Guaranteed Minimum Pensions - Conversion To Main Benefits

In the defined benefits schemes in the United Kingdom (UK), the pension provided to the pensioners is divided in two components: Guaranteed Minimum Pension (GMP) and Excess. However, GMP is only a part of the accumulated benefit pension between 6th April 1978 and 5th April 1997 and it is treated way different from Excess. The way Guaranteed Minimum Pension is treated causes many inequalities between men and women, in particularly due to the differences on the GMP Payment Age and on the accrual rate. These inequalities felt by the members of the scheme led to a judgment in court, Lloyds case. This case allowed and established the use of some methods to equalize pensions. However, it is being considered other method due to the uncertainty about the GMP equalization, which was recently clarified. GMP "follows a journey" of four steps and the last step of the GMP Journey is the conversion of the GMP benefits in standard benefits. In consequence, the main goal of this work is to develop a generic calculation model of the conversion of that standard benefits, providing an easier treat and consideration in the calculations. Thus, the pension schemes will have minor data administration and actuarial calculations expenses. Also, it will become easier to communicate the information to the members of the scheme and to the State.Nos fundos de pensões de benefício definido do Reino Unido, a pensão atribuída ao pensionista está dividida em duas componentes: Pensão Mínima Garantida (PMG) e Excesso. Contudo, a PMG é uma parte da pensão que foi acumulada entre 6 de abril de 1978 e 5 de abril de 1997 e é tratada de uma forma bastante diferente do Excesso. A forma como a Pensão Mínima Garantida é tratada causa muitas desigualdades entre homens e mulheres, em particular devido às diferenças na idade de pagamento da PMG e na taxa de crescimento. Estas desigualdades verificadas pelos membros do fundo de pensões deu origem a um julgamento em tribunal, caso de Lloyds. Este caso estabeleceu e permitiu o uso de alguns métodos de equalização de forma a igualar as pensões. No entanto, está a ser considerado um método alternativo, devido à incerteza acerca da equalização da PMG, a qual foi recentemente esclarecida. A PMG segue um “percurso” de quatro fases e a última fase é a conversão dos be nefícios da PMG em benefícios standard. Assim, o principal objetivo deste trabalho é desenvolver um modelo de cálculo genérico que permita a conversão para esses benefí cios standard, permitindo que os cálculos sejam tratados e considerados de uma forma mais simples. Deste modo, os fundos de pensões terão uma administração de dados me nor, assim como despesas mais reduzidas nos cálculos atuariais. Para além do que foi mencionado anteriormente, tornará mais fácil a comunicação da informação para com os membros do esquema e para com o Estado

