, which is related to female gender, older age, hypertension, and previous MI. These patients are at high thromboembolic risk and deserve a holistic approach to cardiovascular prevention

Major adverse cardiovascular events in non-valvular atrial fibrillation with chronic obstructive pulmonary disease : the ARAPACIS study

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) increases the risk of mortality in non-valvular atrial fibrillation (NVAF) patients. Data on the relationship of COPD to major cardiovascular events (MACE) in AF have not been defined. The aim of the study is to assess the predictive value of COPD on incident MACE in NVAF patients over a 3-year follow-up. In the Atrial Fibrillation Registry for Ankle-Brachial Index Prevalence Assessment-Collaborative Italian Study (ARAPACIS) cohort, we evaluate the impact of COPD on the following clinical endpoints: MACE (including vascular death, fatal/non-fatal MI and stroke/TIA), cardiovascular (CV) death and all-cause mortality. Among 2027 NVAF patients, patients with COPD (9%) are more commonly male, elderly and at higher thromboembolic risk. During a median 36.0&nbsp;months follow-up, 186 patients experienced MACE: vascular death (n\u2009=\u200972), MI (n\u2009=\u200957), stroke/TIA (n\u2009=\u200957). All major outcomes (including stroke/TIA, MI, vascular death, and all-cause death) are centrally adjudicated. Kaplan-Meier curves show that NVAF patients with COPD are at higher risk for MACE (p\u2009&lt;\u20090.001), CV death (p\u2009&lt;\u20090.001) and all-cause death (p\u2009&lt;\u20090.001). On Cox proportional hazard analysis, COPD is an independent predictor of MACE (Hazard ratio [HR] 1.77, 95% Confidence Intervals [CI] 1.20-2.61; p\u2009=\u20090.004), CV death (HR 2.73, 95% CI 1.76-4.23; p\u2009&lt;\u20090.0001) and all-cause death (HR 2.16, 95% CI 1.48-3.16; p\u2009&lt;\u20090.0001). COPD is an independent predictor of MACE, CV death and all-cause death during a long-term follow-up of NVAF patients