Cyclic Poly(α-peptoid)s by Lithium bis(trimethylsilyl)amide (LiHMDS)-Mediated Ring-Expansion Polymerization: Simple Access to Bioactive Backbones

Cyclic polymers display unique physicochemical and biological properties. However, their development is often limited by their challenging preparation. In this work, we present a simple route to cyclic poly(α-peptoids) from N-alkylated-N-carboxyanhydrides (NNCA) using LiHMDS promoted ring-expansion polymerization (REP) in DMF. This new method allows the unprecedented use of lysine-like monomers in REP to design bioactive macrocycles bearing pharmaceutical potential against Clostridioides difficile, a bacterium responsible for nosocomial infections

Early holocenic and historic mtDNA african signatures in the iberian peninsula: The andalusian region as a paradigm

Determining the timing, identity and direction of migrations in the Mediterranean Basin, the role of "migratory routes" in and among regions of Africa, Europe and Asia, and the effects of sex-specific behaviors of population movements have important implications for our understanding of the present human genetic diversity. A crucial component of the Mediterranean world is its westernmost region. Clear features of transcontinental ancient contacts between North African and Iberian populations surrounding the maritime region of Gibraltar Strait have been identified from archeological data. The attempt to discern origin and dates of migration between close geographically related regions has been a challenge in the field of uniparental-based population genetics. Mitochondrial DNA (mtDNA) studies have been focused on surveying the H1, H3 and V lineages when trying to ascertain north-south migrations, and U6 and L in the opposite direction, assuming that those lineages are good proxies for the ancestry of each side of the Mediterranean. To this end, in the present work we have screened entire mtDNA sequences belonging to U6, M1 and L haplogroups in Andalusians--from Huelva and Granada provinces--and Moroccan Berbers. We present here pioneer data and interpretations on the role of NW Africa and the Iberian Peninsula regarding the time of origin, number of founders and expansion directions of these specific markers. The estimated entrance of the North African U6 lineages into Iberia at 10 ky correlates well with other L African clades, indicating that U6 and some L lineages moved together from Africa to Iberia in the Early Holocene. Still, founder analysis highlights that the high sharing of lineages between North Africa and Iberia results from a complex process continued through time, impairing simplistic interpretations. In particular, our work supports the existence of an ancient, frequently denied, bridge connecting the Maghreb and Andalusia.Financial support was provided by the Spanish Ministry of Competitiveness through Research Project CGL2010-15191/BOS granted to RC and International Mobility Program Acciones Integradas Hispano-Portuguesas (PRI-AIBPT-2011-1004) granted to RC (Spain) and LP (Portugal) (http://www.mineco.gob.es/portal/site/mineco/idi). The E.C. Sixth Framework Programme under Contract n° ERAS-CT-2003-980409 (EUROCORES project of the European Science Foundation) also provided financial support to JMD for North African population research. CLH has a predoctoral fellowship granted by Complutense University. PS is supported by FCT Investigator Programme (IF/01641/2013). IPATIMUP (https://www.ipatimup.pt/) integrates the Instituto the Investigação em Saúde (i3S) Research Unit, which is partially supported by FCT, the Portuguese Foundation for Science and Technology. IPATIMUP is funded by FEDER funds through the Operational Programme for Competitiveness Factors - COMPETE and National Funds through the FCT - under the project PEst-C/SAU/LA0003/2013. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript

Polypeptoides comme analogues simplifiés de peptides antimicrobiens naturels

Les peptides antimicrobiens (AMP) sont des biocides naturels produits notamment par les micro-organismes pour éliminer sélectivement leurs compétiteurs L’efficacité des AMPs s’explique par leur capacité à déstabiliser les membranes, une propriété physicochimique liée à leur caractère amphiphile. Jusqu'à présent, le développement industriel des AMPs reste limité et leur sensibilité aux protéases empêche leur administration thérapeutique par voie orale. En reproduisant leur composition chimique ou certaines de leurs caractéristiques structurales, des analogues polymériques ont été proposés pour tenter de lever ces limitations, comme les polymères d'acides aminés qui sont biodégradables et biocompatibles.Cette thèse présente la préparation de nouveaux copolypeptoïdes antimicrobiens par polymérisation par ouverture de cycle (ROP) de N-carboxyanhydrides-N-alkylés (NNCA) portant des substituants hydrophobes ou cationiques. Ces monomères NNCA portant des groupements alkyles hydrophobes (méthyle, isopropyle, cyclohexyle, benzyle, p-nitrobenzyle et méthylthioéthyle) ou des groupements alkyles précurseurs d'unités cationiques (Cbz-aminoéthyle et Cbz-aminobutyle) ont été préparés en deux étapes de synthèse : 1) amination réductrice avec de l'acide glyoxylique, 2) cyclisation en NNCA via la méthode de Leuchs grâce à l’introduction d’une protection N-Boc. Cette méthodologie a permis de préparer 9 monomères dont la polymérisation a été étudiée : nous avons d’abord déterminé les cinétiques de cette réaction dans le DMF et nous avons ensuite mis en œuvre des réactions de copolymérisation en mélangeant les NNCA. Cette approche nous a permis de préparer des copolypeptoïdes plus ou moins hydrophobes et d’inclure ces polymères dans des architectures différentes telles que des conjugués linéaires, des structures cycliques ou des structures étoilées.Selon l'OMS, les infections bactériennes ont atteint des niveaux d'incidence très élevés dans le monde entier et sont responsables d'une mortalité inquiétante. Un des micro-organismes pathogènes particulièrement inquiétante est Clostridioides difficile, une bactérie Gram-positif responsable de colites pseudo-membraneuses, une infection nosocomiale fréquemment mortelle chez la personne âgée. L'objectif de cette thèse a été de développer une approche de chimie médicinale pour concevoir des copolypeptoïdes antimicrobiens capables de tuer cette bactérie. Dans un premier temps, nous avons préparé des bibliothèques de copolymères linéaires afin d'étudier les relations structure-activité antimicrobienne (RSA) en faisant varier la nature des chaînes latérales, la nature de l'initiateur, le degré de polymérisation, nous permettant de préparer des composés actifs dont les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été déterminées vis-à-vis de C. difficile, parallèlement à leur cytotoxicité sur les cellules épithéliales intestinales Caco-2. Dans un deuxième temps, nous avons préparé des séries de copolypeptoïdes cycliques en développant une nouvelle méthodologie: la polymérisation par expansion de cycle en utilisant le LiHMDS. Cette nouvelle synthèse nous a permis de faire varier le contenu hydrophobe et la microstructure des copolymères peptoïdiques et de réaliser une seconde étude RSA par rapport à des tests antimicrobiens. Finalement, les structures prometteuses et actives nous ont permis d’étendre notre approche de synthèse à d’autres architectures macromoléculaires: des structures dendritiques en étoile et des conjugués à des antibiotiques. Globalement, les études RSA ont montré que les copolymères linéaires et cycliques à microstructure aléatoire, contenant des groupements N-benzyle et N-aminobutyle présentaient l'activité antibactérienne la plus intéressante. Des