CHARACTERIZATION OF THE ROLE OF CELLULAR SIGNALING PATHWAYS ON THE PATHOGENESIS OF KAPOSI’S SARCOMA-ASSOCIATED HERPESVIRUS

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) is the etiological agent of multiple malignancies, including Kaposi’s sarcoma (KS) and primary effusion lymphoma (PEL). KSHV belongs to the gammaherpesvirus family, and it contains a large double-stranded DNA genome encoding a plethora of viral genes and non-coding RNAs. Understanding the interplay between the virus and the host is crucial for identifying therapeutical targets. KSHV viral interleukin-6 (vIL-6) is a viral homolog of human IL-6. This viral protein is expressed in KSHV-associated malignancies and is known to deregulate signaling pathways. We found that vIL-6 induces the expression of integrin β3 (ITGB3), resulting in the surface expression of integrin αVβ3. We discovered that JAK/STAT signaling pathway is necessary for the induction of ITGB3. Moreover, we found that vIL-6 can induce the expression of ITGB3 in a paracrine manner which is physiologically relevant as vIL-6 can be detected circulating in patients suffering from KSHV-associated malignancies. Importantly, depletion of ITGB3 hindered the ability of vIL-6 to promote angiogenesis. Therefore, we identified ITGB3 as a potential therapeutic target for KSHV-associated malignancies. The PI3K/Akt/mTOR pathway has been shown to contribute to cell survival and proliferation and is constitutively activated by some KSHV proteins. Unsurprisingly, the pathway is commonly deregulated in malignancies including non-Hodgkin lymphomas (NHL). Given the importance of the pathway for cell survival, we reasoned that inhibiting the network with novel inhibitors should be a viable therapeutical approach. Miransertib and MK-4440 are small molecules that effectively inhibit Akt and have entered clinical development. Using in vitro and in vivo models of NHL, we explored targeting the Akt alone or in combination with the mTORC1 inhibitor, sirolimus. We found that the combination of miransertib and sirolimus synergistically reduced cell proliferation and tumor growth in NHL, including the KSHV-associated PEL. These data suggest that targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway with Akt inhibitors such as miransertib in combination with mTOR inhibitors serves as a broadly applicable therapeutic in NHL. In sum, with this dissertation, I undertook two different routes to better understand the importance of signaling pathways in KSHV-associated malignancies, with implications beyond viral cancers.Doctor of Philosoph

Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy

Over the last five years, the number of clinical trials involving AAV (adeno-associated virus) and lentiviral vectors continue to increase by about 150 trials each year. For continued success, AAV and lentiviral expression cassettes need to be designed to meet each disease's specific needs. This review discusses how viral vector expression cassettes can be engineered with elements to enhance target specificity and increase transgene expression. The key differences relating to target specificity between ubiquitous and tissue-specific promoters are discussed, as well as how endogenous miRNAs and their target sequences have been used to restrict transgene expression. Specifically, relevant studies indicating how cis-acting elements such as introns, WPRE, polyadenylation signals, and the CMV enhancer are highlighted to show their utility for enhancing transgene expression in gene therapy applications. All discussion bears in mind that expression cassettes have space constraints. In conclusion, this review can serve as a menu of vector genome design elements and their cost in terms of space to thoughtfully engineer viral vectors for gene therapy

Combined Inhibition of Akt and mTOR Is Effective Against Non-Hodgkin Lymphomas

Non-Hodgkin lymphoma (NHL) are a diverse group of hematological malignancies comprised of over 60 subtypes. These subtypes range from indolent to aggressive. The PI3K/Akt/mTOR pathway has been shown to contribute to cell survival and proliferation and is constitutively active in most NHL. MK-7075 (miransertib) and MK-4440 are small molecules that effectively inhibit Akt and have entered clinical development. Using in vitro and in vivo models of NHL, we explored targeting the kinase Akt with miransertib and MK-4440 alone or in combination with the mTORC1 inhibitor, rapamycin (sirolimus). Both Akt inhibitors inhibited the pathway and NHL proliferation in a subtype-dependent manner. However, these compounds had a minimal effect on the viability of primary B-cells. Importantly, the combination of miransertib and sirolimus synergistically reduced cell proliferation in NHL, including in one indolent subtype, e.g., follicular lymphoma (FL), and two aggressive subtypes, e.g., diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and primary effusion lymphoma (PEL). To establish in vivo efficacy, we used several xenograft models of FL, DLBCL, and PEL. The results obtained in vivo were consistent with the in vitro studies. The FL xenograft was highly sensitive to the inhibition of Akt alone; however, the tumor burden of PEL xenografts was only significantly reduced when both Akt and mTORC1 were targeted. These data suggest that targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway with Akt inhibitors such as miransertib in combination with mTOR inhibitors serves as a broadly applicable therapeutic in NHL