Investigation of quinone reductases from Staphylococcus aureus

Tese de mestrado, Bioquímica (Bioquímica médica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2019Staphylococcus aureus é um dos maiores patógenos oportunistas, sendo responsável por um grande número de infeções. Atualmente, as estirpes de S. aureus resistentes à meticilina (MRSA) são consideradas um grande problema de saúde pública, tanto no controlo da infeção como no seu tratamento. Na verdade, S. aureus é uma das causas mais comuns de infeções em ambiente hospitalar. Por esta razão, não só é importante explorar e perceber os mecanismos por de trás dessa múltipla resistência a antibióticos, mas também compreender melhor os fatores que permitem a este microrganismo viver e sobreviver em diferentes condições. A diversidade metabólica deste organismo permite-lhe sobreviver em diferentes ambientes, fazendo deste um patógeno tão perigoso. Apesar disso e surpreendentemente, a cadeia respiratória deste organismo é muito simples e o seu metabolismo é pouco explorado. Enzimas constituintes da cadeia respiratória apesar de ser identificadas como drug target em diferentes patologias como é o caso da malária, continuam a ser muito pouco estudadas. No caso das enzimas da cadeia respiratória de S.aureus pouca informação pode ser encontrada sobre estas proteínas na literatura. Por isso este trabalho aqui desenvolvido no âmbito desta dissertação pretende contribuir para o alargamento do conhecimento acerca do metabolismo energético desta bactéria. Este projeto de dissertação focou-se na expressão e purificação da Dihidroorotato: quinona oxidorreductase de S. aureus; e na caracterização bioquímica e celular de três quinonas redutases expressas pelo mesmo organismo e que estão envolvidas em diferentes vias metabólicas de produção de energia, a Dihidroorotato: quinona oxidorreductase (DHOQO); a Glicerol-3-fosfato: quinona oxidorreductase (G3PQO) e a Piruvato: quinona oxidorreductase (PQO). Estas enzimas catalisam a oxidação de diferentes substratos e a redução da quinona a quinol, fornecendo eletrões à cadeia respiratória. Estas proteínas são caracterizadas como flavoproteínas uma vez que apresentam flavina como cofator, o que lhes confere não só o espectro UV-visível característico das flavoproteínas com bandas a 375 nm e a 450 nm, mas também a cor amarela às amostras que contêm as proteínas de interesse. A DHOQO, G3PQO e a PQO são também classificadas como enzimas monotópicas, uma vez que estão apenas presentes num lado da membrana e se encontram ligadas a esta através de interações eletrostáticas. A DHOQO é uma enzima que catalisa a oxidação do dihidroorotato a orotato, sendo os eletrões transferidos para a quinona, através do seu cofator FMN. Esta reação enzimática é a única reação de oxidação-redução e corresponde ao quarto passo da via de biossíntese das pirimidinas. A DHOQO expressa em S. aureus é codificada pelo gene pyrD e tem a massa molecular teórica de 39 kDa. No caso da G3PQO, esta catalisa a oxidação do glicerol 3-fosfato a dihidroxiacetona fosfato com transferência de eletrões para a quinona. Em S. aureus esta enzima é codificada pelo gene glpD e é uma enzima com 62 kDa. Ao contrário das outras duas quinona redutases, a PQO apresenta além da flavina, o TPP e o Mg 2+ como cofatores, catalisando a descarboxilação oxidativa do piruvato a acetato e CO2 com transferência de eletrões para a quinona. A PQO expressa em S. aureus é uma enzima com 63 kDa e que é codificada pelo gene CidC. Neste trabalho expressámos e purificámos a DHOQO com sucesso, tendo-se feito a caracterização bioquímica e celular da DHOQO, G3PQO e PQO. Além da caracterização bioquímica, o estudo da DHOQO foi complementado ao nível celular através da comparação do crescimento da estirpe wild type e estirpe mutante knockout da proteína DHOQO. Estas três proteínas em estudo foram caracterizadas espectroscopicamente tendo sido também testada a sua estabilidade térmica e investigado o seu estado de oligomerização. O respetivo grupo prostético foi também identificado. No caso da DHOQO, esta foi funcionalmente caracterizada através de estudos cinéticos, do perfil de pH e de estudos de interação de proteína substratos. A G3PQO e a PQO foram identificadas como enzimas diméricas e que apresentam FAD como cofator. Pelo contrário, a proteína monomérica DHOQO tem como cofator FMN e mostrou ter atividade de dihidroorotato:quinona oxidorreductase, sendo inibida pela presença em solução de HQNO (conhecido inibidor de quinonas redutases). Ensaios de quenching de fluorescência foram feitos para o estudo da interação de proteína e substratos (DMN, duroquinona, os respetivos dadores de eletrões e HQNO). Nestes estudos os resíduos de triptofanos são excitados a 295 nm, sendo observada uma diminuição na emissão de fluorescência dos mesmos. O quenching observado na emissão da proteína deve-se a mudança de ambiente químico dos