Plasticité anormale et maladie de Parkinson : de l'akinésie à l'hyperkinésie

Mirror movements and akinesia can be both found during Parkinson’s disease. Although very different, they may both reflect an abnormal cerebral plasticity during the disease and the perturbation of the motor inhibitory control. This work reveals that mirror movements are linked to a1/ disruption of the reactive inhibitory control and 2/ to the overactivation of numerous cortical areas. The latter could be the result of a compensatory recruitment aiming at improving the movement. But they could as well reflect a deleterious loss of cerebral activation specificity during Parkinson’s disease. The second experience shows that in healthy subject, the proactive inhibitory control is underpinned by the noradrenergic system. Last but not least the third part of this work reveals an abnormal implementation of the proactive inhibitory control in Parkinson’s disease and suggests its involvement in akinesia. Brought together these results suggest that an abnormal plasticity phenomenon underlies the mirror movements and the akinesia in Parkinson’s disease. More precisely, we observed a default of the reactive inhibitory control associated to mirror movements in Parkinson’s disease and an excess of proactive inhibitory control that seems to be linked to akinesia. The finding of an adrenergic modulation of the proactive inhibitory control opens the fields for the development of noradrenergic therapeutics in akinesiaNous avons pris le parti pour cette thèse d'étudier en Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle deux éléments sémiologiques de la maladie de Parkinson : les mouvements en miroir et l'akinésie. Ces deux phénomènes reflètent une plasticité cérébrale anormale dans cette maladie. Notre première expérience révèle que les mouvements en miroir chez les patients parkinsoniens sont contemporains 1/ d'un défaut d'inhibition, notamment réactive. 2/ de nombreuses hyperactivations, pouvant refléter soit un recrutement compensateur soit une perte délétère de la sélectivité de l'activation corticale. La deuxième expérience s'intéresse à une autre forme d'inhibition, l'inhibition proactive. Nos résultats révèlent que les structures participant au contrôle moteur proactif et notamment le précuneus et les cortex cingulaires postérieur et antérieur sont modulés par le système noradrénergiques chez le sujet sain. Dans une troisième expérience nous avons appliqué ce protocole expérimental à des sujets parkinsoniens. La comparaison avec les données issues de la première expérience révèlent 1/ que les sujets parkinsoniens ont une implémentation anormale du réseau d'inhibition proactive avec une difficulté à se placer en condition de déverrouillage moteur. Ce phénomène pourrait allonger le temps de réaction et participer à l'akinésie. 2/ que l'administration de clonidine renforce encore ce phénomène, en agissant sur les structures antérieures du réseau d'inhibition proactive (cortex cingulaire antérieur et cortex préfrontal dorsomédial). Tous ensembles ces résultats suggèrent une plasticité anormale dans la maladie de Parkinson sousjacente aux mouvements en miroir et à l'akinésie. Celle-ci se traduit 1/ par des défauts d'inhibition, notamment réactive, favorisant l'apparition de mouvements parasites, les mouvements en miroir, 2/ par un renforcement pathologique de l'inhibition proactive qui pourrait participer à l'allongement du temps de réaction et à l'akinésie. La découverte d'une modulation noradrénergique de ce réseau ouvre des portes thérapeutiques nouvelles dans l akinésie parkinsonienne mais également dans l'impulsivité dont certains composants, notamment moteur, semblent être liés à l'inhibition proactiv

Finger creases lend a hand in Kabuki syndrome.

International audienceKabuki syndrome (KS) is a rare syndrome associating malformations with intellectual deficiency and numerous visceral, orthopedic, endocrinological, immune and autoimmune complications. The early establishment of a diagnostic of KS leads to better care of the patients and therefore prevents complications such as perception deafness, severe complications of auto-immune diseases or obesity. However, the diagnosis of KS remains difficult because based on the appreciation of facial features combined with other highly variable features. We describe a novel sign, namely the attenuation and/or congenital absence of the IPD crease of the third and fourth fingers associated with limitation of flexion of the corresponding joints, which seems to be specific of KS and could help the clinician to diagnose KS

Widening of the genetic and clinical spectrum of Lamb-Shaffer syndrome, a neurodevelopmental disorder due to SOX5 haploinsufficiency

Purpose Lamb-Shaffer syndrome (LAMSHF) is a neurodevelopmental disorder described in just over two dozen patients with heterozygous genetic alterations involving SOX5, a gene encoding a transcription factor regulating cell fate and differentiation in neurogenesis and other discrete developmental processes. The genetic alterations described so far are mainly microdeletions. The present study was aimed at increasing our understanding of LAMSHF, its clinical and genetic spectrum, and the pathophysiological mechanisms involved. Methods Clinical and genetic data were collected through GeneMatcher and clinical or genetic networks for 41 novel patients harboring various types ofSOX5 alterations. Functional consequences of selected substitutions were investigated. Results Microdeletions and truncating variants occurred throughout SOX5. In contrast, most missense variants clustered in the pivotal SOX-specific high-mobility-group domain. The latter variants prevented SOX5 from binding DNA and promoting transactivation in vitro, whereas missense variants located outside the high-mobility-group domain did not. Clinical manifestations and severity varied among patients. No clear genotype-phenotype correlations were found, except that missense variants outside the high-mobility-group domain were generally better tolerated. Conclusions This study extends the clinical and genetic spectrum associated with LAMSHF and consolidates evidence that SOX5 haploinsufficiency leads to variable degrees of intellectual disability, language delay, and other clinical features

Disruption of RFX family transcription factors causes autism, attention-deficit/hyperactivity disorder, intellectual disability, and dysregulated behavior