Síndrome de la banda iliotibial en corredores: una revisión meta- narrativa

92 p.Antecedentes: El síndrome de la banda iliotibial (SBIT) fue descrito por primera vez en 1975 y es una de las causas más comunes de dolor lateral de rodilla en corredores. Los artículos referentes a la SBIT son numerosos y a la fecha existe información diversa respecto a su etiología, valoración e intervención terapéutica. Es necesario analizar de forma crítica los nuevos conocimientos acerca de la banda iliotibial, para poder establecer las bases de un abordaje clínico basado en la evidencia. Objetivos de la investigación: Generar una revisión meta-narrativa de la información existente relacionada con el SBIT en corredores. Métodos: Se realizó una búsqueda en cuatro bases de datos: Pubmed, Scopus, Web of Science y Sciencedirect. Para cada apartado de la revisión se utilizó una estrategia de búsqueda diferenciada. Se incluyeron estudios publicados desde 1975, cuyo idioma original fuese inglés y que hicieran referencia al síndrome de la banda iliotibial en su título o desarrollo. Conclusiones: La banda iliotibial es una estructura indisociable de la cadera, el muslo y la rodilla, que cumple un rol importante en la biomecánica del miembro inferior. Respecto a la etiología del SBIT, la teoría de compresión es la más aceptada, aunque nueva evidencia no descarta por completo a la teoría de fricción. Entre los factores de riesgo más nombrados están la aducción y rotación interna de la cadera, el uso de calzado durante la carrera, la superficie y volumen de entrenamiento. En la evaluación es importante la historia clínica y son de gran utilidad las técnicas de imagen y el examen físico. Respecto al tratamiento, aún no se establece un consenso, aunque existe preferencia por el tratamiento conservador. Si bien los autores coinciden en un enfoque inicial dirigido a glúteo medio (Gm), la fase de fortalecimiento es la que presenta mayores discrepancias. // ABSTRACT: Background: Iliotibial band syndrome (ITBS) was first described in 1975 and is one of the most common causes of lateral knee pain in runners. The articles referring to the SBIT are numerous and to date there is diverse information regarding its etiology, assessment and therapeutic intervention. It is necessary to critically analyze the new knowledge about the iliotibial band, in order to establish the bases of an evidence-based clinical approach. Research objectives: To generate a meta-narrative review of the existing information related to ITBS in runners. Methods: The literature search was conducted in four databases: Pubmed, Scopus, Web of Science and Sciencedirect. For each of the sections of the review, a differentiated search strategy was used. studies published since 1975, whose original language is English and that referred to iliotibial band syndrome in their title or development were included. Conclusions: The iliotibial band is an inseparable structure of the hip, thigh and knee, which plays an important role in the biomechanics of the lower limb. Regarding the etiology of SBIT, the compression theory is the most accepted, although new evidence does not completely reject the friction theory. Among the most mentioned risk factors are adduction and internal rotation of the hip, the use of footwear during the race, the Surface and training volume. In the evaluation, the clinical history is important, and the imaging techniques and the physical examination are very useful. Regarding treatment, a consensus has not yet been established, although there is a preference for conservative treatment. Although the authors agree on an initial approach aimed at the gluteus medius (Gm), the strengthening phase is the one with the greatest discrepancies

Differences in the immune response elicited by two immunization schedules with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in a randomized phase 3 clinical trial

BACKGROUND: The development of vaccines to control the COVID-19 pandemic progression is a worldwide priority. CoronaVac® is an inactivated SARS-CoV-2 vaccine approved for emergency use with robust efficacy and immunogenicity data reported in trials in China, Brazil, Indonesia, Turkey, and Chile. METHODS: This study is a randomized, multicenter, and controlled phase 3 trial in healthy Chilean adults aged ≥18 years. Volunteers received two doses of CoronaVac® separated by two (0-14 schedule) or four weeks (0-28 schedule). 2,302 volunteers were enrolled, 440 were part of the immunogenicity arm, and blood samples were obtained at different times. Samples from a single center are reported. Humoral immune responses were evaluated by measuring the neutralizing capacities of circulating antibodies. Cellular immune responses were assessed by ELISPOT and flow cytometry. Correlation matrixes were performed to evaluate correlations in the data measured. RESULTS: Both schedules exhibited robust neutralizing capacities with the response induced by the 0-28 schedule being better. No differences were found in the concentration of antibodies against the virus and different variants of concern between schedules. Stimulation of PBMCs with MPs induced the secretion of IFN-g and the expression of activation induced markers for both schedules. Correlation matrixes showed strong correlations between neutralizing antibodies and IFN-g secretion. CONCLUSIONS: Immunization with CoronaVac® in Chilean adults promotes robust cellular and humoral immune responses. The 0-28 schedule induced a stronger humoral immune response than the 0-14 schedule. FUNDING: Ministry of Health, Government of Chile, Confederation of Production and Commerce & Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Chile. CLINICAL TRIAL NUMBER: NCT04651790

