Identificação do papel da aducina no citosqueleto axonal

Mestrado em Biologia Molecular e CelularThe neuronal cytoskeleton is an interconnected network of filamentous polymers, having in its constitution three major components: actin, microtubules and intermediate filaments. Up to the discovery of axon actin rings, the neuronal actin cytoskeleton has gained relevance. Still, the molecular details of the regulation of the actin cytoskeleton in neurons are largely unknown. Helping in the actin cytoskeleton regulation and maintenance, there is adducin. Adducin is organized in heterotetamers of heterodimers which comprises α/β and α/γ subunits. In the nervous system, the depletion of α subunit results in an almost complete absence of functional adducin. Given this, α-adducin KO mice arose as relevant models to study the role of this protein in actin cytoskeleton. Results from our group showed that α-adducin KO mice develop progressive axon enlargement and degeneration. As defects in axonal transport have been related to axon enlargement, we determined the importance of adducin in the axonal cytoskeleton and, more specifically, in axonal transport. Although no differences were found in the retrograde transport of CTB in the optic nerve, the lack of adducin resulted in a decreased speed of axonal transport of mitochondria and lysosomes. Several neurodegenerative disorders have been associated with axonal transport deficits and, consequently, with alterations in MT-based transport. Although no differences were found in the levels of acetylated and de-tyrosinated tubulin, the levels of tyrosinated tubulin were significantly decreased in α-adducin KO brains, suggesting a less dynamic status of the MT cytoskeleton in the absence of adducin. Besides differential PTMs of tubulin the decreased axonal transport speed may result from the decreased levels of dynein and kinesin in α-adducin KO mice. Lastly, we hypothesized that adducin might be involved in the organization and/or plasticity of the AIS that requires actin dynamics. In α-adducin KO animals, although the AIS forms normally, neurons do not have the ability to relocate it in response to chronic depolarization. Still, the specific role of actin and its associated proteins, like adducin, in this process remains unclear. In sum, with this Thesis we contributed to understand the relevance of the actin in cytoskeleton, more specifically, of the actin-binding protein adducin in neuron biology.O citoesqueleto neuronal é maioritariamente constituído por três componentes: actina, microtúbulos e filamentos intermédios. Com a descoberta dos anéis de actina presentes no axónio, o citoesqueleto neuronal de actina tem vindo a ganhar bastante relevância. Contudo, os mecanismos moleculares envolvidos na regulação da actina no citoesqueleto continuam por esclarecer. Nesta tese focámo-nos no estudo da importância da aducina, uma proteína de ligação à actina, na regulação do citoesqueleto neuronal. A aducina é uma proteína constituída por heterotetrameros de heterodímeros das subunidades α/β e α/γ, sendo que no sistema nervoso, a depleção da subunidade α resulta numa completa ausência da proteína no seu estado funcional. Assim, murganhos KO para α-aducina demonstraram ser um modelo animal relevante para o estudo do papel desta proteína no citoesqueleto de actina. Resultados do nosso grupo demonstraram que murganhos KO para α-aducina desenvolvem uma degeneração progressiva e um aumento do calibre do axónio. Uma vez que defeitos no transporte axonal têm vindo a ser relacionados com o alargamento axonal, tornou-se importante determinar o papel da aducina no citoesqueleto axonal, mais especificamente no transporte ao longo do axónio. Apesar de não terem sido encontradas diferenças no transporte da toxina da cólera no nervo óptico, a ausência da aducina resultou num decréscimo significativo na velocidade de transporte axonal de mitocôndrias e lisossomas. Diversos distúrbios neurodegenerativos têm sido associados com deficiências no transporte axonal consequentes de alterações na maquinaria de transporte incluindo microtúbulos e proteínas relacionadas. Apesar de não terem sido encontradas diferenças nos níveis de acetilação e de-tirosinação da tubulina em amostras de cérebro α-aducina KO, os níveis de tirosinação da tubulina estão significativamente diminuídos quando comparados com aqueles encontrados em amostras WT, sugerindo uma menor dinâmica dos microtúbulos na ausência de aducina. Além das modificações da tubulina, a diminuição da velocidade de transporte axonal poderá resultar também do decréscimo dos níveis de ambos