resíduos de triptofanos causado pela mudança de conformação das proteínas induzida pela interação da enzima e do substrato. Os nossos dados experimentais mostraram que as três quinona redutases apresentam uma maior afinidade para a menaquinona (DMN) do que para a duroquinona (Benzoquinona), estes dados estão de acordo com o facto de S. aureus sintetizar menaquinona naturalmente. Os mesmo estudos de quenching de fluorescência sugerem também que a ligação da quinona (DMN) e do dihidroorotato, no caso da DHOQO, parece ser feita em dois locais de ligação diferentes, uma vez que a presença do inibidor HQNO, afeta apenas a interação da quinona com a proteína. Na caracterização celular, o objetivo principal foi a obtenção de mutantes knockouts da DHOQO, G3PQO e da PQO. Este processo de obtenção de mutantes envolve 5 passos principais: 1) amplificação dos fragmentos up e down (aproximadamente 1300 pares de bases upstream e 1300 pares de bases downtream do gene que codifica para a proteína de interesse, respetivamente); 2) Obtenção de fragmento overlap através de overlapping PCR; 3) Clonagem de fragmento up-down de cada proteína no vector de clonagem pMAD; 4) Electroporação em S. aureus RN4220; 5) Transdução de S. aureus MW2. A recombinação e a integração do plasmídeo no genoma de S. aureus são obtidos através de um processo de recombinação homóloga que envolve dois passos principais, a integração e a excisão. No primeiro passo, os recombinantes são selecionados a uma temperatura não permissiva para a replicação do plasmídeo (43 ºC), usando eritromicina e a cor azul das colónias (devido a metabolização de X-gal). Num segundo passo, as células são incubadas a 30 ºC na ausência de seleção por antibiótico. Neste passo, as colónias brancas resultantes são aquelas em que o vector foi excisado com sucesso. No caso da G3PQO e da PQO os mutantes knockout não foram obtidos, enquanto para a DHOQO foi obtido com sucesso. A obtenção destes mutantes para as três quinonas redutases permite-nos a investigação do papel e relevância destas proteínas no metabolismo deste perigoso patógeno, estudando assim o efeito da deleção destas proteínas no crescimento/ metabolismo energético de S. aureus. Para isso, crescimentos das estirpes wild type e mutada para a proteína DHOQO foram realizados. Durante os crescimentos foram monitorizadas a densidade celular óptica a 600 nm e o valor de pH. Crescimentos com estirpe wild type e a estirpe mutante da proteína DHOQO revelaram que DHOQO parece ter um papel relevante no metabolismo de S. aureus, uma vez que foram observadas diferenças tanto no crescimento como no perfil de pH das duas estirpes em estudo.Staphylococcus aureus is a major human opportunistic pathogen that causes a wide range of clinical infections. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) have been considered a serious and worldwide problem to public health. The variable metabolic capacities allow S. aureus to adapt to different conditions. However and surprisingly the respiratory chain of S. aureus is quite simple, and the metabolism of this pathogen is still very little explored. This thesis focused on the expression and purification of the Dihydroorotate:quinone oxidoreductase from Staphylococcus aureus; and biochemical and cellular characterization of three quinone reductases from the respiratory chain of the same organism: Dihydroorotate:quinone oxidoreductase (DHOQO), Glycerol-3-phosphate:quinone oxidoreductase (G3PQO) and Pyruvate:quinone oxidoreductase (PQO). These proteins catalyze the oxidation of the different substrates (electron donors) and the reduction of the quinone (electron acceptor) to a quinol form, providing electrons to the respiratory chain. In this work, the expression and purification of DHOQO from S. aureus was achieved and successful biochemical and cellular characterizations of DHOQO, G3PQO and PQO were performed. From the protein biochemical point of view, G3PQO and PQO are identified as dimeric enzymes, presenting FAD as cofactor. By contrast, the monomeric protein, DHOQO was shown to have an FMN molecule as a cofactor and it was shown to be purified in a redox active state. Protein substrate interaction studies showed that the three proteins under study have higher affinity to DMN, a menaquinone analogue (which is the physiological quinone found in the membranes of Staphylococcus aureus). These studies also suggested that the binding of quinone and dihydroorotate (the electron donor of DHOQO) seem to take place at different binding sites, since the presence of the inhibitor HQNO only affected the interaction of the protein with the quinone. For a cellular role characterization, we aimed to construct knockout mutants for the three quinone reductases. The knockout mutant of the DHOQO (ΔDHOQO) was successfully obtained and growth studies of ΔDHOQO revealed that DHOQO is relevant and impacting in the metabolism of the S. aureus

