Histone-acetylation: a link between Alzheimer's disease and post-traumatic stress disorder?

The orchestration of gene-expression programs is essential for cellular homeostasis. Epigenetic processes provide to the cell a key mechanism that allows the regulation of gene-expression networks in response to environmental stimuli. Recently epigenetic mechanisms such as histone-modifications have been implicated with cognitive function and altered epigenome plasticity has been linked to the pathogenesis of neurodegenerative and neuropsychiatric diseases. Thus, key regulators of epigenetic gene-expression have emerged as novel drug targets for brain diseases. Numerous recent review articles discuss in detail the current findings of epigenetic processes in brain diseases. The aim of this article is not to give yet another comprehensive overview of the field but to specifically address the question why the same epigenetic therapies that target histone-acetylation may be suitable to treat seemingly different diseases such as Alzheimer's disease and post-traumatic stress disorder

Formin 2 links neuropsychiatric phenotypes at young age to an increased risk for dementia

Age-associated memory decline is due to variable combinations of genetic and environmental risk factors. How these risk factors interact to drive disease onset is currently unknown. Here we begin to elucidate the mechanisms by which post-traumatic stress disorder (PTSD) at a young age contributes to an increased risk to develop dementia at old age. We show that the actin nucleator Formin 2 (Fmn2) is deregulated in PTSD and in Alzheimer's disease (AD) patients. Young mice lacking the Fmn2 gene exhibit PTSD-like phenotypes and corresponding impairments of synaptic plasticity, while the consolidation of new memories is unaffected. However, Fmn2 mutant mice develop accelerated age-associated memory decline that is further increased in the presence of additional risk factors and is mechanistically linked to a loss of transcriptional homeostasis. In conclusion, our data present a new approach to explore the connection between AD risk factors across life span and provide mechanistic insight to the processes by which neuropsychiatric diseases at a young age affect the risk for developing dementia

A hippocampal Cdk5 pathway regulates extinction of contextual fear

Treatment of emotional disorders involves the promotion of extinction processes, which are defined as the learned reduction of fear. The molecular mechanisms underlying extinction have only begun to be elucidated. By employing genetic and pharmacological approaches in mice, we show here that extinction requires downregulation of Rac-1 and cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5), and upregulation of p21 activated kinase-1 (PAK-1) activity. This is physiologically achieved by a Rac-1–dependent relocation of the Cdk5 activator p35 from the membrane to the cytosol and dissociation of p35 from PAK-1. Moreover, our data suggest that Cdk5/p35 activity prevents extinction in part by inhibition of PAK-1 activity in a Rac-1–dependent manner. We propose that extinction of contextual fear is regulated by counteracting components of a molecular pathway involving Rac-1, Cdk5 and PAK-1. Our data suggest that this pathway could provide a suitable target for therapeutic treatment of emotional disorders.National Institutes of Health (U.S.) (Grant NS051874)Alexander von Humboldt-Stiftung (German Research Foundation Fellowship)European Neuroscience Institute Goettinge

