Paths reunited: initiation of the classical and lectin pathways of complement activation

Understanding the structural organisation and mode of action of the initiating complex of the classical pathway of complement activation (C1) has been a central goal in complement biology since its isolation almost 50 years ago. Nevertheless, knowledge is still incomplete, especially with regard to the interactions between its subcomponents C1q, C1r and C1s that trigger activation upon binding to a microbial target. Recent studies have provided new insights into these interactions, and have revealed unexpected parallels with initiating complexes of the lectin pathway of complement: MBL–MASP and ficolin–MASP. Here, we develop and expand these concepts and delineate their implications towards the key aspects of complement activation via the classical and lectin pathways

Electrocardiographic assessments and cardiac events after fingolimod first dose – a comprehensive monitoring study

Background First dose observation for cardiac effects is required for fingolimod, but recommendations on the extent vary. This study aims to assess cardiac safety of fingolimod first dose. Individual bradyarrhythmic episodes were evaluated to assess the relevance of continuous electrocardiogram (ECG) monitoring. Methods START is an ongoing open-label, multi-center study. At the time of analysis 3951 patients were enrolled. The primary endpoints are the incidence of bradycardia (heart rate < 45 bpm) and second-/third-degree AV blocks during treatment initiation. The relevance of Holter was assessed by matching ECG findings with the occurrence of clinical symptoms as well as by rigorous analysis of AV blocks with regard to the duration of pauses and the minimal heart rate recorded during AV block. Results Thirty-one patients (0.8%) developed bradycardia (<45 bpm), 62 patients (1.6%) had second-degree Mobitz I and/or 2:1 AV blocks with a lowest reading (i.e. mean of ten consecutive beats) of 35 bpm and the longest pause lasting for 2.6 s. No Mobitz II or third-degree AV blocks were observed. Only one patient complained about mild chest discomfort and fatigue. After 1 week, there was no second -/third-degree AV block. Conclusions Continuous Holter ECG monitoring in this large real-life cohort revealed that bradycardia and AV conduction abnormalities were rare, transient and benign. No further unexpected abnormalities were detected. The data presented here give an indication that continuous Holter ECG monitoring does not add clinically relevant value to patients’ safety. Trial registration NCT01585298; registered April 23, 2012

Dihydroisocoumarins, Naphthalenes, and Further Polyketides from Aloe vera and A. plicatilis: Isolation, Identification and Their 5-LOX/COX-1 Inhibiting Potency

The present study aims at the isolation and identification of diverse phenolic polyketides from Aloe vera (L.) Burm.f. and Aloe plicatilis (L.) Miller and includes their 5-LOX/COX-1 inhibiting potency. After initial Sephadex-LH20 gel filtration and combined silica gel 60- and RP18-CC, three dihydroisocoumarins (nonaketides), four 5-methyl-8-C-glucosylchromones (heptaketides) from A. vera, and two hexaketide-naphthalenes from A. plicatilis have been isolated by means of HSCCC. The structures of all polyketides were elucidated by ESI-MS and 2D 1H/13C-NMR (HMQC, HMBC) techniques. The analytical/preparative separation of 3R-feralolide, 3′-O-β-d-glucopyranosyl- and the new 6-O-β-d-glucopyranosyl-3R-feralolide into their respective positional isomers are described here for the first time, including the assignment of the 3R-configuration in all feralolides by comparative CD spectroscopy. The chromones 7-O-methyl-aloesin and 7-O-methyl-aloeresin A were isolated for the first time from A. vera, together with the previously described aloesin (syn. aloeresin B) and aloeresin D. Furthermore, the new 5,6,7,8-tetrahydro-1-O-β-d-glucopyranosyl- 3,6R-dihydroxy-8R-methylnaphtalene was isolated from A. plicatilis, together with the known plicataloside. Subsequently, biological-pharmacological screening was performed to identify Aloe polyketides with anti-inflammatory potential in vitro. In addition to the above constituents, the anthranoids (octaketides) aloe emodin, aloin, 6′-(E)-p-coumaroyl-aloin A and B, and 6′-(E)-p-coumaroyl-7-hydroxy-8-O-methyl-aloin A and B were tested. In the COX-1 examination, only feralolide (10 µM) inhibited the formation of MDA by 24%, whereas the other polyketides did not display any inhibition at all. In the 5-LOX-test, all aloin-type anthranoids (10 µM) inhibited the formation of LTB4 by about 25–41%. Aloesin also displayed 10% inhibition at 10 µM in this in vitro setup, while the other chromones and naphthalenes did not display any activity. The present study, therefore, demonstrates the importance of low molecular phenolic polyketides for the known overall anti-inflammatory activity of Aloe vera preparations

Adaptive Finite-Elemente-Methoden für thermoplastische Kontaktprobleme

In der vorliegenden Arbeit wird, basierend auf der Finiten-Elemente-Methode, ein numerisches Verfahren zur Lösung von dynamischen, thermomechanisch gekoppelten, elastoplastischen und reibungsbehafteten Kontaktproblemen entwickelt. In dem betrachteten Modellproblem werden die linearisierte Kontaktbedingungen und Verzerrungen verwendet, jedoch wird für die plastische Verzerrung sowohl kinematische als auch isotropische Verfestigung berücksichtigt. Als Reibgrenze werden allgemeine Reibgesetze zugelassen, die von allen modellierten Größen abhängig sein können. Das Problem wird durch eine gemischte Finite-Elemente-Methode mit Lagrangemultiplikatoren behandelt. Um die numerischen Störungen der Gesamtenergie klein zu halten, wird für die Zeitdiskretisierung ein verbessertes kontaktstabilisiertes Newmark-Verfahren verwendet. Dies wird gewählt, da es Oszillationen im Kontaktbereich verhindert und energiedissipativ ist. Zur Diskretisierung im Ort wird eine Finite-Elemente-Ansatz basierend auf Mortar-Basisfunktionen für die Lagrangemultiplikatoren angewendet. Durch geschickte Wahl der Ansatzräume werden die Nebenbedingungen in knoten-/elementweise Bedingungen überführt. Daraus kann mit NCP-Funktionen und einem semiglatten Newtonverfahren insgesamt eine aktive Mengen Strategie in jedem Zeitschritt hergeleitet werden. Mit statischem Kondensieren kann die Größe der zu lösenden Gleichungssysteme stark verringert werden, so dass nur lineare Gleichungssysteme für Verschiebung und Wärme gelöst werden müssen. In den numerischen Beispielen werden verschiedene Aspekte des entwickelten Lösungsverfahren betrachtet. Dabei wird die Energiebilanz aufgestellt, bei der zwar ein kleiner Anteil der Energie durch numerische Effekte verloren geht, aber sonst keine unphysikalischen Energieänderungen auftreten. Außerdem werden für den statischen Fall Parameterstudien durchgeführt und das für Aktive-Mengen-Strategien typische Konvergenzverhalten untersucht. Es wird auch die effiziente Anwendbarkeit bei biaktiven Mengen demonstriert. Im zweiten Teil wird ein zielorientierter a-posteriori DWR-Fehlerschätzer für eine allgemeine Problemstellungen mit NCP-Funktionen konstruiert. Im Rahmen der DWR-Methode werden Fehleridentitäten für möglicherweise nichtlineare Zielfunktionale, die Abhängigkeiten von allen vorhandenen Größen aufweisen können, bestimmt. In diesen Fehleridentitäten kommen jedoch die unbekannten analytischen Lösungen vor. Mithilfe von patchweisen Interpolierenden werden diese ersetzt und numerisch auswertbare Fehlerschätzer abgeleitet werden. Damit wird ein h-adaptives Verfahren realisiert. In den numerischen Beispielen kann die Effektivität der Fehlerschätzer und die Effizienz des Lösungsverfahrens für verschiedene statische Probleme belegt werden. Im Gegensatz zu uniformen Verfeinerungen wurde die optimale Konvergenzgeschwindigkeit erreicht