tests antibactériens menés en parallèle sur d’autres germes nous ont enfin permis d’évaluer le spectre antibactérien.Antimicrobial peptides (AMP) are an interesting family of natural peptides mainly produced by microorganisms to eliminate their bacterial competitors. AMPs have demonstrated their effectiveness against all types of micro-organisms: the efficacy of AMPs is explained by their ability to destabilize membranes, a physicochemical property linked to their amphiphilic character. Until now, the industrial development of AMPs in pharmacy remains limited and their sensitivity to proteases prevents their therapeutic administration by oral route. By reproducing their chemical composition or certain structural characteristics, polymeric analogues have been proposed to try to overcome these limitations, such as amino acid polymers which are biodegradable and biocompatible.This Ph.D. work presents the preparation of new antimicrobial copolypeptoids by ring-opening polymerization (ROP) of N-alkylated-N-carboxyanhydrides (NNCA) bearing hydrophobic and cationic substituents. These NNCAs monomers bearing hydrophobic alkyl groups (methyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, p-nitrobenzyl and methylthioethyl) or alkyl precursors of cationic units (Cbz-aminoethyl and Cbz-aminobutyl) were prepared in two synthetic steps: 1) reductive amination with glyoxylic acid, 2) cyclization into NNCA via the Leuchs method through the introduction of N-Boc protection. This methodology enabled us to prepare 9 monomers whose polymerization was studied: we first determined the kinetics of the ROP reactions in DMF and we implemented copolymerization reactions by mixing the NNCA monomers. Using this methodology, we developed a variety of copolypeptoids consisting of cationic and hydrophobic units at various ratios and designed copolymers with different macromolecular architectures such as linear-drug conjugates, cyclic structures or star-like structures.According to the WHO, bacterial infections caused by resistant germs have reached very high levels of incidence worldwide, being responsible for a worrying mortality. One of the most problematic pathogens is Clostridioides difficile, a Gram-positive bacterium responsible for pseudomembranous colitis, a nosocomial infection that is frequently lethal in elderly patients. Current treatment consists in antibiotics that often present recurrences. The goal of this Ph.D. thesis was to develop a medicinal chemistry approach to design antimicrobial copolypeptoids capable of killing this pathogen. First, we prepared libraries of linear copolymers in order to study the structure-antimicrobial activity relationships (SAR) varying the nature of the side chains, the nature of the initiator, the degree of polymerization, enabling us to define a first series of active compounds whose minimum inhibitory concentrations (MIC) were determined towards C. difficile as well as their cytotoxicity on Caco-2 intestinal epithelial cells. In a second step, we prepared a series of cyclic copolypeptoids by developing a new methodology: the ring-expansion polymerization using LiHMDS. This new synthesis enabled us to access macrocyclic polymers and vary the hydrophobic content and microstructure of the peptoid copolymers, to perform a second SAR study with respect to antimicrobial tests on C. difficile. Finally, we extended our study to other macromolecular architectures: star-like copolymers and antibiotic drug conjugates. Overall, SAR studies showed that linear and cyclic copolymers with random microstructure, containing N-benzyl and N-aminobutyl groups exhibited the most interesting antibacterial activity against C. difficile. Finally, antibacterial assays on other bacteria allowed us to evaluate a preliminary antibacterial spectrum of action