Efficacy and Safety of Ixekizumab in the Treatment of Radiographic Axial Spondyloarthritis:Sixteen-Week Results From a Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Patients With Prior Inadequate Response to or Intolerance of Tumor Necrosis Factor Inhibitors

Objective: To investigate the efficacy and safety of ixekizumab in patients with active radiographic axial spondyloarthritis (SpA) and prior inadequate response to or intolerance of 1 or 2 tumor necrosis factor inhibitors (TNFi). Methods: In this phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial, adult patients with an inadequate response to or intolerance of 1 or 2 TNFi and an established diagnosis of axial SpA (according to the Assessment of SpondyloArthritis international Society [ASAS] criteria for radiographic axial SpA, with radiographic sacroiliitis defined according to the modified New York criteria and ≥1 feature of SpA) were recruited and randomized 1:1:1 to receive placebo or 80-mg subcutaneous ixekizumab every 2 weeks (IXEQ2W) or 4 weeks (IXEQ4W), with an 80-mg or 160-mg starting dose. The primary end point was 40% improvement in disease activity according to the ASAS criteria (ASAS40) at week 16. Secondary outcomes and safety were also assessed. Results: A total of 316 patients were randomized to receive placebo (n = 104), IXEQ2W (n = 98), or IXEQ4W (n = 114). At week 16, significantly higher proportions of IXEQ2W patients (n = 30 [30.6%]; P = 0.003) or IXEQ4W patients (n = 29 [25.4%]; P = 0.017) had achieved an ASAS40 response versus the placebo group (n = 13 [12.5%]), with statistically significant differences reported as early as week 1 with ixekizumab treatment. Statistically significant improvements in disease activity, function, quality of life, and spinal magnetic resonance imaging–evident inflammation were observed after 16 weeks of ixekizumab treatment versus placebo. Treatment-emergent adverse events (AEs) with ixekizumab treatment were more frequent than with placebo. Serious AEs were similar across treatment arms. One death was reported (IXEQ2W group). Conclusion: Ixekizumab treatment for 16 weeks in patients with active radiographic axial SpA and previous inadequate response to or intolerance of 1 or 2 TNFi yields rapid and significant improvements in the signs and symptoms of radiographic axial SpA versus placebo

Enfermedades crónicas

Adherencia al tratamiento farmacológico y relación con el control metabólico en pacientes con DM2Aluminio en pacientes con terapia de reemplazo renal crónico con hemodiálisis en Bogotá, ColombiaAmputación de extremidades inferiores: ¿están aumentando las tasas?Consumo de edulcorantes artificiales en jóvenes universitariosCómo crecen niños normales de 2 años que son sobrepeso a los 7 añosDiagnóstico con enfoque territorial de salud cardiovascular en la Región MetropolitanaEfecto a corto plazo de una intervención con ejercicio físico, en niños con sobrepesoEfectos de la cirugía bariátrica en pacientes con síndrome metabólico e IMC < 35 KG/M2Encuesta mundial de tabaquismo en estudiantes de profesiones de saludEnfermedades crónicas no transmisibles: Consecuencias sociales-sanitarias de comunidades rurales en ChileEpidemiología de las muertes hospitalarias por patologías relacionadas a muerte encefálica, Chile 2003-2007Estado nutricional y conductas alimentarias en adolescentes de 4º medio de la Región de CoquimboEstudio de calidad de vida en una muestra del plan piloto para hepatitis CEvaluación del proceso asistencial y de resultados de salud del GES de diabetes mellitus 2Factores de riesgo cardiovascular en población universitaria de la Facsal, universidad de TarapacáImplicancias psicosociales en la génesis, evolución y tratamiento de pacientes con hipertensión arterial esencialInfarto agudo al miocardio (IAM): Realidad en el Hospital de Puerto Natales, 2009-2010Introducción de nuevas TIC y mejoría de la asistencia a un programa de saludNiños obesos atendidos en el Cesfam de Puerto Natales y su entorno familiarPerfil de la mortalidad por cáncer de cuello uterino en Río de JaneiroPerfil del paciente primo-consultante del Programa de Salud Cardiovascular, Consultorio Cordillera Andina, Los AndesPrevalencia de automedicación en mujeres beneficiarias del Hospital Comunitario de Til-TiPrevalencia de caries en población preescolar y su relación con malnutrición por excesoPrevalencia de retinopatía diabética en comunas dependientes del Servicio de Salud Metropolitano Occidente (SSMOC)Problemas de adherencia farmacológica antihipertensiva en población mapuche: Un estudio cualitativoRol biológico de los antioxidantes innatos en pacientes portadores de VIH/SidaSobrepeso en empleados de un restaurante de una universidad pública del estado de São Paul

