Genetic landscape of a large cohort of Primary Ovarian Insufficiency : New genes and pathways and implications for personalized medicine

Background Primary Ovarian Insufficiency (POI), a public health problem, affects 1-3.7% of women under 40 yield-ing infertility and a shorter lifespan. Most causes are unknown. Recently, genetic causes were identified, mostly in single families. We studied an unprecedented large cohort of POI to unravel its molecular pathophysiology.Methods 375 patients with 70 families were studied using targeted (88 genes) or whole exome sequencing with pathogenic/likely-pathogenic variant selection. Mitomycin-induced chromosome breakages were studied in patients' lymphocytes if necessary. Findings A high-yield of 29.3% supports a clinical genetic diagnosis of POI. In addition, we found strong evidence of pathogenicity for nine genes not previously related to a Mendelian phenotype or POI: ELAVL2, NLRP11, CENPE, SPATA33, CCDC150, CCDC185, including DNA repair genes: C17orf53(HROB), HELQ, SWI5 yielding high chromo-somal fragility. We confirmed the causal role of BRCA2, FANCM, BNC1, ERCC6, MSH4, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, ESR2, CAV1, SPIDR, RCBTB1 and ATG7 previously reported in isolated patients/families. In 8.5% of cases, POI is the only symptom of a multi-organ genetic disease. New pathways were identified: NF-kB, post-translational regulation, and mitophagy (mitochondrial autophagy), providing future therapeutic targets. Three new genes have been shown to affect the age of natural menopause supporting a genetic link.Interpretation We have developed high-performance genetic diagnostic of POI, dissecting the molecular pathogene-sis of POI and enabling personalized medicine to i) prevent/cure comorbidities for tumour/cancer susceptibility genes that could affect life-expectancy (37.4% of cases), or for genetically-revealed syndromic POI (8.5% of cases), ii) predict residual ovarian reserve (60.5% of cases). Genetic diagnosis could help to identify patients who may benefit from the promising in vitro activation-IVA technique in the near future, greatly improving its success in treating infertility.Funding Universite? Paris Saclay, Agence Nationale de Biome?decine.Copyright (c) 2022 The Author(s). Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)Peer reviewe

Hypophysite auto-immune (à propos d'un cas d'insuffisance ante-hypophysaire du post-partum avec revue de la littérature)

Nous rapportons ici l'observation d'une très probable hypophysite du post partum révélée brutalement par une insuffisance anté-hypophysaire associée à un syndrome tumoral, chez une jeune femme de 37 ans. Ce cas clinique nous amène à discuter, à l'aide des données de la littérature, les autres diagnostics possibles : le syndrome de Sheehan et la nécrose d'un macroadénome hypophysaire. L'hypophysaire est une affection rare, d'origine auto-immune, de description relativement récente (1962), et dont la fréquence est probablement encore sous-estimée. Elle se manifeste par un syndrome tumoral hypophysaire avec hypopituitarisme. Elle touche préférentiellement la femme, en particulier durant le troisième trimestre de la grossesse et le post-partum. Elle diffère du syndrome de Sheehan par l'absence de choc hypovolémique au moment de l'accouchement, et le caractère le plus souvent partiel de l'hypopituitarisme. Sa définition est histologique, correspondant à une infiltration lymphoplasmocytaire polyclonale associée à un degré variable de fibrose, pouvant aboutir à la destruction progressive de la glande. L'IRM retrouve un syndrome de masse hypophysaire global et homogène, iso-intense en T1, prenant le contraste de façon homogène. Sa présentation clinique et morphologique peut faire évoquer la nécrose d'un macroadénome hypophysaire et faire poser, à tort, l'indication d'un abord chirurgical le plus souvent inutile et parfois délétère dans cette pathologie, qui évoluera spontanément vers la réduction de l'hyperplasie hypophysaire dans la grande majorité des cas. L'indication chirurgicale dans l'hypophysite doit essentiellement être réservée aux troubles visuels menaçants ne cédant pas rapidement sous corthicothérapiePARIS7-Xavier Bichat (751182101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Hypophysite auto-immune (à propos d'un cas d'insuffisance ante-hypophysaire du post-partum avec revue de la littérature)