Purpose We describe a novel neurobehavioral phenotype of autism spectrum disorder (ASD), intellectual disability, and/or attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) associated with de novo or inherited deleterious variants in members of the RFX family of genes. RFX genes are evolutionarily conserved transcription factors that act as master regulators of central nervous system development and ciliogenesis. Methods We assembled a cohort of 38 individuals (from 33 unrelated families) with de novo variants in RFX3, RFX4, and RFX7. We describe their common clinical phenotypes and present bioinformatic analyses of expression patterns and downstream targets of these genes as they relate to other neurodevelopmental risk genes. Results These individuals share neurobehavioral features including ASD, intellectual disability, and/or ADHD; other frequent features include hypersensitivity to sensory stimuli and sleep problems. RFX3, RFX4, and RFX7 are strongly expressed in developing and adult human brain, and X-box binding motifs as well as RFX ChIP-seq peaks are enriched in the cis-regulatory regions of known ASD risk genes. Conclusion These results establish a likely role of deleterious variation in RFX3, RFX4, and RFX7 in cases of monogenic intellectual disability, ADHD and ASD, and position these genes as potentially critical transcriptional regulators of neurobiological pathways associated with neurodevelopmental disease pathogenesis

Deleterious plasticity in Parkinson’s disease from akinesia to hyperkinesia

Nous avons pris le parti pour cette thèse d'étudier en Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle deux éléments sémiologiques de la maladie de Parkinson : les mouvements en miroir et l'akinésie. Ces deux phénomènes reflètent une plasticité cérébrale anormale dans cette maladie. Notre première expérience révèle que les mouvements en miroir chez les patients parkinsoniens sont contemporains 1/ d'un défaut d'inhibition, notamment réactive. 2/ de nombreuses hyperactivations, pouvant refléter soit un recrutement compensateur soit une perte délétère de la sélectivité de l'activation corticale. La deuxième expérience s'intéresse à une autre forme d'inhibition, l'inhibition proactive. Nos résultats révèlent que les structures participant au contrôle moteur proactif et notamment le précuneus et les cortex cingulaires postérieur et antérieur sont modulés par le système noradrénergiques chez le sujet sain. Dans une troisième expérience nous avons appliqué ce protocole expérimental à des sujets parkinsoniens. La comparaison avec les données issues de la première expérience révèlent 1/ que les sujets parkinsoniens ont une implémentation anormale du réseau d'inhibition proactive avec une difficulté à se placer en condition de déverrouillage moteur. Ce phénomène pourrait allonger le temps de réaction et participer à l'akinésie. 2/ que l'administration de clonidine renforce encore ce phénomène, en agissant sur les structures antérieures du réseau d'inhibition proactive (cortex cingulaire antérieur et cortex préfrontal dorsomédial). Tous ensembles ces résultats suggèrent une plasticité anormale dans la maladie de Parkinson sousjacente aux mouvements en miroir et à l'akinésie. Celle-ci se traduit 1/ par des défauts d'inhibition, notamment réactive, favorisant l'apparition de mouvements parasites, les mouvements en miroir, 2/ par un renforcement pathologique de l'inhibition proactive qui pourrait participer à l'allongement du temps de réaction et à l'akinésie. La découverte d'une modulation noradrénergique de ce réseau ouvre des portes thérapeutiques nouvelles dans l akinésie parkinsonienne mais également dans l'impulsivité dont certains composants, notamment moteur, semblent être liés à l'inhibition proactiveMirror movements and akinesia can be both found during Parkinson’s disease. Although very different, they may both reflect an abnormal cerebral plasticity during the disease and the perturbation of the motor inhibitory control. This work reveals that mirror movements are linked to a1/ disruption of the reactive inhibitory control and 2/ to the overactivation of numerous cortical areas. The latter could be the result of a compensatory recruitment aiming at improving the movement. But they could as well reflect a deleterious loss of cerebral activation specificity during Parkinson’s disease. The second experience shows that in healthy subject, the proactive inhibitory control is underpinned by the noradrenergic system. Last but not least the third part of this work reveals an abnormal implementation of the proactive inhibitory control in Parkinson’s disease and suggests its involvement in akinesia. Brought together these results suggest that an abnormal plasticity phenomenon underlies the mirror movements and the akinesia in Parkinson’s disease. More precisely, we observed a default of the reactive inhibitory control associated to mirror movements in Parkinson’s disease and an excess of proactive inhibitory control that seems to be linked to akinesia. The finding of an adrenergic modulation of the proactive inhibitory control opens the fields for the development of noradrenergic therapeutics in akinesi

Y a-t-il un « modèle » coopératives éphémères dans les quartiers politique de la ville?

International audienceLes coopératives éphémères de territoire constituent un projet expérimental d'entrepreneuriat collectif qui s'inspire des Coopératives Jeunesse de Services, importées du Québec en 2013. Une étude exploratoire sur trois territoires bretons (dont deux quartiers politique de la ville) permet de présenter le cadre général de ces coopératives et d'esquisser un premier tracé des différences de configuration, selon le territoire d'implantation, le système d'acteurs impliqués et les pratiques développées.

Functional imaging of non-motor signs in Parkinson's disease

International audienceNon-motor signs encountered in Parkinson's disease consist in a heterogeneous group of manifestations including hyposmia, pain, fatigue, sleep disorders, neuropsychic disorders. Functional imaging techniques provide an invaluable method to understand their pathophysiology, allowing us to study the abnormalities of brain metabolism or perfusion associated with these manifestations or the underlying dysfunction of different neurotransmission systems. The present paper covers the recent advances provided by functional imaging in this area