Expression of CRFR genes in response to stress and learning

Lernen ist ein Prozess durch den ein Organismus sein Verhalten in Antwort auf spezifische Umweltreize ändert und anpassen kann. Eine wichtige Form des Lernen ist assoziatives Lernen, dass hauptsächlich durch Furchtkonditionierung von Mäusen untersucht wird. Unser Labor konnte kürzlich zeigen, dass akuter Stress die Furchtkonditionierung von Mäusen deutlich verbessert, was maßgeblich durch den corticotropin releasing Faktor (CRF) innerhalb des septo-hippokampalen System reguliert wurde. CRF vermittelt seine biologische Aktivität durch Bindung an zwei G-Protein gekoppelte Membranrezeptoren, CRF Rezeptor (CRFR) 1 und CRFR2. Über die an CRFR gekoppelten intrazellulären Signalwege war bisher nur wenig bekannt. Diese Arbeit zeigt, dass der hippokampale MAPK (Mitogen aktivierte Proteinkinase) Signalweg (Erk-1/2, Elk-1, pp90Rsk-1) durch assoziatives Lernen aktiviert wird. In der hippokampalen CA3 Region und im Gyrus dentatus wird eine Aufregulation des pErk-1/2 und pElk-1 Gehalt 30 min nach Furchtkonditionierung aber nicht in entsprechenden Kontrollgruppen beobachtet. pErk-1/2 und pElk-1 sind in den hippokampalen Moosfaser assoziiert und in vitro phosphoryliert pErk-1/2 Elk-1. Umgekehrt erhöht Elk-1 den Gehalt von pErk-1/2 und dessen Substrat p90Rsk-1. In vivo induziert Furchtkonidtionierung in der hippokampalen CA3 Region eine verstärkte Phosphoryierung von p90Rsk-1 und dessen Transport in der Zellkern. Unter Verwendung von Mäusen mit nicht-funktionellem CRFR2 Gen und durch pharmakologische Inhibierung von CRFR2 Aktivität konnte gezeigt werden, dass septaler CRFR2 die Furchtkonditionierung tonisch inhibiert. Dieser Effekt wird dadurch erklärt, dass Aktivierung von septalem CRFR2 inhibierend auf die Phosphorylierung von hippokampalem Erk-1/2, Elk-1 und p90Rsk-1 einwirkt. Mittels semiquantitativer PCR und in situ Hybridisierung wurde eine kurzzeitige Aufregulation hippokampaler CRFR1 und CRFR2 mRNA in Abhängigkeit von Stress beobachtet. Die CRF vermittelte Modulation kognitiver Eigenschaften durch den Hippkampus wurde bisher ausschließlich mit der Aktivierung von CRFR1 in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit zeigen wir allerdings, dass hippokampaler CRFR2 die stress-vermittelte Verbesserung von assoziativem Lernen vermittelt. Hippokampaler CRFR2 aktiviert dabei spezifisch Mitogen-aktivierte Kinase Kinase-1/2 (Mek-1/2), was zu einer verstärkten Phosphorylierung von Erk-1/2 und p90Rsk-1 führt. Interessanterweise ist weder CRFR2, noch Mek-1/2 ist an der Aktivierung des MAPK Signalweg und Furchtkonditionierung in Abwesenheit von Stress beteiligt. Statt dessen zeigt diese Arbeit, dass cAMP regulierte Proteinkinase (PKA) in Abwesenheit von Stress wichtig für die Aktivierung des MAPK Signalwegs und Furchtkonditionierung ist. Zusammenfassend ist zu sagen, dass durch die Kombination von verhaltens- und molekularbiologischen Experimenten gezeigt wird, dass der hippokampale MAPK Signalweg wichtig für die Ausbildung aversiver Erinnerungen ist wobei eine neue Interaktion von Erk-1/2 und Elk-1 beschrieben wird. Außerdem zeigt diese Arbeit eine neue physiologische Funktion des CRFR2, wobei hippokampaler CRFR2 spezifisch stress-verbessertes Lernen durch die Regulation des MAPK Signalwegs via Mek-1/2 vermittelt. Hippokampaler CRFR2 kann daher als ein selektiver Regulator von stress-modulierten aversiven Erinnerungen angesehen werden

Phosphorylation of hippocampal Erk-1/2, Elk-1, and p90-Rsk-1 during contextual fear conditioning: Interactions between Erk-1/2 and Elk-1

The phosphorylation of proteins involved in the MAP kinase signal transduction pathway was investigated during associative learning of C57BL/6J mice. Context-dependent fear conditioning, consisting of a single exposure of mice to a context followed by foot shock, was employed as a learning paradigm. Control groups consisted of mice exposed to context only or an immediate shock in the context. Coincident up-regulation of phosphorylated Erk-1/2 and Elk-1 was observed in the CA3 hippocampal subfield and dentate gyrus 30 min after fear conditioning but not after the control paradigms. Phosphorylated Erk-1/2 and Elk-1 were associated and predominantly colocalized in the mossy fibers. In vitro kinase assays showed that hippocampal Erk-1/2 phosphorylates Elk-1. Notably, Elk-1 in turn enhances the phosphorylation of Erk-1/2 and its downstream target p90Rsk-1. Increased phosphorylation and nuclear translocation of p90Rsk-1 was also demonstrated in the CA3 hippocampal area in vivo during contextual fear conditioning. The observed interactions between hippocampal Elk-1 and Erk-1/2 proteins may affect the consolidation of contextual memories through activation of the downstream nuclear targets of Erk-1/2, such as p90Rsk-1, without requiring nuclear translocation of Elk-1 and Erk-1/2