Nous rapportons ici l'observation d'une très probable hypophysite du post partum révélée brutalement par une insuffisance anté-hypophysaire associée à un syndrome tumoral, chez une jeune femme de 37 ans. Ce cas clinique nous amène à discuter, à l'aide des données de la littérature, les autres diagnostics possibles : le syndrome de Sheehan et la nécrose d'un macroadénome hypophysaire. L'hypophysaire est une affection rare, d'origine auto-immune, de description relativement récente (1962), et dont la fréquence est probablement encore sous-estimée. Elle se manifeste par un syndrome tumoral hypophysaire avec hypopituitarisme. Elle touche préférentiellement la femme, en particulier durant le troisième trimestre de la grossesse et le post-partum. Elle diffère du syndrome de Sheehan par l'absence de choc hypovolémique au moment de l'accouchement, et le caractère le plus souvent partiel de l'hypopituitarisme. Sa définition est histologique, correspondant à une infiltration lymphoplasmocytaire polyclonale associée à un degré variable de fibrose, pouvant aboutir à la destruction progressive de la glande. L'IRM retrouve un syndrome de masse hypophysaire global et homogène, iso-intense en T1, prenant le contraste de façon homogène. Sa présentation clinique et morphologique peut faire évoquer la nécrose d'un macroadénome hypophysaire et faire poser, à tort, l'indication d'un abord chirurgical le plus souvent inutile et parfois délétère dans cette pathologie, qui évoluera spontanément vers la réduction de l'hyperplasie hypophysaire dans la grande majorité des cas. L'indication chirurgicale dans l'hypophysite doit essentiellement être réservée aux troubles visuels menaçants ne cédant pas rapidement sous corthicothérapiePARIS7-Xavier Bichat (751182101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Evaluation d'une éducation thérapeutique délivrée à des femmes enceintes suivies pour un diabète gestationnel

PARIS7-Xavier Bichat (751182101) / SudocSudocFranceF

Estrogen and Progesterone Therapy and Meningiomas

International audienceMeningiomas are common intracranial tumors with a female predominance. Their etiology is still poorly documented. The role of sexual hormones has long been evoked, and data have been conflicting across studies. However, a dose-dependent relationship between the incidence and growth of meningiomas and hormonal treatment with the progestin cyproterone acetate (CPA) has recently been established. CPA-associated meningiomas seem to be mainly located in the anterior and middle skull base, are more likely to be multiple, may harbor P1K3CA mutations in up to one-third of cases, and are more common with a longer duration of treatment. A similar but lower risk of meningiomas has been recently reported with the use of chlormadinone acetate and nomegestrol acetate as progestin treatments. Concerning hormonal replacement therapy (HRT) in menopausal patients, evidence from epidemiological studies seem to favor an increased risk of meningiomas in treated patients although a recent study failed to show an increased growth of meningiomas in HRT treated vs nontreated patients. Until larger studies are available, it seems wise to recommend avoiding HRT in patients with meningiomas. Evidence from published data does not seem to support an increased risk of meningiomas with oral contraceptive oral contraceptive (OR) use. Data are too scarce to conclude on fertility treatments. Based on studies demonstrating the expression of hormonal receptors in meningiomas, therapies targeting these receptors have been tried but have failed to show an overall favorable clinical outcome in meningioma treatment

Coexistence of Autoimmune Hyper-and Hypothyroidism in a Kindred with Reduced Sensitivity to Thyroid Hormone