Polypeptoides comme analogues simplifiés de peptides antimicrobiens naturels

Antimicrobial peptides (AMP) are an interesting family of natural peptides mainly produced by microorganisms to eliminate their bacterial competitors. AMPs have demonstrated their effectiveness against all types of micro-organisms: the efficacy of AMPs is explained by their ability to destabilize membranes, a physicochemical property linked to their amphiphilic character. Until now, the industrial development of AMPs in pharmacy remains limited and their sensitivity to proteases prevents their therapeutic administration by oral route. By reproducing their chemical composition or certain structural characteristics, polymeric analogues have been proposed to try to overcome these limitations, such as amino acid polymers which are biodegradable and biocompatible.This Ph.D. work presents the preparation of new antimicrobial copolypeptoids by ring-opening polymerization (ROP) of N-alkylated-N-carboxyanhydrides (NNCA) bearing hydrophobic and cationic substituents. These NNCAs monomers bearing hydrophobic alkyl groups (methyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, p-nitrobenzyl and methylthioethyl) or alkyl precursors of cationic units (Cbz-aminoethyl and Cbz-aminobutyl) were prepared in two synthetic steps: 1) reductive amination with glyoxylic acid, 2) cyclization into NNCA via the Leuchs method through the introduction of N-Boc protection. This methodology enabled us to prepare 9 monomers whose polymerization was studied: we first determined the kinetics of the ROP reactions in DMF and we implemented copolymerization reactions by mixing the NNCA monomers. Using this methodology, we developed a variety of copolypeptoids consisting of cationic and hydrophobic units at various ratios and designed copolymers with different macromolecular architectures such as linear-drug conjugates, cyclic structures or star-like structures.According to the WHO, bacterial infections caused by resistant germs have reached very high levels of incidence worldwide, being responsible for a worrying mortality. One of the most problematic pathogens is Clostridioides difficile, a Gram-positive bacterium responsible for pseudomembranous colitis, a nosocomial infection that is frequently lethal in elderly patients. Current treatment consists in antibiotics that often present recurrences. The goal of this Ph.D. thesis was to develop a medicinal chemistry approach to design antimicrobial copolypeptoids capable of killing this pathogen. First, we prepared libraries of linear copolymers in order to study the structure-antimicrobial activity relationships (SAR) varying the nature of the side chains, the nature of the initiator, the degree of polymerization, enabling us to define a first series of active compounds whose minimum inhibitory concentrations (MIC) were determined towards C. difficile as well as their cytotoxicity on Caco-2 intestinal epithelial cells. In a second step, we prepared a series of cyclic copolypeptoids by developing a new methodology: the ring-expansion polymerization using LiHMDS. This new synthesis enabled us to access macrocyclic polymers and vary the hydrophobic content and microstructure of the peptoid copolymers, to perform a second SAR study with respect to antimicrobial tests on C. difficile. Finally, we extended our study to other macromolecular architectures: star-like copolymers and antibiotic drug conjugates. Overall, SAR studies showed that linear and cyclic copolymers with random microstructure, containing N-benzyl and N-aminobutyl groups exhibited the most interesting antibacterial activity against C. difficile. Finally, antibacterial assays on other bacteria allowed us to evaluate a preliminary antibacterial spectrum of action.Les peptides antimicrobiens (AMP) sont des biocides naturels produits notamment par les micro-organismes pour éliminer sélectivement leurs compétiteurs L’efficacité des AMPs s’explique par leur capacité à déstabiliser les membranes, une propriété physicochimique liée à leur caractère amphiphile. Jusqu'à présent, le développement industriel des AMPs reste limité et leur sensibilité aux protéases empêche leur administration thérapeutique par voie orale. En reproduisant leur composition chimique ou certaines de leurs caractéristiques structurales, des analogues polymériques ont été proposés pour tenter de lever ces limitations, comme les polymères d'acides aminés qui sont biodégradables et biocompatibles.Cette thèse présente la préparation de nouveaux copolypeptoïdes antimicrobiens par polymérisation par ouverture de cycle (ROP) de N-carboxyanhydrides-N-alkylés (NNCA) portant des substituants hydrophobes ou cationiques. Ces monomères NNCA portant des groupements alkyles hydrophobes (méthyle, isopropyle, cyclohexyle, benzyle, p-nitrobenzyle et méthylthioéthyle) ou des groupements alkyles précurseurs d'unités cationiques (Cbz-aminoéthyle et Cbz-aminobutyle) ont été préparés en deux étapes de synthèse : 1) amination réductrice avec de l'acide glyoxylique, 2) cyclisation en NNCA via la méthode de Leuchs grâce à l’introduction d’une protection N-Boc. Cette méthodologie a permis de préparer 9 monomères dont la polymérisation a été étudiée : nous avons d’abord déterminé les cinétiques de cette réaction dans le DMF et nous avons ensuite mis en œuvre des réactions de copolymérisation en mélangeant les NNCA. Cette approche nous a permis de préparer des copolypeptoïdes plus ou moins hydrophobes et d’inclure ces polymères dans des architectures différentes telles que des conjugués linéaires, des structures cycliques ou des structures étoilées.Selon l'OMS, les infections bactériennes ont atteint des niveaux d'incidence très élevés dans le monde entier et sont responsables d'une mortalité inquiétante. Un des micro-organismes pathogènes particulièrement inquiétante est Clostridioides difficile, une bactérie Gram-positif responsable de colites pseudo-membraneuses, une infection nosocomiale fréquemment mortelle chez la personne âgée. L'objectif de cette thèse a été de développer une approche de chimie médicinale pour concevoir des copolypeptoïdes antimicrobiens capables de tuer cette bactérie. Dans un premier temps, nous avons préparé des bibliothèques de copolymères linéaires afin d'étudier les relations structure-activité antimicrobienne (RSA) en faisant varier la nature des chaînes latérales, la nature de l'initiateur, le degré de polymérisation, nous permettant de préparer des composés actifs dont les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été déterminées vis-à-vis de C. difficile, parallèlement à leur cytotoxicité sur les cellules épithéliales intestinales Caco-2. Dans un deuxième temps, nous avons préparé des séries de copolypeptoïdes cycliques en développant une nouvelle méthodologie: la polymérisation par expansion de cycle en utilisant le LiHMDS. Cette nouvelle synthèse nous a permis de faire varier le contenu hydrophobe et la microstructure des copolymères peptoïdiques et de réaliser une seconde étude RSA par rapport à des tests antimicrobiens. Finalement, les structures prometteuses et actives nous ont permis d’étendre notre approche de synthèse à d’autres architectures macromoléculaires: des structures dendritiques en étoile et des conjugués à des antibiotiques. Globalement, les études RSA ont montré que les copolymères linéaires et cycliques à microstructure aléatoire, contenant des groupements N-benzyle et N-aminobutyle présentaient l'activité antibactérienne la plus intéressante. Des tests antibactériens menés en parallèle sur d’autres germes nous ont enfin permis d’évaluer le spectre antibactérien

Polypeptoids as simplified analogues of antimicrobial peptides

Les peptides antimicrobiens (AMP) sont des biocides naturels produits notamment par les micro-organismes pour éliminer sélectivement leurs compétiteurs L’efficacité des AMPs s’explique par leur capacité à déstabiliser les membranes, une propriété physicochimique liée à leur caractère amphiphile. Jusqu'à présent, le développement industriel des AMPs reste limité et leur sensibilité aux protéases empêche leur administration thérapeutique par voie orale. En reproduisant leur composition chimique ou certaines de leurs caractéristiques structurales, des analogues polymériques ont été proposés pour tenter de lever ces limitations, comme les polymères d'acides aminés qui sont biodégradables et biocompatibles.Cette thèse présente la préparation de nouveaux copolypeptoïdes antimicrobiens par polymérisation par ouverture de cycle (ROP) de N-carboxyanhydrides-N-alkylés (NNCA) portant des substituants hydrophobes ou cationiques. Ces monomères NNCA portant des groupements alkyles hydrophobes (méthyle, isopropyle, cyclohexyle, benzyle, p-nitrobenzyle et méthylthioéthyle) ou des groupements alkyles précurseurs d'unités cationiques (Cbz-aminoéthyle et Cbz-aminobutyle) ont été préparés en deux étapes de synthèse : 1) amination réductrice avec de l'acide glyoxylique, 2) cyclisation en NNCA via la méthode de Leuchs grâce à l’introduction d’une protection N-Boc. Cette méthodologie a permis de préparer 9 monomères dont la polymérisation a été étudiée : nous avons d’abord déterminé les cinétiques de cette réaction dans le DMF et nous avons ensuite mis en œuvre des réactions de copolymérisation en mélangeant les NNCA. Cette approche nous a permis de préparer des copolypeptoïdes plus ou moins hydrophobes et d’inclure ces polymères dans des architectures différentes telles que des conjugués linéaires, des structures cycliques ou des structures étoilées.Selon l'OMS, les infections bactériennes ont atteint des niveaux d'incidence très élevés dans le monde entier et sont responsables d'une mortalité inquiétante. Un des micro-organismes pathogènes particulièrement inquiétante est Clostridioides difficile, une bactérie Gram-positif responsable de colites pseudo-membraneuses, une infection nosocomiale fréquemment mortelle chez la personne âgée. L'objectif de cette thèse a été de développer une approche de chimie médicinale pour concevoir des copolypeptoïdes antimicrobiens capables de tuer cette bactérie. Dans un premier temps, nous avons préparé des bibliothèques de copolymères linéaires afin d'étudier les relations structure-activité antimicrobienne (RSA) en faisant varier la nature des chaînes latérales, la nature de l'initiateur, le degré de polymérisation, nous permettant de préparer des composés actifs dont les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été déterminées vis-à-vis de C. difficile, parallèlement à leur cytotoxicité sur les cellules épithéliales intestinales Caco-2. Dans un deuxième temps, nous avons préparé des séries de copolypeptoïdes cycliques en développant une nouvelle méthodologie: la polymérisation par expansion de cycle en utilisant le LiHMDS. Cette nouvelle synthèse nous a permis de faire varier le contenu hydrophobe et la microstructure des copolymères peptoïdiques et de réaliser une seconde étude RSA par rapport à des tests antimicrobiens. Finalement, les structures prometteuses et actives nous ont permis d’étendre notre approche de synthèse à d’autres architectures macromoléculaires: des structures dendritiques en étoile et des conjugués à des antibiotiques. Globalement, les études RSA ont montré que les copolymères linéaires et cycliques à microstructure aléatoire, contenant des groupements N-benzyle et N-aminobutyle présentaient l'activité antibactérienne la plus intéressante. Des tests antibactériens menés en parallèle sur d’autres germes nous ont enfin permis d’évaluer le spectre antibactérien.Antimicrobial peptides (AMP) are an interesting family of natural peptides mainly produced by microorganisms to eliminate their bacterial competitors. AMPs have demonstrated their effectiveness against all types of micro-organisms: the efficacy of AMPs is explained by their ability to destabilize membranes, a physicochemical property linked to their amphiphilic character. Until now, the industrial development of AMPs in pharmacy remains limited and their sensitivity to proteases prevents their therapeutic administration by oral route. By reproducing their chemical composition or certain structural characteristics, polymeric analogues have been proposed to try to overcome these limitations, such as amino acid polymers which are biodegradable and biocompatible.This Ph.D. work presents the preparation of new antimicrobial copolypeptoids by ring-opening polymerization (ROP) of N-alkylated-N-carboxyanhydrides (NNCA) bearing hydrophobic and cationic substituents. These NNCAs monomers bearing hydrophobic alkyl groups (methyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, p-nitrobenzyl and methylthioethyl) or alkyl precursors of cationic units (Cbz-aminoethyl and Cbz-aminobutyl) were prepared in two synthetic steps: 1) reductive amination with glyoxylic acid, 2) cyclization into NNCA via the Leuchs method through the introduction of N-Boc protection. This methodology enabled us to prepare 9 monomers whose polymerization was studied: we first determined the kinetics of the ROP reactions in DMF and we implemented copolymerization reactions by mixing the NNCA monomers. Using this methodology, we developed a variety of copolypeptoids consisting of cationic and hydrophobic units at various ratios and designed copolymers with different macromolecular architectures such as linear-drug conjugates, cyclic structures or star-like structures.According to the WHO, bacterial infections caused by resistant germs have reached very high levels of incidence worldwide, being responsible for a worrying mortality. One of the most problematic pathogens is Clostridioides difficile, a Gram-positive bacterium responsible for pseudomembranous colitis, a nosocomial infection that is frequently lethal in elderly patients. Current treatment consists in antibiotics that often present recurrences. The goal of this Ph.D. thesis was to develop a medicinal chemistry approach to design antimicrobial copolypeptoids capable of killing this pathogen. First, we prepared libraries of linear copolymers in order to study the structure-antimicrobial activity relationships (SAR) varying the nature of the side chains, the nature of the initiator, the degree of polymerization, enabling us to define a first series of active compounds whose minimum inhibitory concentrations (MIC) were determined towards C. difficile as well as their cytotoxicity on Caco-2 intestinal epithelial cells. In a second step, we prepared a series of cyclic copolypeptoids by developing a new methodology: the ring-expansion polymerization using LiHMDS. This new synthesis enabled us to access macrocyclic polymers and vary the hydrophobic content and microstructure of the peptoid copolymers, to perform a second SAR study with respect to antimicrobial tests on C. difficile. Finally, we extended our study to other macromolecular architectures: star-like copolymers and antibiotic drug conjugates. Overall, SAR studies showed that linear and cyclic copolymers with random microstructure, containing N-benzyl and N-aminobutyl groups exhibited the most interesting antibacterial activity against C. difficile. Finally, antibacterial assays on other bacteria allowed us to evaluate a preliminary antibacterial spectrum of action

Thermoresponsive polymers: From natural proteins to amino acid based polymer synthesis

In polymer science, thermoresponsiveness refers to macromolecular systems that display a marked and discontinuous change in their physical properties with temperature. Such smart polymers are the focus of increasing attention as they provide new solutions to many applications (e.g., drug delivery, nanotechnology, tissue engineering and biotechnology). This review focuses on amino acid based polymers, mainly synthetic polypeptides that are obtained by ring-opening polymerization. These include polymers based on natural amino acids, synthetic or modified amino acids and N-alkylated glycine derivatives. Based on what is known about the behavior of natural proteins in response to temperature variations, this review provides a comprehensive overview of the state of the art of thermosensitive polypeptides through a detailed description i) of the structure/thermoresponsiveness relationship, ii) of the mechanisms involved at the molecular level, iii) of their possible applications both in materials science and in biomedical applications

Caffeine and Cationic Copolymers with Antimicrobial Properties

One of the primary global health concerns is the increase in antimicrobial resistance. Polymer chemistry enables the preparation of macromolecules with hydrophobic and cationic side chains that kill bacteria by destabilizing their membranes. In the current study, macromolecules are prepared by radical copolymerization of caffeine methacrylate as the hydrophobic monomer and cationic- or zwitterionic-methacrylate monomers. The synthesized copolymers bearing tert-butyl-protected carboxybetaine as cationic side chains showed antibacterial activity toward Gram-positive bacteria (S. aureus) and Gram-negative bacteria (E. coli). By tuning the hydrophobic content, we prepared copolymers with optimal antibacterial activity against S. aureus, including methicillin-resistant clinical isolates. Moreover, the caffeine-cationic copolymers presented good biocompatibility in a mouse embryonic fibroblast cell line, NIH 3T3, and hemocompatibility with erythrocytes even at high hydrophobic monomer content (30-50%). Therefore, incorporating caffeine and introducing tert-butyl-protected carboxybetaine as a quaternary cation in polymers could be a novel strategy to combat bacteria

Synthetic Polypeptide Polymers as Simplified Analogues of Antimicrobial Peptides

Antimicrobial peptides (AMPs) are naturally occurring macromolecules made of amino acids that are potent broad-spectrum antibiotics with potential as novel therapeutic agents. This review aims to summarize the fundamental principles concerning the structure and mechanism of action of these AMPs, in order to guide the design of polymeric analogues that organic chemistry can generate. Among those simplified analogues, this review particularly focuses on those made of amino acids called polypeptide polymers: they are showing great potential by providing one of the best biomimetic and bioactive structures for further biomaterials science applications.Analogues Polymériques de Peptides Antimicrobiens à Potentiel Thérapeutique anti-Clostridium difficil

Effect of N-alkylation in N-carboxyanhydride (NCA) ring-opening polymerization kinetics

International audiencePolypeptoids are an emerging class of biomimetic polymers prepared by ring-opening polymerization (ROP) of N-alkylated-N-carboxyanhydride (NNCA) monomers. The N-alkylation provides a unique structural isomerism with peptides but its influence on NNCA reactivity is not yet fully understood. In this report, we provide a comprehensive study using 12 monomers to better rationalize the contribution of the steric hindrance and electronic effects of the N-alkyl group toward the synthesis of NNCA and their reactivity in ring-opening polymerization (ROP) reactions. We found that varying the alkyl group does not significantly influence the formation of NNCAs prepared by the Leuchs’ method. In marked contrast, depending on the alkyl group, the efficiency of the NNCA polymerization initiated by allylamine showed that electron-donating groups enhanced the ROP kinetic rates through significant inductive effect and could counterbalance the negative influence of bulky groups during the propagation steps