Municipio y educación : reflexiones, experiencias y desafíos

La presente aportación recoge reflexiones y experiencias relacionadas con el trabajo educativo en el territorio de Coyhaique y otros municipios. Más allá de las contribuciones que presenta, representa la defensa y reivindicación de la participación de los municipios en la organización y gestión del servicio público de la educación. Si bien es cierto que la educación centralizada ha servido durante mucho tiempo a los procesos de generalización de la escolarización, su capacidad de incidencia en la mejora de la calidad educativa es cada vez más cuestionada. Y es que no es posible dar las respuestas adecuadas a los variados contextos y situaciones que a menudo se dan dentro de un país. La extensión de los procesos de democratización social y la necesidad de una educación respetuosa con los diferentes contextos y más atenta a las necesidades de las personas, han promovido los procesos de descentralización y, con ellos, los debates sobre la participación municipal en educación y la necesidad de la autonomía institucional. Como reiteran los sucesivos informes PISA, las escuelas funcionan de manera más eficiente cuando el nivel de autonomía es elevado y éste va acompañado de procesos de rendición de cuentas. No se trata de un cambio de modelo sino, creemos, de una necesaria evolución del existente. Si queremos que la educación también esté al servicio de las personas, debemos facilitar modelos organizativos que permitan la participación de las mismas y de sus entornos próximos. Lo importante es entender que los cambios efectivos son complejos y resultado de sinergias internas y externas, que más que excluir a alguien cuentan con los recursos de todos. El presente texto entiende que, a través de sus propuestas, ejemplos y valoraciones, puede ayudar al debate establecido. Por una parte, presenta tres aportaciones generales que reflexionan sobre los procesos de cambio, el rol de los municipios y el protagonismo de los profesores, abordando tres niveles de la realidad educativa. Por otra parte, se organizan bloques de aportaciones y experiencias que hacen referencia tanto a las políticas y prácticas organizativas a nivel municipal como a las experiencias relacionadas con la participación de los apoderados, la mejora de la calidad o las conexiones con el entorno social. Somos conscientes de que las aportaciones son una pequeña isla dentro de las posibilidades y realidades de la educación a nivel de municipios, pero nos parece que sistematizarlas y difundirlas a través de un texto puede ser una manera adecuada de impulsar el debate. Esperemos que el ejemplo sea limitado en el futuro

5to. Congreso Internacional de Ciencia, Tecnología e Innovación para la Sociedad. Memoria académica

El V Congreso Internacional de Ciencia, Tecnología e Innovación para la Sociedad, CITIS 2019, realizado del 6 al 8 de febrero de 2019 y organizado por la Universidad Politécnica Salesiana, ofreció a la comunidad académica nacional e internacional una plataforma de comunicación unificada, dirigida a cubrir los problemas teóricos y prácticos de mayor impacto en la sociedad moderna desde la ingeniería. En esta edición, dedicada a los 25 años de vida de la UPS, los ejes temáticos estuvieron relacionados con la aplicación de la ciencia, el desarrollo tecnológico y la innovación en cinco pilares fundamentales de nuestra sociedad: la industria, la movilidad, la sostenibilidad ambiental, la información y las telecomunicaciones. El comité científico estuvo conformado formado por 48 investigadores procedentes de diez países: España, Reino Unido, Italia, Bélgica, México, Venezuela, Colombia, Brasil, Estados Unidos y Ecuador. Fueron recibidas un centenar de contribuciones, de las cuales 39 fueron aprobadas en forma de ponencias y 15 en formato poster. Estas contribuciones fueron presentadas de forma oral ante toda la comunidad académica que se dio cita en el Congreso, quienes desde el aula magna, el auditorio y la sala de usos múltiples de la Universidad Politécnica Salesiana, cumplieron respetuosamente la responsabilidad de representar a toda la sociedad en la revisión, aceptación y validación del conocimiento nuevo que fue presentado en cada exposición por los investigadores. Paralelo a las sesiones técnicas, el Congreso contó con espacios de presentación de posters científicos y cinco workshops en temáticas de vanguardia que cautivaron la atención de nuestros docentes y estudiantes. También en el marco del evento se impartieron un total de ocho conferencias magistrales en temas tan actuales como la gestión del conocimiento en la universidad-ecosistema, los retos y oportunidades de la industria 4.0, los avances de la investigación básica y aplicada en mecatrónica para el estudio de robots de nueva generación, la optimización en ingeniería con técnicas multi-objetivo, el desarrollo de las redes avanzadas en Latinoamérica y los mundos, la contaminación del aire debido al tránsito vehicular, el radón y los riesgos que representa este gas radiactivo para la salud humana, entre otros