International audienceIntroduction: Resistance to thyroid hormone beta (RTHβ) is a rare disease with an autosomal dominant transmission. Diagnosis may be challenging especially in patients with hyper-or hypothyroidism. Case Presentation: A 31-year-old male patient with suppressed thyroid-stimulating hormone (TSH), elevated free thyroxine and free triiodothyronine, along with high thyroid receptor antibodies was diagnosed with Graves' disease. Benzylthiouracil was started. One month later, reduced sensitivity to thyroid hormones was suspected because of persistently high thyroid hormone levels contrasting with high TSH level. Molecular analysis highlighted a 10c.1357C>T p.P453S mutation in the thyroid hormone receptor beta gene (THRB). RTHβ was diagnosed. Several relatives also had RTHβ (the mother, the young son, and 2 out of 3 siblings). Autoimmune hypothyroidism was present in the mother, whereas 2 out of 3 siblings had asymptomatic autoimmunity. Discussion/Conclusion: Both Graves' disease and autoimmune hypothyroidism were described in patients with RTHβ. We show here for the first time that autoimmune hypo-and hyperthyroidism may coexist in kindred with RTHβ. Seven previously published cases of Graves' disease and RTHβ were retrieved and analyzed. Treatments and thyroid hormone level targets are discussed as well as the possible link between RTHβ and autoimmune thyroid diseases

Epidural lipomatosis in Cushing s syndrome causing regressive paraplegia

International audienc

A suggested protocol for the endocrine postoperative management of patients undergoing pituitary surgery

International audiencePurpose: Endocrine disorders are the most frequent postoperative complications in patients undergoing pituitary surgery. Given the absence of recent guidelines on the postoperative care following pituitary surgery, this article summarizes the available evidence on the topic. Method: We conducted a systematic search of PubMed up to 2021 and updated the search in December 2022. We retrieved 119 articles and included 53 full-text papers. Results: The early postoperative care consists of the assessment for cortisol deficiency and diabetes insipidus (DI). Experts suggest that all patients should receive a glucocorticoid (GC) stress dose followed by a rapid taper. The decision for GC replacement after discharge depends on the morning plasma cortisol level on day 3 after surgery. Experts suggest that patients with a morning plasma cortisol 18 mcg/dL, the patient can be discharged safely without GC, as suggested by observational studies. Postoperative care also includes a close monitoring of water balance. If DI develops, desmopressin is used only in case of uncomfortable polyuria or hypernatremia. The assessment of other hormones is indicated at 3 months postoperatively and beyond. Conclusion: The evaluation and treatment of patients following pituitary surgery are based on expert opinion and a few observational studies. Further research is needed to provide additional evidence on the most appropriate approach

Méningiomes et utilisation prolongée d’acétate de cyprotérone: à propos de 28 cas opérés

Introduction L’acétate de cyprotérone (ACYP) est contre-indiqué en cas de méningiome car il favorise leur développement. L’objectif de l’étude est de déterminer les caractéristiques phénotypiques et génotypiques des patients opérés de méningiomes traités de façon prolongée par ACYP. Méthodes Nous avons analysé en rétrospectif les caractéristiques phénotypiques de 28 patients, traités par ACYP qui ont été opérés de méningiomes dans le service de neurochirurgie de l’hôpital Foch à Suresnes entre 2003 et 2010. La recherche de mutation PIK3CA et TRAF7 a été réalisée chez 18 patientes. Résultats Vingt-huit patients, d’âge moyen 48±6,5 ans, ont été inclus : 27 femmes et 1 homme. Dix-huit présentent un méningiome unique et 10 des méningiomes multiples. Quarante-sept pour cent des méningiomes sont développés dans la région sellaire, 40 % près des lobes cérébraux, 9 % sur la faux du cerveau et 4 % dans la fosse postérieure. La durée de traitement par ACYP a tendance à être plus longue dans le groupe méningiomes multiples que dans le groupe méningiome unique (16 ans 95 % IC[12–19] vs 12 ans 95 IC[9–20] NS, p = 0,29). La dose cumulée estimée d’ACYP tend à être plus élevée en cas de méningiome multiple (276 575 mg ± 406 567 vs 107 585 mg ± 119 231, NS, p = 0,11). Les mutations somatiques sont présentes dans 6/11 méningiomes uniques versus chez tous les méningiomes multiples (p = 0,035). Discussion Les mutations somatiques PIK3CA ou TRAF7 sont significativement associées aux méningiomes multiples ; elles sont présentes chez toutes les patientes. La longue durée d’exposition à l’ACYP s’associe au caractère multiple des méningiomes

De la promiscuité chez les hormones glycoprotéiques :Hyperthyroïdie gestationnelle familiale par mutation du récepteur de la TSH

SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe