Economics in the Kingdom of Loathing: Analysis of Virtual Market Data

We analyze a unique data set from a massively-multiplayer online video game economy called The Kingdom of Loathing to assess the viability of these markets in conducting economic research. The data consist of every transaction in a market with over one million players over three years of real time. We find that 1) the game markets are efficient, 2) the complexity of the product determines information diffusion times, and 3) we can classify which and how players participate in trade.

A World of Peace Under the Rule of Law: The View from Europe

The topic which has been entrusted to me, A World of Peace Under the Rule of Law —The View from Europe, carries quite a heavy burden. Sixty years after the end of the Nürnberg Trials, this invitation to discuss a global rule of law demonstrates a substantial amount of trust in the German people, who come from a country where the Nazis had abolished every democratic principle and eliminated all individual liberties by dissolving the separation of power. Although sixty years is a long time in the case of our individual lives, the recent discussion about a German military contribution to the enforcement of Security Council Resolution 1701,2 and the deployment of German troops to the Middle East region as part of the United Nations Interim Force in Lebanon (UNIFIL) engagement, demonstrates that in the context of international relations, sixty years is but a short moment, like the blink of an eye. Taking all this into account, I will endeavour to reflect on the experiences and lessons learned, or not learned, from the past sixty years from a German’s viewpoint

Dense active matter model of motion patterns in confluent cell monolayers

Epithelial cell monolayers show remarkable displacement and velocity correlations over distances of ten or more cell sizes that are reminiscent of supercooled liquids and active nematics. We show that many observed features can be described within the framework of dense active matter, and argue that persistent uncoordinated cell motility coupled to the collective elastic modes of the cell sheet is sufficient to produce swirl-like correlations. We obtain this result using both continuum active linear elasticity and a normal modes formalism, and validate analytical predictions with numerical simulations of two agent-based cell models, soft elastic particles and the self-propelled Voronoi model together with in-vitro experiments of confluent corneal epithelial cell sheets. Simulations and normal mode analysis perfectly match when tissue-level reorganisation occurs on times longer than the persistence time of cell motility. Our analytical model quantitatively matches measured velocity correlation functions over more than a decade with a single fitting parameter.Comment: updated version accepted for publication in Nat. Com

The Nuremberg Trials: International Criminal Law Since 1945

60 years after the trials of the main German war criminals, the articles in this book attempt to assess the Nuremberg Trials from a historical and legal point of view, and to illustrate connections, contradictions and consequences. In view of constantly reoccurring reports of mass crimes from all over the world, we have only reached the halfway point in the quest for an effective system of international criminal justice. With the legacy of Nuremberg in mind, this volume is a contribution to the search for answers to questions of how the law can be applied effectively and those committing crimes against humanity be brought to justice for their actions

Untersuchungen zu den Praefationes von Seneca pater

The paper is divided in two major parts. As a commentary on the work of Seneca the Elder has not existed, in the first part commentary work on the text of the Praefationes had to be done. Based on this preliminary work, it was possible in a second large part to consider important issues together and looking to provide literature in historical context. Why Seneca chooses this unique structure of his work, the significance of his own sons as recipients of this work, which political attitude of the author is evident in this difficult time.Die Arbeit ist ein zwei große Teile gegliedert, die sich natürlich aus der Themenstellung ergeben haben. Da ein wissenschaftlicher Kommentar zu dem Werk von Seneca Pater bisher nicht vorlag, musste in einem ersten Teil der Text der Praefationes sprachlich und inhaltlich erfasst und kommentiert werden. Aufbauend auf diesen Vorarbeiten war es möglich in einem zweiten großen Teil, wichtige Themen zusammenschauend zu betrachten und in literaturhistorischen Zusammenhang zu stellen. Dabei wurden unter anderem die Fragen behandelt, warum Seneca diesen einzigartigen Aufbau seines Werkes wählt, welche Bedeutung die eigenen Söhne als Adressaten dieses Werkes haben, welche politische Einstellung des Autors in dieser zum Teil innenpolitisch schwierigen Zeit erkennbar wird. Da Senecas Werk das einzige ist, das uns heute noch detailreiche Auskunft über die Deklamation in der frühen Kaiserzeit gibt, trägt jede Beschäftigung mit seinem Werk zu einer Aufarbeitung der Entwicklung der römischen Literatur in der nachklassischen Phase bei

Analyse des Reepithelialisierungsmechanismus auf zellulärer Ebene mittels organotypischer in vitro Wundheilungsmodelle aus systembiologischer Perspektive

Seit mehr als 40 Jahren werden in der Literatur kontroverse Mechanismen diskutiert, welche die Reepithelialisierung und die damit einhergehende Bildung einer epidermalen Migrationszunge postulieren. Die diskutierten Mechanismen lassen hierbei die kollektive Zellmigration als möglichen Einflussfaktor während der Reepithelialisierung vollkommen außer Acht. Die, im Rahmen dieser Arbeit, etablierten organotypischen Wundheilungsmodelle ermöglichten die Analyse der Reepithelialisierung aus einer systembiologischen Perspektive und führten zu einem neuen Reepithelialisierungmechanismus, der Proliferation sowie kollektive Zellmigration als essentielle Faktoren in sich vereint. Die Proliferationsanalyse zeigte hierbei, dass sich die proliferative Aktivität als konzentrische Welle von den unverwundeten Bereichen in Richtung des Wundareals bewegt, wobei die Majorität der neu produzierten Zellen nicht von der Wunde selbst, sondern auf Basis dieser Proliferationswelle generiert wird. Darüber hinaus konnte durch Polaritätsanalyse gezeigt werden, dass diese neu generierten Zellen mittels kollektiver Migration in das Wundareal einwanderten um die Migrationszunge zu verlängern. Hierbei migrierten basale Keratinozyten des umliegenden, unverwundeten Gewebes sowie in der Migrationszunge selbst unter den differenzierten, suprabasalen Keratinozyten hindurch. Eine neu entwickelte doppelte Fluoreszenzfärbestrategie ermöglichte es, die räumliche Verteilung migrierender Keratinozyten innerhalb der sich bildenden Migrationszunge zu verfolgen. Hierbei zeigte sich, dass im Laufe der Reepithelialisierung alle fluoreszenzgefärbten Zellen im suprabasalen Kompartiment der Migrationszunge akkumulierten um einen sich kontinuierlich verlängernden Schutzschild zu bilden, welcher durch die kollektive Migration basaler Keratinozyten vorangetrieben wird. Zusammenfassend basiert dieser Reepithelialisierungsmechanismus zur Verlängerung der EET auf drei Prozessen: (i) Der kollektiven Migration basaler Keratinozyten, (ii) dem Lifting Mechanismus, welcher für die Ausbildung eines mehrschichtigen Epithels sorgt, sowie (iii) der aktiven Migration der Keratinozyten an der Migrationsfront der EET. Der im Rahmen dieser Arbeit postulierte Reepithelialisierungsmechanismus stellt somit die in der Literatur diskutierten Mechanismen in Frage und führt zu einem fortschrittlichen Erklärungsmodell der Reepithelialisierung epidermaler Wunden. Darüber hinaus wurden in dieser Arbeit mittels Multiplex Technologie Wundheilungassoziierte Signalwege untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein zweites, neuartiges Wundheilungsmodell auf Basis epidermaler, dermaler Kokulturen entwickelt. Dieses Modell erlaubte die Interaktion zwischen Keratinozyten und Fibroblasten während der Kultivierung, ermöglichte jedoch durch einfache Separation beider Zelltypen eine voneinander unabhängige proteomische Analyse. Auf Basis dieser Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass die mitogen aktivierten Proteinkinasen p38 und Erk1/2 sowie der Transkriptionsfaktor STAT3 eine entscheidende Rolle während der Reepithelialisierung spielen. Zeigten Erk1/2 und STAT3 eine durch Fibroblasten induzierbare Aktivität, so konnte die Phosphorylierung von p38 auf den Wundstimulus zurückgeführt werden. Überdies wiesen p38 und STAT3 Migrations-assoziierte Effekte auf, während die Phosphorylierung von Erk1/2 zu einer möglichen Steigerung proliferativer Aktivität der Keratinozyten führte. Die Analyse des Kulturüberstandes ermöglichte es weiterhin Zytokine zu identifizieren, welche potentiell für die Aktivierung der jeweiligen Signalwege verantwortlich sein könnten. Zusammenfassend wurden im Rahmen dieser Dissertation organotypische in vitro Wundheilungsmodelle etabliert, welche die Analyse der Reepithelialisierung, als auch Wundheilung-assoziierter Signalwege ermöglichten. Auf Basis dieser Ergebnisse konnte ein neuartiger Reepithelialisierungsmechanismus postuliert werden, der Proliferation, Differenzierung und kollektive Zellmigration in sich vereint und entscheidend zu dem Verständnis der Reepithelialisierung während der Wundheilung beträgt. Zusätzlich konnten durch die Anwendung der Multiplex-Technologie mit p38, Erk1/2, sowie STAT3 essentielle Signalwege identifiziert werden, deren zukünftige Pertubation wichtige Werkzeuge zur Modulation der Wundheilung darstellen

Patient-derived mutations within the N-terminal domains of p85α impact PTEN or Rab5 binding and regulation

The p85α protein regulates flux through the PI3K/PTEN signaling pathway, and also controls receptor trafficking via regulation of Rab-family GTPases. In this report, we determined the impact of several cancer patient-derived p85α mutations located within the N-terminal domains of p85α previously shown to bind PTEN and Rab5, and regulate their respective functions. One p85α mutation, L30F, significantly reduced the steady state binding to PTEN, yet enhanced the stimulation of PTEN lipid phosphatase activity. Three other p85α mutations (E137K, K288Q, E297K) also altered the regulation of PTEN catalytic activity. In contrast, many p85α mutations reduced the binding to Rab5 (L30F, I69L, I82F, I177N, E217K), and several impacted the GAP activity of p85α towards Rab5 (E137K, I177N, E217K, E297K). We determined the crystal structure of several of these p85α BH domain mutants (E137K, E217K, R262T E297K) for bovine p85α BH and found that the mutations did not alter the overall domain structure. Thus, several p85α mutations found in human cancers may deregulate PTEN and/or Rab5 regulated pathways to contribute to oncogenesis. We also engineered several experimental mutations within the p85α BH domain and identified L191 and V263 as important for both binding and regulation of Rab5 activit

Fluorescent cell tracer dye permits real-time assessment of re-epithelialization in a serum-free ex vivo human skin wound assay

YesEx vivo wounded human skin organ culture is an invaluable tool for translationally relevant preclinical wound healing research. However, studies incorporating this system are still underutilized within the field because of the low throughput of histological analysis required for downstream assessment. In this study, we use intravital fluorescent dye to lineage trace epidermal cells, demonstrating that wound re‐epithelialization of human ex vivo wounds occurs consistent with an extending shield mechanism of collective migration. Moreover, we also report a relatively simple method to investigate global epithelial closure of explants in culture using daily fluorescent dye treatment and en face imaging. This study is the first to quantify healing of ex vivo wounds in a longitudinal manner, providing global assessments for re‐epithelialization and tissue contraction. We show that this approach can identify alterations to healing with a known healing promoter. This methodological study highlights the utility of human ex vivo wounds in enhancing our understanding of mechanisms of human skin repair and in evaluating novel therapies to improve healing outcome.University of Manchester Strategic Fund; Wellcome Trust; BBSRC; Ministry of Higher Education, Malaysia Universiti; Sains Malaysi

A membrane-bound esterase PA2949 from Pseudomonas aeruginosa is expressed and purified from Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa strain 1001 produces an esterase (EstA) that can hydrolyse the racemic methyl ester of b-acetylthioisobutyrate to produce the (D)-enantiomer, which serves as a precursor of captopril, a drug used for treatment of hypertension. We show here that PA2949 from P. aeruginosa PA01, a homologue of EstA, can efficiently be expressed in an enzymatically active form in E. coli. The enzyme is membrane-associated as demonstrated by cell fractionation studies. PA2949 was purified to homogeneity after solubilisation with the nonionic detergent, Triton X-100, and was shown to possess a conserved esterase catalytic triad consisting of Ser137–His258–Asp286. Our results should allow the development of an expression and purification strategy to produce this biotechnologically relevant esterase in a pure form with a high yield

In vitro analysis of the effects on wound healing of high- and low-molecular weight chains of hyaluronan and their hybrid H-HA/L-HA complexes

Abstract Background: Recent studies have reported the roles of Hyaluronic acid (HA) chains of diverse length in wound repair, especially considering the simultaneous occurrence in vivo of both high- (H-HA) and low-molecular weight (L-HA) hyaluronan at an injury site. It has been shown that HA fragments (5 ≤ MW ≤ 20 kDa) usually trigger an inflammatory response that, on one hand, is the first signal in the activation of a repair mechanism but on the other, when it’s overexpressed, it may promote unwanted side effects. The present experimental research has aimed to investigate H-HA, L-HA and of a newly developed complex of the two (H-HA/L-HA) for stability (e.g. hyaluronidases digestion), for their ability to promote wound healing of human keratinocytes in vitro and for their effect on cellular biomarker expression trends. Results: Time-lapse video microscopy studies proved that the diverse HA was capable of restoring the monolayer integrity of HaCat. The H-HA/L-HA complex (0.1 and 1%w/v) proved faster in regeneration also in co-culture scratch test where wound closure was achieved in half the time of H-HA stimulated cells and 2.5-fold faster than the control. Gene expression was evaluated for transformation growth factor beta 1 (TGF-β1) proving that L-HA alone increased its expression at 4 h followed by restoration of similar trends for all the stimuli. Depending on the diverse stimulation (H-HA, L-HA or the complex), metalloproteinases (MMP-2, -9, -13) were also modulated differently. Furthermore, type I collagen expression and production were evaluated. Compared to the others, persistence of a significant higher expression level at 24 h for the H-HA/L-HA complex was found. Conclusions: The outcomes of this research showed that, both at high and low concentrations, hybrid complexes proved to perform better than HA alone thus suggesting their potential as medical devices in aesthetic and regenerative medicine. Keywords: Wound healing, Hyaluronan, MMPs, Hybrid complexe