os motores moleculares dineina e cinesina nos murganhos α-aducina KO. Por fim, sugere-se que a aducina poderá também estar envolvida na organização e/ou plasticidade do segmento inicial do axónio dada a sua ligação ao citoesqueleto de actina, importante para a sua função e organização. Nos murganhos KO para α-aducina, foi verificado que apesar da formação do segmento inicial ser normal, as células não têm a capacidade para o relocalizar após uma depolarização crónica. Porém, o papel específico da actina e das suas proteínas associadas, tal como a aducina, neste processo deverá ser investigado com maior detalhe. Sumariamente, com esta tese, foi possível contribuir para uma melhor compreensão da relevância da actina, mais especificamente, da proteína de ligação à actina aducina, na biologia de um neurónio

Efeitos do treino muscular respiratório no pós-operatório de revascularização do miocárdio

Projeto de Graduação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Licenciada em FisioterapiaObjectivo: Compreender a efectividade do treino muscular respiratório pré-operatório em pacientes submetidos a revascularização do miocárdio. Metodologia: Pesquisa computorizada nas bases de dados Pubmed/Medline, EBSCO, ScienceDirect e PEDro para identificar estudos randomizados controlados que avaliaram os efeitos do treino muscular respiratório em pacientes submetidos a revascularização do miocárdio. Resultados: Nesta revisão foram incluídos 6 artigos envolvendo 539 indivíduos, com classificação metodológica de 5.83 na escala de PEDro. Dos artigos mencionados nesta revisão, 4 referem-se ao TMI com incentivo do Threshold, 1 engloba espirometria de incentivo, educação do ciclo activo de técnicas respiratórias, técnicas de expiração forçada e TMI com incentivo do Threshold e 1 associa exercícios respiratórios ao TMI com incentivo do Threshold. Conclusão: O treino muscular respiratório pré-operatório representa um papel importante mostrando-se eficaz no aumento da força e endurance dos músculos inspiratórios, na prevenção/diminuição da incidência de complicações pulmonares e redução do tempo de internamento hospitalar. Objective: To understand the effectiveness of preoperative respiratory muscle training in patients undergoing myocardial revascularization. Methodology: Research in computerized databases Pubmed/Medline, EBSCO, ScienceDirect e PEDro to identify randomized controlled trials that evaluated the effects of respiratory muscle training in patients undergoing myocardial revascularization. Results: This review included 6 articles involving 539 individuals with methodological classification of 5.83 in the PEDro scale. Among the articles mentioned in this review, 4 refer to IMT with Threshold, 1 includes incentive spirometry, education in active cycle of breathing techniques, forced expiration techniques and IMT with Threshold and 1 associates breathing exercises to IMT with Threshold. Conclusion: The preoperative respiratory muscle training represent an important role proved to be effective in increasing the strength and endurance of inspiratory muscles, preventing/reducing the incidence of pulmonary complications and reduced hospital stay

Relacionamento conjugal no início da gravidez e aos três meses pós-parto: frequência e satisfação sexual

Dissertação de mestrado integrado em Psicologia (área de especialização em Psicologia Clínica e da Saúde)Este estudo tem como objetivo identificar diferenças na frequência e satisfação sexual, entre o primeiro trimestre de gravidez e três meses pós-parto. Outro objetivo é avaliar o efeito da relação conjugal, da frequência e da satisfação sexual, no primeiro trimestre de gravidez, nas mesmas variáveis, três meses pós-parto. Participaram 97 indivíduos, com idades compreendidas entre os 17 e 46 anos, utentes da Consulta Externa de Ginecologia/Obstetrícia da Maternidade Júlio Dinis. Os instrumentos utilizados foram um questionário sociodemográfico e o Relationship Questionnaire (RQ). Os resultados revelaram que não existem diferenças na frequência e satisfação sexual, entre o primeiro trimestre de gravidez e três meses pós-parto. A relação conjugal positiva e negativa, no primeiro trimestre de gravidez, predizem a relação conjugal positiva e negativa, três meses pós-parto. A frequência sexual, no primeiro trimestre de gravidez, prediz a frequência sexual, três meses pós-parto. A satisfação sexual e a relação conjugal positiva, no primeiro trimestre de gravidez, predizem a satisfação sexual, três meses pós-parto. É sugerida uma estabilidade da frequência e satisfação sexual entre o primeiro trimestre de gravidez e três meses pós-parto.This study has as main objective to identify differences in frequency and sexual satisfaction between the first trimester of pregnancy and three months postpartum. Another objective is to measure the effect of the partner relationship, frequency and sexual satisfaction in the first trimester of pregnancy, at the same variables three months postpartum. 