Evidence from abundant countries

This study focuses on the natural gas-economic growth nexus and intends to test the hypothesis of “resource course”. Panel data techniques were applied to investigate the role of natural gas in economic growth, for 25 producers of natural gas, from 1993 to 2015. Consequently, three different approaches were used and compared, in order to test the “resource curse” hypothesis, namely: production, reserves, and the rents approach. Due to the data characteristics, the Autoregressive Distributed Lag model (ARDL) proved to be the most suitable for capturing the dynamic relationship in short- and long-run effects. The Driscoll-Kray estimator with fixed effects was used, given the presence of the phenomena of heteroscedasticity, first order autocorrelation, contemporaneous correlation and cross-sectional dependence. Results suggest that natural gas consumption drives economic growth in both the short- and long- run. The presence of the resource curse phenomenon was not validated for any of the three approaches. Policymakers should realize the characteristics of natural gas as a transition source. Indeed, natural gas does not fit the pattern of dependency as is historically observed in producers’ countries for other resources, such as oil.Este estudo centra-se no nexo crescimento económico-gás natural e pretende testar a hipótese de “maldição dos recursos”. Técnicas de dados em painel foram aplicadas para investigar o papel do gás natural no crescimento econômico, para 25 produtores de gás natural, de 1993 a 2015. Consequentemente, três diferentes abordagens foram usadas e comparadas, para testar a hipótese de “maldição dos recursos": produção, reservas e rendas. Devido às características dos dados, o modelo Autoregressive Distributed Lag (ARDL) provou ser o mais adequado para capturar a relação dinâmica em efeitos de curto e longo prazo. Foi utilizado o estimador Driscoll-Kray com efeitos fixos, dada a presença dos fenômenos de heterocedasticidade, autocorrelação de primeira ordem, correlação contemporânea e dependência transversal. Os resultados sugerem que o consumo de gás natural impulsiona o crescimento económico tanto a curto como a longo prazo. A presença do fenómeno da maldição dos recursos não foi validada para nenhuma das três abordagens. Os formuladores de políticas devem perceber as características do gás natural como fonte de transição. De facto, o gás natural não se enquadra no padrão de dependência, como é historicamente observado nos países produtores de outros recursos, como o petróleo

Ansiedade aos testes: uma leitura à luz do modelo cognitivo de Clark e Wells para a perturbação de ansiedade social

Dissertação de mestrado em Psicologia Clínica e Saúde (Intervenções Cognitivo-Comportamentais nas Perturbações Psicológicas e da Saúde), apresentada à Faculdade de Psicologia e Ciências da Educação da Universidade de Coimbra.A ansiedade aos testes, altamente prevalente e interferente no desempenho de adolescentes em contexto escolar, não está contemplada como uma perturbação de ansiedade e não existem critérios específicos para a definir. Enquanto alguns autores a formulam como um subtipo específico de perturbação de ansiedade social (PAS), tendo por base o medo da avaliação negativa, outros consideraram-na uma fobia específica e, outros ainda, uma dimensão transdiagnóstica. Do nosso conhecimento, não existem ainda estudos no sentido de verificar se os fatores preconizados por qualquer modelo conceptual para a PAS estão ou não presentes na ansiedade aos testes e se contribuem ou não para a sua manutenção. Assim, o presente estudo pretendeu explorar se os fatores preconizados pelo modelo de Clark e Wells (1995) – processamento antecipatório, situacional e pós-situacional, atenção auto-focada, comportamentos de segurança e sintomas somáticos – estariam presentes em situações de teste. A amostra foi constituída por 338 adolescentes entre os 13 e os 18 anos (M = 16.23; DP = 1.38), que completaram voluntariamente um conjunto de questionários de autorresposta. Os resultados permitiram concluir que todas as variáveis preconizadas pelo modelo de Clark e Wells tiveram correlações positivas, significativas e de magnitude moderada a elevada com a ansiedade aos testes. Cada uma destas variáveis revelou, separadamente, ter um poder preditor significativo da ansiedade aos testes. Em conjunto, estas variáveis explicaram 73.7% da ansiedade aos testes. Sendo o único estudo do género, estes resultados poderão constituir um contributo importante para a discussão da classificação da ansiedade aos testes e apontam para a possibilidade de aplicação deste modelo na compreensão e intervenção nesta condição.Test anxiety, a highly prevalent and interfering condition in adolescents’ academic performance, is not classified as an anxiety disorder and there is no specific criteria to define it. Although some authors frame it as a specific subtype of social anxiety disorder (SAD), stating that its main feature is the fear of negative evaluation, some considered it a specific phobia, and others a transdiagnostic dimension. Nevertheless, from our knowledge, studies have not yet verified if, in fact, the factors included in any conceptual model of SAD also occur in test anxiety, and if they contribute or not to its maintenance. Therefore, the aim of the present study was to explore if the factors described in Clark and Wells model (1995) – anticipatory, situational and post-event processing, self-focused attention, safety behaviors and somatic symptoms – would also occur in test situations. The sample consisted of 338 adolescents aged between 13 and 18 (M = 16.23; SD = 1.38), who voluntarily completed several self-report questionnaires. Results led to conclude that all the variables defined by Clark and Wells model had positive, significant and moderate to high correlations with test anxiety. Each one of these variables showed, separately, having a significant predictive power over test anxiety. Taken together, these variables explained 73.7% of test anxiety. Being the only study on this subject, these results may play an important role in the discussion of test anxiety classification and point out to a possible application of this model in understanding and treating this condition

Discriminação, preconceito e atitudes relativamente a lésbicas : estudo numa amostra de estudantes de enfermagem

Dissertação de mestrado integrado em Psicologia (área de especializacao em Psicologia da Saúde)As atitudes, perceções e crenças dos profissionais de saúde acerca da homossexualidade feminina têm implicações práticas no acesso desta comunidade a cuidados de saúde. No entanto, a investigação neste domínio ainda permanece limitada. Neste sentido, este estudo pretende compreender e analisar a discriminação, o preconceito e as atitudes para com lésbicas de futuros enfermeiros, com base numa amostra particular de 204 estudantes de enfermagem do sexo feminino, com idades compreendidas entre os 18 e 31 anos (M=21). Na realização deste trabalho, foram aplicados os seguintes instrumentos: a) um questionário com dados sociodemográficos; b) a Escala de Perceção de Discriminação; c) uma versão reduzida do Questionário Multidimensional do Preconceito Polimorfo, e d) a Escala de Discriminação na Saúde. Os resultados mostram que estes estudantes, em média, consideram que a religião é a dimensão mais discriminatória, ao contrário da área da saúde, que apontam como sendo aquela em que há menos discriminação. Adicionalmente, a maioria admite que a homofobia varia com o contexto e localização geográfica e acredita que a orientação sexual pode ser um fator de risco (79.2%), relativamente a episódios de mal-estar psicológico/psiquiátrico. A heteronormatividade dos participantes destacou-se como um fator relacionado com o nível de discriminação na área da saúde. As crenças e/ou atitudes mais negativas foram encontradas nos estudantes mais novos, nos que habitam em meios rurais, nos que detêm orientação política tendencialmente de direita, e nos que não conhecem nem têm amigas lésbicas. No entanto, estes dados devem ser interpretados com precaução, tendo em consideração fatores externos que poderão contribuir para as perceções dos participantes. Seria desejável que os estudantes tivessem acesso a mais informação sobre a comunidade lésbica, nomeadamente, através da inclusão de material apropriado nos programas curriculares, potenciando um maior conhecimento e atitudes mais positivas para com as pessoas lésbicas. É necessária a continuidade desta linha de estudos, no sentido de dar voz às necessidades das minorias sexuais e em particular às das lésbicas, invisíveis pela condição de mulher e orientação sexual em simultâneo.The attitudes, perceptions and beliefs of healthcare professionals about feminin homosexuality draw practical implications in the access of this community to healthcare services. Nevertheless, research in this domain is still sparse. In this direction, this study proposes to comprehend and analyse the discrimination, the prejudice and the attitudes toward lesbians of future nurses, based on a particular sample of 204 female nursing students, with ages between 18 and 31 years old (M=21). In the development of this work, the following instruments have been applied: a) a questionary containing sociodemographic data; b) the Scale of Perception of Discrimination; c) a shortened version of the Multidimensional Questionary of the Polymorphic Prejudice and d) the Scale of Discrimination in Health. The results show that these students, in average, consider that religion is the most discriminatory dimension. Additionally, the majority admits that the homophobia varies with the context and geographical location and believes that the sexual orientation can be a risk fator (79.2%), in what concerns episodes of psychological/psychiatric discomfort. The heteronormativity of the participants has revealed to be as a fator associated with the level of discrimination in the healthcare area. The more negative beliefs and/or attitudes were assumed by the younger students, by those that live in the countryside, by those that possess a tendentially right-wing political ideology, and by those that do not have lesbian friends. However, these statistics must be interpreted with the precaution, having in consideration external factors that may possibly contribute to the participants’ perceptions. It would be desirable for students to have access to more information about the lesbian community, through the inclusion of particular material in their curriculum programmes, fostering a greater knowledge and more positive attitudes toward lesbian people. It is essential to continue this line of studies, to voice the needs of the sexual minorities, in particular the lesbians that are invisible due to their simultaneous woman condition and sexual orientation.Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) - Projeto PIHM/GC/0005/2008, designado por "Cidadania sexual nas (mulheres) lésbicas em Portugal. Experiências de discriminação e possibilidades de mudanç

Models and tools for value systems analysis in collaborative environments

Dissertation to obtain the degree of Doctor in Electrical and Computer Engineering, specialization of Collaborative NetworksParticipation in collaborative networks is vital for small and medium-sized enterprises to survive in the current market, bringing them several benefits. However,participation in collaborative networks also involves risks and often consortia fail due to internal conflicts. Conflicts can be originated by different prioritization of values and different perceptions of outcomes. The perception of outcomes is, to some extent, subjective given that it depends on the preferences of the subject and how exchanges are evaluated. Therefore, the establishment of a common Value System or the effort to align the Value Systems of network members can play an important role in the collaboration sustainability. Although the topic of values and values alignment has been studied within the scope of various scientific disciplines, there is still no common understanding on these concepts and the literature does not include any suitable models to formally represent and analyze Value Systems within the scope of collaborative networks. This thesis proposes a set of models and formal mechanisms for specifying and analyzing Value Systems in collaborative networks. The development of models and methods followed a hybrid approach, where qualitative and quantitative techniques are used in order to represent and analyze the Value System. A web application was designed and a prototype developed in order to show that the models and methods proposed can be implemented by a computer program and can be integrated into a single framework in order to support Value Systems management within the scope of collaborative networks. The application of a multifaceted and systematic validation strategy, supported by the “Square Validation Framework” brought together a set of preliminary results that attest the theoretical and practical relevance of the proposed approach and allow us to conclude that: (i) it is possible to define and analyze Value Systems in collaborative networks, considering the economic and sociologic approach, in an integrated and unambiguous way, (ii) the potential impacts between Value Systems in collaborative environments can be inferred if the typical influences among core values are known and the preferences of the actors, regarding those values, are identified; (iii) the identification and assessment of Value Systems misalignments would be improved if qualitative and quantitative assessment methods integrating the notion of shared-values, potential for conflict and positive impacts were developed

A comprehensive literature review and meta-analysis

This article deals with the impacts of banks capital on profitability and risk in banks. Risk assessment in the banking sector has been considered a very important and increasingly prominent topic in the banking literature and has even gained special attention after the recent financial crises, especially in Europe, the first to emerge from the eurozone creation, which exposed a growing number of significant problems and concerns related to the risk of bank failures in 'too big to fail' institutions where before they were almost unimaginable. In this paper, we attempt to examine the impact of bank capital on profitability and risk. We will also see if issues such as information asymmetry, the importance of banks in the financial system and systemic risk play significant roles in the evolution of bank failures. The article begins by presenting a comprehensive review of the literature that shows the state of the art on the subject under discussion. In methodological terms, it overlaps the recent approaches that authors have used, among others, and particularly, panel data models. It also addresses the various estimation techniques including the EGLS and GMM methods for estimating dynamic panels. The sample uses databases with bank information from the US and several European countries, collected in different and wide periods of time. This section reviews the main methods used in the literature. The article also contains a section where it presents a meta-analysis to compare the results published by the studies consulted and referred in the review of the literature; thus, in some way, making a synthesis of the best articles published in recent years as well as the empirical results achieved and their discussion.Este artigo lida com os impactos do capital dos bancos sobre a rentabilidade e risco. A avaliação de risco no setor bancário tem vindo a ser considerado um tema muito importante e cada vez mais proeminente na literatura bancária e que, inclusivamente, ganhou especial atenção depois das recentes crises financeiras, especialmente a europeia, a primeira a surgir desde a formação da zona do euro, que colocaram a nu um número crescente e significativo de problemas e preocupações relacionado com o risco de falências bancárias em instituições ‘too big to fail’ onde antes elas eram quase inimagináveis. Neste artigo, procuramos examinar o impacto do capital dos bancos sobre a rentabilidade e o risco. Veremos também se questões como a assimetria da informação, a importância dos bancos no sistema financeiro e o risco sistémico desempenham papéis significativos na evolução das falhas do setor bancário. O artigo começa por apresentar uma revisão abrangente da literatura que mostra o estado da arte sobre o tema em discussão. Em termos metodológicos faz um sobrevoo das abordagens recentes que os autores têm utilizado, entre outras e em particular, dos modelos de dados de painel. Aborda também as diversas técnicas de estimação incluindo os métodos EGLS e GMM para estimar painéis dinâmicos. A amostra recorre a bancos de dados com informação bancária dos EUA e de diversos países europeus, colhida em diferentes e largos períodos de tempo. Esta seção faz uma resenha dos principais métodos utilizados na literatura especializada. O artigo contém também uma secção onde apresenta uma meta-análise para comparar os resultados publicados pelos estudos consultados e referidos na revisão da literatura; fazendo, assim, de alguma forma, uma síntese dos melhores artigos publicados nos últimos anos bem como dos resultados empíricos conseguidos e respetiva discussão

