Prejuízos olfativos e cognitivos em modelos da Doença de Parkinson em ratos: participação de mecanismos adenosinérgico e dopaminérgico

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciênicas Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaEmbora a Doença de Parkinson (DP) seja caracterizada como um distúrbio do movimento, muitos estudos têm demonstrado que prejuízos olfativos e cognitivos antecedem os sintomas motores clássicos, e que testes olfativos podem representar uma importante ferramenta no diagnóstico precoce desta doença. Embora a causa primária da DP seja ainda desconhecida, estudos epidemiológicos têm revelado que a sua incidência é aumentada em decorrência da exposição a algumas toxinas presentes no ambiente. O presente estudo teve como objetivo avaliar possíveis alterações nas funções olfativas e cognitivas de ratos tratados com reserpina (i.p.) e MPTP (intranasal), utilizados como modelos experimentais da DP; bem como o envolvimento dos sistemas adenosinérgico e dopaminérgico nestes efeitos. Os resultados demonstram a presença de prejuízos olfativos e cognitivos nos dois modelos utilizados, sendo que estes antecedem o comprometimento da função motora dos animais. Estes resultados confirmam e estendem evidências da importância do desenvolvimento de testes olfativos específicos como uma importante ferramenta no diagnóstico precoce da DP. Além disso, os nossos resultados sugerem o envolvimento dos sistemas adenosinérgico e dopaminérgico nos comprometimentos olfativos e cognitivos verificados no modelo da reserpina, reforçando o potencial terapêutico da cafeína e de antagonistas seletivos dos receptores A2A para adenosina na DP. O presente estudo demonstra ainda que a administração intranasal de MPTP é capaz de induzir alterações neuroquímicas semelhantes as observadas na DP, reforçando a hipótese de que um vírus ou agente químico, presente no meio ambiente, poderia utilizar a cavidade nasal como porta de entrada no organismo e estar relacionado à etiologia da DP. Finalmente, os nossos resultados sugerem que a morte de neurônios dopaminérgicos induzidos pela administração intranasal de MPTP pode estar associada à geração de estresse oxidativo e processo de apoptose mediado por JNK

Facilitação da memória olfativa pelo etanol em ratos: papel dos sistemas colinérgico, opióide e dopaminérgico

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.Um crescente número de estudos em humanos, e em outros animais, têm revelado uma facilitação dos processos de memória pelo etanol quando este é administrado imediatamente após o treino e os indivíduos são posteriormente testados sem a ação da droga. O objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos de uma única dose de etanol (0,5; 1,0 e 2,0 g/Kg), administrada por via i.p. ou intra-gástrica, sobre a memória olfativa de curta duração em ratos machos e fêmeas, utilizando o teste de reconhecimento social. As ações da escopolamina (0,06 e 0,5 mg/Kg, i.p.), naloxona (1,0 mg/Kg, i.p.), reserpina (0,4 e 0,8 mg/Kg, s.c.) e haloperidol (0,05 e 0,2 mg/Kg, i.p.) e suas interações com o etanol sobre a memória olfativa também foram investigadas. As doses de etanol utilizadas não promoveram qualquer efeito sedativo nos animais, sendo este verificado através da medida de movimentação espontânea. Os resultados demonstram que baixas doses de etanol (0,5 e 1,0 g/Kg) facilitam, de maneira específica e tempo-dependente, a memória olfativa de curta duração em ratos machos e fêmeas, estando esta ação relacionada, ao menos em parte, aos receptores dopaminérgicos e opióides, porém, não aos receptores muscarínicos. Além disso, os presentes resultados demonstram a possibilidade de se estudar o efeito do etanol sobre a memória de curta duração através do teste de reconhecimento social

Guanosine prevents anhedonic-like behavior and impairment in hippocampal glutamate transport following amyloid-β1-40 administration in mice

Amyloid-beta (Aβ) peptides are the major neuropathological hallmarks related with Alzheimer’s disease (AD). Aβ peptides trigger several biochemical mechanisms of neurotoxicity, including neuroinflammation and glutamatergic neurotransmission impairment. Guanosine is the endogenous guanine-derived nucleoside that modulates the glutamatergic system and the cellular redox status, thus acting as a neuroprotective agent. Here, we investigated the putative neuroprotective effect of guanosine in an AD-like mouse model. Adult mice received a single intracerebroventricular injection of Aβ1–40 (400 pmol/site) or vehicle and then were treated immediately, 3 h later, and once a day during the subsequent 14 days with guanosine (8 mg/kg, intraperitoneally). Aβ1–40 or guanosine did not alter mouse locomotor activity and anxiety-related behaviors. Aβ1–40-treated mice displayed short-term memory deficit in the object location task that was prevented by guanosine. Guanosine prevented the Aβ1–40-induced increase in latency to grooming in the splash test, an indicative of anhedonia. Aβ1–40 increased Na+-independent glutamate uptake in ex vivo hippocampal slices, and guanosine reversed it to control levels. The repeated administration of guanosine increased hippocampal GDP levels, which was not observed in the group treated with Aβ plus guanosine. Aβ1–40 induced an increase in hippocampal ADP levels. Aβ1–40 decreased GFAP expression in the hippocampal CA1 region, an effect not modified by guanosine. No differences were observed concerning synaptophysin and NeuN immunolabeling. Together, these results show that guanosine prevents memory deficit and anhedonic-like behavior induced by Aβ1–40 that seem to be linked to glutamate transport unbalance and alterations on purine and metabolite levels in mouse hippocampus

Role of the Macrophage Inflammatory Protein-1α/CC Chemokine Receptor 5 Signaling Pathway in the Neuroinflammatory Response and Cognitive Deficits Induced by β-Amyloid Peptide

The hallmarks of Alzheimer’s disease include the deposition of β-amyloid (Aβ), neuroinflammation, and cognitive deficits. The accumulation of activated glial cells in cognitive-related areas is critical for these alterations, although little is known about the mechanisms driving this event. Herein we used macrophage inflammatory protein-1α (MIP-1α−/−)- or CC-chemokine receptor 5 (CCR5−/−)-deficient mice to address the role played by chemokines in molecular and behavioral alterations induced by Aβ1–40. Aβ1–40 induced a time-dependent increase of MIP-1α mRNA followed by accumulation of activated glial cells in the hippocampus of wild-type mice. MIP-1α−/− and CCR5−/− mice displayed reduced astrocytosis and microgliosis in the hippocampus after Aβ1–40 administration that was associated with decreased expression of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase, as well as reduced activation of nuclear factor-κB, activator protein-1 and cyclic AMP response element-binding protein. Furthermore, MIP-1α−/− and CCR5−/− macrophages showed impaired chemotaxis in vitro, although cytokine production in response to Aβ1–40 was unaffected. Notably, the cognitive deficits and synaptic dysfunction induced by Aβ1–40 were also attenuated in MIP-1α−/− and CCR5−/− mice. Collectively, these results indicate that the MIP-1α/CCR5 signaling pathway is critical for the accumulation of activated glial cells in the hippocampus and, therefore, for the inflammation and cognitive failure induced by Aβ1–40. Our data suggest MIP-1α and CCR5 as potential therapeutic targets for Alzheimer’s disease treatment