97 individuals took apart on the study, with ages between 17 and 46 years, outpatients of the Julio Dinis Maternity Hospital Gynaecology/Obstetric Service. The instruments were a sociodemographic questionnaire and the Relationship Questionnaire (RQ). The results revealed no differences in frequency and sexual satisfaction between the first trimester of pregnancy and three months postpartum. The positive and negative relationship in first trimester of pregnancy predicts a positive and negative relationship three months postpartum. Sexual frequency in first trimester of pregnancy predicts sexual frequency three months postpartum. Sexual satisfaction and positive relationship in first trimester of pregnancy predict sexual satisfaction three months postpartum. It is suggested a stable frequency and sexual satisfaction between the first trimester of pregnancy and three months postpartum

Developing a digital marketing strategy : the case of NAU Beer

The Portuguese Beer market is highly concentrated, being dominated by two industrial Beer brands. NAU is a recent entry in the market, wanting to make a change by launching a Handcrafted Beer, different from any other brand currently present in the market. Likewise any entrepreneurial company, NAU needs to build a brand on a budget. Thus, the study focuses on digital marketing strategies given the growing relevance of the online media channels, as well as its economic advantages. So how can NAU develop a cohesive online marketing strategy so as to create brand awareness? The present dissertation provides a comprehensive overview of relevant marketing topics of Branding, Positioning, Digital Marketing, Marketing Communications and Social Media in the Literature Review. Additionally, a Market Research is also conducted, which includes two Focus Groups, an Online Survey and a Benchmark Analysis. The results of this dissertation suggest that NAU is not fully taking advantage of the online channels. Given so, enhancement suggestions for the online channels are given, namely website improvements and initiatives for social media channels, so as to increase the levels of user interaction.O Mercado Português da Cerveja é altamente concentrado sendo dominado por duas marcas de cerveja industrial. A NAU entrou recentemente no mercado com a intenção de o revolucionar ao lançar uma Cerveja Artesanal, diferente de todas as outras marcas presentes no mercado. Como qualquer outra empresa empreendedora, a NAU precisa de criar a sua marca com um orçamento reduzido. Assim, o presente estudo centra-se na criação de estratégias de marketing digital devido à crescente relevância dos meios de comunicação online, e as suas vantagens a nível económico. Deste modo, como pode a NAU desenvolver uma estratégia de marketing digital coerente de forma a ser reconhecida no mercado? Esta dissertação contem uma ampla Revisão Literária de temas de relevantes como Branding, Posicionamento, Marketing Digital, Estratégias de Comunicação de Marketing e Redes Sociais. Adicionalmente, é realizado um Estudo de Mercado que inclui dois Focus Groups, um Questionário Online e uma Análise de Benchmark. Os resultados sugerem que a NAU não está a maximizar o uso das suas plataformas online. Assim sendo, sugestões de melhoria para os canais digitais são dadas, nomeadamente melhorias a implementar no website e iniciativas a implementar nas redes socias, com o objectivo de aumentar os níveis de interacção com os usuários

Hematopoiesis in transgenic rats overexpressing neuronal adenosine A2A receptors

Tese de mestrado em Biologia Humana e Ambiente, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2015A hematopoiese é um processo contínuo pelo qual são geradas as células do sangue, a partir das células estaminais hematopoiéticas. Nos adultos, ocorre na medula óssea e a sua regulação envolve vários factores e múltiplas vias de sinalização. Duas grandes linhagens derivam das células estaminais hematopoiéticas: a linhagem mielóide, onde se inserem os monócitos/macrófagos, plaquetas, glóbulos vermelhos e granulócitos (eosinófilos, basófilos e neutrófilos), e a linhagem linfóide, composta pelas células B, células T e células NK. Os glucocorticóides são uma classe de hormonas esteróides responsáveis por um vasto leque de acções no organismo, entre as quais proliferação celular, resposta a stress e processos cognitivos. Têm um efeito evidente nas várias células hematopoiéticas, afectando a sua proliferação, diferenciação e migração entre a medula óssea e a circulação sanguínea. De forma geral, os glucocorticóides promovem a proliferação de células mielóides e diminuem o número de linfócitos, em circulação. Exposição a glucocorticóides promove um aumento dos níveis de neutrófilos em circulação e atrasa a sua apoptose, promovendo ainda um aumento de células eritróides. Tratamento com glucocorticóides está também correlacionado com um aumento na função fagocitária dos macrófagos. Por outro lado, a linhagem linfóide é negativamente influenciada pelos glucocorticóides, sendo que exposição a estas hormonas promove uma redução no número de células T e B em circulação. Os níveis de glucocorticóides em circulação estão sujeitos a oscilações diárias, que se traduzem num robusto ritmo circadiano. Estas oscilações influenciam vários factores envolvidos na regulação das células estaminais hematopoiéticas. Pensa-se que altos níveis de corticosterona, o principal glucocorticóide em roedores, induzem apoptose de células estaminais hematopoiéticas e reduzem a sua capacidade de repopulação da medula óssea, enquanto baixos níveis de corticosterona induzem a proliferação das mesmas células. Factores como CXCL12 e Notch1 estão envolvidos na migração e diferenciação das células estaminais hematopoiéticas, respectivamente, e ambos encontram-se sob influência do ritmo circadiano dos glucocorticóides. Concentrações anormais destes factores podem comprometer a hematopoiese, sugerindo que as oscilações diárias de glucocorticóides desempenham um papel importante na regulação das células hematopoiéticas. Recentemente, foi demonstrado que a sobreexpressão neuronal de receptores A2A de adenosina, uma característica de envelhecimento cerebral e neurodegeneração, é suficiente para gerar alterações no eixo hipotálamo-hipófise-adrenais, levando a uma disfunção no ritmo circadiano dos níveis plasmáticos de corticosterona, em ratos. Este receptor está envolvido em funções motoras, desordens de ansiedade, stress, envelhecimento e doenças degenerativas, como o Alzheimer. Durante o normal envelhecimento do cérebro há um aumento dos receptores A2A no hipocampo. A mesma tendência é encontrada nos pacientes de Alzheimer e pensa-se que este receptor é necessário para a neurotoxicidade das placas de amilóide beta, uma característica desta doença. As consequências da sobreexpressão neuronal de A2AR no cérebro e em processos neurológicos têm vindo a ser estudadas. Contudo, as consequências desta sobre expressão para todo o organismo, mais precisamente para o sistema hematopoiético, são actualmente desconhecidas. Usando um modelo transgénico, Tg(CaMKII-hA2AR), foi possível estudar o papel da sobre expressão neuronal de A2AR na hematopoiese e na regulação das células hematopoiéticas, através da acção de glucocorticóides. Os ratos transgénicos apresentam uma sobre expressão neuronal de A2AR, o que induz, entre outros efeitos, uma disrupção no ritmo circadiano dos níveis de corticosterona. Ao longo do estudo, vários parâmetros hematopoiéticos foram abordados. Usando um ensaio de formação de colónias em meio semi-sólido, avaliámos tanto o número como a capacidade de diferenciação das células hematopoiéticas progenitoras de ratos transgénicos, em comparação com ratos wild-type. Diferenças a nível das várias populações de células hematopoiéticas foram avaliadas recorrendo a citometria de fluxo. Foram ainda exploradas alterações a nível do microambiente vascular da medula óssea, quer por observação de vasos sanguíneos quer por quantificação génica de diversos factores, recorrendo a técnicas de imuno-histoquímica, imunofluorescência e RT-PCR. Ratos transgénicos apresentam um aumento nos números de células totais da medula óssea femoral. Este aumento celular pode ser resultado de uma alteração na composição celular da medula óssea, uma vez que foi observado um aumento dos números de células mielóides. A sobre expressão neuronal de A2AR parece beneficiar a linhagem mielóide e modular o microambiente vascular da medula. Apesar de não existir uma diferença nos seus números totais, as células hematopoiéticas progenitoras de ratos transgénicos geraram mais colónias percursoras de granulócitos e de granulócitos/monócitos, revelando uma preferência pela linhagem mielóide. Os resultados de citometria de fluxo acompanharam esta tendência, revelando um aumento do número de células CD11b+, um marcador de células mielóides. Também os resultados de RT-PCR revelaram um aumento da expressão relativa de Csf1, um factor estimulante de colónias de macrófagos. A nível do microambiente vascular da medula óssea, foi observado um aumento dos vasos sanguíneos positivos para CD105, um marcador endotelial, apesar da expressão de factores envolvidos em angiogénese, se encontrar diminuída nos ratos transgénicos. A sobre expressão neuronal de A2AR parece não ter nenhuma influência sobre o número de megacariócitos, uma vez que a marcação com vWF e a expressão relativa de trombopoietina não revelaram diferenças entre os ratos transgénicos e wild-type. Tanto as disfunções na via de sinalização dos glucocorticóides e a sobre expressão neuronal de A2AR estão relacionadas com processos neurodegenerativos e envelhecimento cerebral. Para além deste facto, são usados frequentemente glucocorticóides sintéticos na clínica, como tratamento de várias doenças, tornando importante o estudo destes receptores e das suas acções em todo o organismo. O nosso trabalho sugere que a sobre expressão neuronal de A2AR tem um papel na hematopoiese, através dos efeitos de glucocorticóides, promovendo uma alteração na composição celular da medula óssea e no seu microambiente vascular. Em conjunto, os resultados apresentados contribuem para um maior conhecimento sobre o papel da sobre expressão neuronal de A2AR e dos glucocorticóides na regulação hematopoiética.Hematopoiesis is the continuous process of blood cells generation from hematopoietic stem cells. Its regulation involves multiple pathways and regulatory signals. Glucocorticoids, a class of steroid hormones responsible for a wide range of effects in the organism, are known to have well-defined effects in hematopoietic cells, affecting their proliferation, differentiation and function. It was recently shown that neuronal overexpression of the adenosine A2A receptor – a characteristic of aging and neurodegeneration - induces impairments in glucocorticoid receptor actions. Ultimately, this leads to dysfunctions in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, caused by obliteration of the circadian rhythm of plasma glucocorticoids in rats. However, the consequence of this disruption to the whole organism, more precisely to the hematopoietic system, remains unknown. Using transgenic rats with neuronal overexpression of A2AR it was possible to explore the role of this overexpression in hematopoiesis and in hematopoietic cells regulation, via glucocorticoid actions. We evaluated several hematopoietic parameters, such as hematopoietic progenitor cells’ differentiation capacity, differences in hematopoietic cells and in the bone marrow vascular niche. Our main finding is that neuronal overexpression of A2AR triggers a shift in the bone marrow cellular composition, by favouring myeloid cell differentiation. Furthermore, neuronal overexpression of A2AR seems to promote changes in the bone marrow vascular niche, increasing the number of CD105+ blood vessels and modulating the expression of angiocrine factors. Together, these results contribute to unravel the role of neuronal overexpression of A2AR and glucocorticoids in hematopoiesis

Opportunities and regulatory challenges of phage therapy

Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2023, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.O aparecimento da resistência aos antibióticos por parte das bactérias, apesar de incorretamente considerado um novo problema devido ao alarmismo criado pelos mídia, esteve sempre presente, mesmo antes da introdução da terapêutica antibiótica e é hoje abordada como uma crise global. Esta crise hoje vivida é assim considerada devido à ineficácia no combate às infeções bacterianas causadas por bactérias multirresistentes. Através da expressão de genes de resistência, as bactérias tomam partido de mecanismos de resistência e alterações bioquímicas e estruturais, neutralizando a eficácia dos antibióticos, e promovendo a própria infecciosidade e sobrevivênciabacteriana. A resistência aos antibióticos pode ser intrínseca e está naturalmente presente no organismo, relacionada com a fisiologia da bactéria, ou pode ser extrínseca sendo adquirida ou adaptada. A acumulação da resistência antimicrobiana acontece principalmente devido à aquisição de genes de resistência, através da transferência horizontal de genes, mas pode também acontecer através de mutações nas bactérias. Quando expostas a uma pressão externa, como a exposição aos antibióticos, as bactérias que adquiriram mecanismos de resistência terão vantagem em relação às outras bactérias suscetíveis, sobrevivendo e replicando-se. O uso incorreto e abusivo dos antibióticos na agricultura, produção animal e medicina levou a uma das grandes emergências de saúde pública global. De facto, foi estimado que, anualmente, as infeções causadas por bactérias resistentes aos antibióticos causaram cerca de 700,000 mortes globais e que, se a situação não for controlada, pode chegar a 10 milhões de mortes globais, em 2050. É necessária uma reforma no que diz respeito à disponibilização e utilização dos antibióticos por parte do ser humano de forma a controlar o uso despropositado e desmedido destes produtos antimicrobianos que deveriam apenas ser usados para tratar doenças causadas por bactérias patogénicas. Por exemplo, nos Estados Unidos, 80% dos antibióticos disponibilizados no mercado são utilizados para a produção alimentar. Este tipo de comportamentos precisa de ser alterado começando pela disponibilização desmedida dos antibióticos, à desinformação relativamente ao assunto na população geral, mas principalmente nos profissionais de saúde, ao diagnóstico empírico e incorretas prescrições, à incorreta dosagem ou incumprimento do regime terapêutico por parte dos pacientes, à falta de controlo sanitário para a correta eliminação de resíduos antibióticos, etc. No entanto, mesmo que estes comportamentos fossem agora alterados, as bactérias já apresentam mecanismos de multirresistência aos antibióticos existentes, o desenvolvimento de novos antibióticos é cada vez mais lento e desinteressante para as indústrias farmacêuticas e são escassas as alternativas antimicrobianas. Os bacteriófagos ou fagos, são vírus que infetam, exclusivamente, bactérias com a possível finalidade de as eliminar por lise celular. Esta alta especificidade bacteriana dos fagos sugeriu a inúmeros cientistas a possibilidade de criar uma terapia antimicrobiana baseada nos bacteriófagos: a terapia fágica. Felix d’Herelle foi o responsável pela descoberta oficial dos fagos mas foi também o impulsionador da aplicação terapêutica destes vírus para combater infeções bacterianas, desenvolvendo vários estudos clínicos. Em parceria com o bacteriologista George Eliava, d’Herelle possibilitou a produção de preparações de fagos que foi replicada por todo o mundo a nível comercial. Diversas implicações históricas e políticas atrasaram o desenvolvimento da terapia fágica, mas o maior inimigo à evolução desta terapia inovadora foi a introdução dos antibióticos na prática clínica no início dos anos 40. A terapia fágica continuou a ser desenvolvida em alguns países de leste, pertencentes à ex-União Soviética, mas a Europa ocidental rejeitou este novo conceito, apoiando-se nos antibióticos. No entanto, dada a crescente crise global, dos últimos anos, relativa à multirresistência das bactérias aos antibióticos, à ineficácia dos antibióticos existentes e à escassez de alternativas, a terapia fágica (re)surge como um excelente candidato. Comparada com os antibióticos a terapia fágica apresenta diversas vantagens como a alta especificidade para um determinado hospedeiro bacteriano, evitando o contacto com bactérias comensais benéficas para o organismo, e por consequente, apresenta menos efeitos secundários quando administrado; por ser o organismo mais diverso do mundo o seu isolamento seria mais fácil do que a dependência dos antibióticos em processos laboratoriais para a sua disponibilização; os fagos têm a capacidade de auto replicação e como tal as dosagens e regimes terapêuticos seriam mais curtos do que os antibióticos, etc. Algumas desvantagens da terapia fágica como o espetro reduzido, a falta de eficácia, a possibilidade da emergência de resistência bacteriana aos fagos e de transdução de genes de resistência antibiótica podem ser ultrapassadas através da combinação de diferentes fagos que infetam a mesma bactéria, ou de diferentes fagos que infetam diferentes bactérias, numa mistura denominada cocktail. No entanto, comparada com os antibióticos que representam uma terapêutica bem estabelecida com décadas de experiência clínica e com métodos de produção industrial padronizados, a terapia fágica carece de evidências clínicas e pré-clínicas assim como de métodos de produção viáveis e sustentáveis, e que, por necessitar de uma adaptação geral da medicina moderna e por mostrar incompatibilidade com os diferentes esquemas regulamentares globais, tem visto a sua introdução no mercado farmacêutico algo dificultada. A terapia fágica pode ser desenvolvida seguindo duas abordagens diferentes: como uma preparação de composição fixa, preparada industrialmente para ser amplamente distribuída pelo mercado farmacêutico (prêt-à-porter) ou pela preparação de uma mistura de fagos previamente isolados e guardados em bancos específicos, e posteriormente selecionados seguindo uma prescrição adaptada ao paciente, o que resulta num produto final de composição variada (sur mesure). Esta última abordagem foi desenvolvida para que as características únicas dos bacteriófagos possam ser exploradas ao nível terapêutico desenvolvendo uma abordagem mais sustentável e viável. Tanto na Europa como nos Estados Unidos, a terapia fágica foi considerada um medicamento biológico, apesar de as jurisdições pertencerem a oficinas diferentes, na Europa pertencente aos medicamentos biológicos nos Estados Unidos o Office of Vaccines Research and Review (OVRR) pertencente à oficina dos biológicos. Devido à sua natureza biológica e ao facto de ser considerado um medicamento anti-infeccioso, os produtos à base de fagos requerem a atribuição de uma autorização de introdução no mercado através do processo centralizado. O processo centralizado obriga a seguir padrões clínicos, de produção e de distribuição incompatíveis com o desenvolvimento de preparações de fagos personalizadas e as organizações e empresas interessadas em desenvolver estes produtos ainda não conseguiram introduzir estes produtos no mercado. De forma a contornar este problema, diferentes países europeus e os Estados Unidos têm vindo a desenvolver a terapia fágica seguindo o uso compassivo de fagos para pacientes com infeções bacterianas resistentes a necessitar de alternativas terapêuticas. No entanto, esta abordagem apenas permite o uso esporádico e urgente de fagos terapêuticos, sem conseguir explorar o verdadeiro potencial da terapia fágica. A implementação desta terapia dentro dos esquemas regulamentares existentes só é possível se estes forem alterados, adicionando novas categorias e/ou modificando as definições existentes. No entanto, a terapia fágica pode servir-se da experiência de outros medicamentos que, tal como esta terapia, se apresentam complexos ou particulares e que, também estes, viram a sua introdução regulamentar dificultada. De forma a contornar essas dificuldades, diversas exceções e novos conceitos foram introduzidos e estão hoje implementados. Com base na experiência destes medicamentos e seguindo a abordagem implementada na Bélgica: a fórmula magistral de fagos, a terapia fágica poderia ser implementada e introduzida nos esquemas regulamentares seguindo um processo centralizado. Desta forma seria possível implementar a terapia fágica ao nível do mercado farmacêutico europeu, americano e internacional e possivelmente ver resolvida a crise de saúde pública global corrente.In recent years, a global health crisis has emerged, mainly driven by the ineffectiveness in fighting pathogenic bacteria causing deathly infections. Bacteria have evolved to become resistant to antibiotics at an exceedingly fast rate which resulted in multi-drug resistant bacteria for some of which no available antibiotic is effective. The urgency in finding a new therapy against pathogenic bacteria combined with the possibly beneficial antibacterial features of bacteriophages resulted in the re-emergence of phage therapy. Phage therapy is the study and application of bacteriophages to be therapeutically used against bacteria. Even though this therapy was developed many years ago, it was forgotten following the introduction of antibiotics, in the Western world. In the East, phage therapy was kept going and introduced in clinical practice as a common medicine. The re-emergence of phage therapy in the West has been taking a slow pace since not enough non-clinical and clinical data has been gathered to ensure safety and efficacy of phage products. However, the main obstacle for phage therapy implementation is the current pharmaceutical legislation and its inflexibility regarding personalized medicines. Europe and USA frameworks are designed for industrially-made pharmaceuticals to be largely distributed. Even though phage therapy can be developed following this path, a more sustainable option following a custom-made preparation for a specific patient that could better explore the unique characteristics of bacteriophages is not compatible with the current regulatory framework of medicinal products. Each national authority has adapted this new concept to its own regulation to nationally implement phage therapy. International organizations like EMA and FDA were pushed to intervene and are following the initiatives launched at national level to try and implement a phage therapy inclusive regulatory framework