The case of phenytoin and fosphenytoin

In brain-targeted drug delivery, the intranasal route can be a good alternative to parenteral administration. In addition to being associated with a greater comfort for the patient, intranasal drug delivery can reduce systemic drug distribution, resulting in an increased safety, and can allow direct drug transport to the brain, resulting in an increased therapeutic efficacy. For example, benzodiazepines administration for the treatment of acute epileptic episodes has been proven to be at least as effective as their intravenous administration. Nevertheless, their solubilization requires substantial amounts of organic solvents, which can cause lacrimation and nose and throat irritation. Additionally, benzodiazepines can cause somnolence, deleterious cognitive effects and dependence/tolerance. Phenytoin is also an antiepileptic drug, being non-inferior in efficacy, while not having these adverse effects. Although its systemic administration can cause other adverse events (such as cardiovascular complications or liver toxicity), its intranasal administration could increase its safety and even efficacy compared to other non-invasive routes in the treatment of status epilepticus. Yet, phenytoin has low aqueous solubility, being difficult to formulate at a high strength. However, its hydrophilic prodrug, fosphenytoin, has high water solubility. Hence, aqueous liquid water-based formulations of fosphenytoin for intranasal administration were developed. Pharmacokinetic results in mice showed that a fosphenytoin formulation containing hydroxypropyl methylcellulose and albumin prolonged drug concentration in the brain, also producing a high absolute drug bioavailability. The study demonstrated that phosphate ester prodrugs (such as fosphenytoin) can be an efficient strategy to increase the intranasal bioavailability of low solubility drugs (such as phenytoin). In addition, we hypothesized that if there was phenytoin in the formulation, in the active and diffusible form, brain drug delivery could be increased and/or made faster. Thus, nano and microemulsions containing phenytoin (internalized in the oil droplets) and fosphenytoin (solubilized in the aqueous phase) in combination were developed. A microemulsion having good characteristics (reasonably homogeneous, with small droplet size and physically stable for at least 1 week) was selected for pharmacokinetic evaluation in mice. In addition to the intranasal administration of this selected microemulsion, containing both phenytoin and fosphenytoin, a second microemulsion was also administered intranasally, having an identical composition but without phenytoin (with fosphenytoin only), for comparison purposes. Despite the existence of a small amount of phenytoin in the formulation not inducing accelerated brain drug delivery, it led to prolonged and increased drug levels. Moreover, the intranasal administration of the microemulsion containing both drugs led to a maximum brain concentration that was similar to that obtained with the intravenous fosphenytoin solution, also leading to prolonged drug retention. The microemulsion containing both drugs also had a higher bioavailability than any of the intranasally administered formulations containing fosphenytoin only (microemulsion without phenytoin, and simple fosphenytoin formulations). Furthermore, both microemulsions (the one containing both drugs and the one containing fosphenytoin only) led to higher drug concentrations at initial time points than those obtained with the simple intranasal fosphenytoin solution, which suggests that the microemulsion had a drug permeation enhancement effect. Thus, in general this work allowed to prove that the use of phosphate ester prodrugs can be an effective strategy in increasing the intranasal bioavailability of low solubility drugs, albumin is a good strategy to prolong brain targeting, the existence of a small amount of active drug (in addition to the prodrug), in an emulsified form, can increase drug levels at longer time points, and the use of microemulsions can increase brain drug delivery at shorter time points.Na entrega de fármacos ao cérebro a via intranasal pode ser uma boa alternativa à administração parentérica. Para além de estar associada a um maior conforto para o doente, a via intranasal pode também reduzir a distribuição sistémica de fármaco, resultando num aumento da segurança, e possibilitar o transporte direto do mesmo para o cérebro, resultando num aumento da eficácia terapêutica. A administração de benzodiazepinas para o controlo de crises epiléticas foi já comprovada como sendo pelo menos tão eficaz como a sua administração intravenosa. No entanto, a sua solubilização requer elevadas quantidades de solventes orgânicos, o que pode causar lacrimejo e irritação no nariz e garganta. Adicionalmente, as benzodiazepinas podem causar sonolência, distúrbios cognitivos, dependência e tolerância. A fenitoína é também um fármaco antiepilético, não sendo inferior em eficácia e não apresentando os mesmos efeitos adversos das benzodiazepinas. A sua administração sistémica pode causar outros efeitos adversos (por exemplo a nível do sistema cardiovascular ou hepático), no entanto a sua administração intranasal poderá aumentar a sua segurança e, potencialmente, a eficácia no tratamento do status epilepticus comparativamente a outras vias não invasivas. No entanto a fenitoína é um fármaco com baixa solubilidade aquosa, o que faz com que seja difícil de formular em dosagem elevada. Porém, o seu pró-fármaco hidrofílico, a fosfenitoína, tem uma solubilidade aquosa elevada. Assim, foram desenvolvidas formulações líquidas aquosas de fosfenitoína para administração intranasal. Os resultados de estudos farmacocinéticos em murganhos mostraram que uma formulação de fosfenitoína contendo hidroxipropilmetilcelulose e albumina prolongou a concentração de fármaco no cérebro, originando uma elevada biodisponibilidade absoluta da fenitoína. Neste estudo foi demonstrado que os pró-fármacos ésteres de fosfato (como a fosfenitoína) podem ser uma estratégia eficaz e segura no aumento da biodisponibilidade intranasal de fármacos pouco solúveis (como a fenitoína). Adicionalmente, colocou-se a hipótese de que a presença de fenitoína na formulação, na forma ativa e pronta a difundir através das barreiras biológicas, pudesse aumentar a rapidez com que o fármaco chegava ao cérebro, e/ou a eficácia com que o fazia. Assim, foram desenvolvidas nano e microemulsões contendo fenitoína (internalizada nas gotículas oleosas) e fosfenitoína (solubilizada na fase aquosa) em combinação. Foi selecionada uma microemulsão com boas características (razoavelmente homogénea, com tamanho de gotícula pequeno e fisicamente estável durante pelo menos uma semana) para seguir para estudos farmacocinéticos em animais. Para além da administração intranasal da microemulsão selecionada, contendo fenitoína e fosfenitoína, foi também administrada pela via intranasal uma microemulsão de composição idêntica mas sem fenitoína (só com fosfenitoína), por forma a perceber-se se a existência de uma pequena quantidade de fenitoína na forma ativa e permeável (e não apenas fosfenitoína) é necessária para obter níveis mais elevados ou acelerar a entrega de fármaco ao cérebro. Os resultados sugeriram que, apesar da existência de uma pequena quantidade de fenitoína na formulação não ter tornado a entrega de fármaco ao cérebro mais rápida, levou a um prolongamento e aumento dos níveis de fármaco. Adicionalmente, a administração intranasal da microemulsão contendo ambos os compostos (fenitoína e fosfenitoína) levou a uma concentração máxima no cérebro semelhante àquela obtida mediante administração intravenosa de fosfenitoína, levando também a um prolongamento da retenção de fármaco. A microemulsão contendo ambos os compostos teve também uma maior eficácia que qualquer outra formulação administrada pela via intranasal contendo apenas fosfenitoína (microemulsão sem fenitoína mas com fosfenitoína, e formulações simples de fosfenitoína). Para além disso, ambas as microemulsões (contendo ambos os fármacos ou apenas fosfenitoína) deram origem a concentrações superiores às obtidas com a solução de fosfenitoína intranasal, o que sugere que os excipientes que faziam parte da composição destas formulações (nomeadamente os agentes tensioativos) tiveram um efeito de aumento da permeação de fármaco. Assim, em geral, este trabalho permitiu provar que o uso de pró-fármacos ésteres de fosfato pode ser uma estratégia eficaz no aumento da biodisponibilidade intranasal de fármacos pouco solúveis, que a albumina é uma boa estratégia de direcionamento cerebral, que a existência de uma pequena quantidade de fármaco ativo (em adição ao pró-fármaco), em emulsão, aumenta os níveis de fármaco a tempos mais longos, e que o uso de microemulsões aumenta a concentração de fármaco no cérebro a tempos curtos