Analyses intégratives de biomarqueurs immunologiques dans les études épidémiologiques. Applications à trois études cliniques

Numerous biological processes with potentially complex interactions exist. Measurements ofthese processes allow to produce multiple biomarkers. Thus, there is a need for epidemiologyto evolve within the context of complex and multidimensional data. Immune system diseasesand associated immune disorders are an example of a field where clinical and epidemiologicalissues are increasingly complex, requiring appropriate statistical and epidemiologicalmethods. In this thesis, methods taking into account methodological difficulties generated byimmunology data are presented through three motivating examples. The general paradigm ofour approach is to take into account all measurements on a given pathology using integrativemethods. We propose principal component analysis and hierarchical clustering to summarizemultidimensional cytometry data and structural equation modelling for dealing with complexrelationships between variables in multifactorial processes. Then, through the example of anasymptotic model of immune reconstitution using an exponential function, we illustrate theimportance about the data’s structure and the biological mechanisms underlying its variabilitywhen building a mathematical model. The methods and the thinking advocated in this thesisare transposable to other research domains with complex data.Les processus biologiques sont nombreux et leurs interactions complexes. Les mesures de cesphénomènes génèrent des biomarqueurs multiples. Ainsi, l’épidémiologie doit évoluer dans cecontexte de données complexes et de nature multidimensionnelle. Les maladies du systèmeimmunitaire et les troubles immunologiques qui leur sont associés constituent un bon exemplede pathologies où les questions clinico-épidémiologiques sont de plus en plus complexes,nécessitant des méthodes biostatistiques et épidémiologiques adaptées. Dans cette thèsed’Université, des méthodes permettant de prendre en compte les difficultés méthodologiquesgénérées par les données d’immunologie sont présentées autour de trois applicationscliniques. Notre approche consiste en l’utilisation de méthodes intégratives qui prennent encompte l’ensemble des mesures concernant une pathologie donnée. Nous montrons l’intérêtde l’analyse en composantes principales et de la classification hiérarchique ascendante pourrésumer et extraire l’information de données multiples de cytométrie en flux et celui desmodèles d’équations structurelles pour l’étude de relations complexes entre variables lors deprocessus multifactoriels. Enfin, via l’exemple d’un modèle de reconstitution immunitaireasymptotique utilisant une fonction exponentielle, nous illustrons l’importance de s’appuyersur la structure même des données et sur la compréhension des mécanismes biologiques quisous-tendent la variabilité de ces données dans la réflexion qui concourt au choix d’un modèlestatistique. Les méthodes et la réflexion proposées dans cette thèse sont transposables àd’autres domaines d’application avec des données multiples complexes

Integrative analyses of immunological biomarkers in epidemiologic studies. Applications to three clinical studies

Les processus biologiques sont nombreux et leurs interactions complexes. Les mesures de cesphénomènes génèrent des biomarqueurs multiples. Ainsi, l’épidémiologie doit évoluer dans cecontexte de données complexes et de nature multidimensionnelle. Les maladies du systèmeimmunitaire et les troubles immunologiques qui leur sont associés constituent un bon exemplede pathologies où les questions clinico-épidémiologiques sont de plus en plus complexes,nécessitant des méthodes biostatistiques et épidémiologiques adaptées. Dans cette thèsed’Université, des méthodes permettant de prendre en compte les difficultés méthodologiquesgénérées par les données d’immunologie sont présentées autour de trois applicationscliniques. Notre approche consiste en l’utilisation de méthodes intégratives qui prennent encompte l’ensemble des mesures concernant une pathologie donnée. Nous montrons l’intérêtde l’analyse en composantes principales et de la classification hiérarchique ascendante pourrésumer et extraire l’information de données multiples de cytométrie en flux et celui desmodèles d’équations structurelles pour l’étude de relations complexes entre variables lors deprocessus multifactoriels. Enfin, via l’exemple d’un modèle de reconstitution immunitaireasymptotique utilisant une fonction exponentielle, nous illustrons l’importance de s’appuyersur la structure même des données et sur la compréhension des mécanismes biologiques quisous-tendent la variabilité de ces données dans la réflexion qui concourt au choix d’un modèlestatistique. Les méthodes et la réflexion proposées dans cette thèse sont transposables àd’autres domaines d’application avec des données multiples complexes.Numerous biological processes with potentially complex interactions exist. Measurements ofthese processes allow to produce multiple biomarkers. Thus, there is a need for epidemiologyto evolve within the context of complex and multidimensional data. Immune system diseasesand associated immune disorders are an example of a field where clinical and epidemiologicalissues are increasingly complex, requiring appropriate statistical and epidemiologicalmethods. In this thesis, methods taking into account methodological difficulties generated byimmunology data are presented through three motivating examples. The general paradigm ofour approach is to take into account all measurements on a given pathology using integrativemethods. We propose principal component analysis and hierarchical clustering to summarizemultidimensional cytometry data and structural equation modelling for dealing with complexrelationships between variables in multifactorial processes. Then, through the example of anasymptotic model of immune reconstitution using an exponential function, we illustrate theimportance about the data’s structure and the biological mechanisms underlying its variabilitywhen building a mathematical model. The methods and the thinking advocated in this thesisare transposable to other research domains with complex data

Etude de l'impact de l'hospitalisation par la régulation téléphonique sur la prise en charge des patients hospitalisés en médecine gériatrique au CHU de Limoges

LIMOGES-BU Médecine pharmacie (870852108) / SudocSudocFranceF

Méthodes biostatistiques et épidémiologiques employées pour la recherche biomédicale (implications pour la formation médicale initiale)

CONTEXTE : Les études originales publiées dans les grands journaux biomédicaux, principales sources de nouvelles connaissances pour les praticiens, font appel à des méthodes biostatistiques et épidémiologiques de plus en plus sophistiquées. Parallèlement, les connaissances des praticiens dans ces domaines sont limitées. OBJECTIF : Estimer le type et la part des méthodes biostatistiques et épidémiologiques employées dans les articles originaux des journaux biiomédicaux généralistes et les confronter aux enseignements de biostatistique et d'épidémiologie de la formation médicale initiale. METHODES : Nous avons sélectionné les articles originaux publiés dans le New England Journal of Medicine, le Lancet et le Journal of American Association sur six mois en 2007 et 2008. Les informations nécessaires ont été recueillies avec une grille standardisée de lecture. Les méthodes employées dans les articles ont été confrontées aux programmes d'enseignement national et local de biostatistique et d'épidémiologie en Licence et en Master. RESULTATS : Les 237 articles sélectionnés rapportaient tous l'utilisation d'au moins une méthode biostatistique ou épidémiologique. Les statistiques descriptives, l'intervalle de confiance et les tests de Khi-2 ou de Fisher (plus de 50 % des articles) étaient enseignés en Licence et en Master. Les mesures d'association, le calcul de taille d'étude, l'ajustement et la méthode de Kaplan-Meier, employés dans 40 à 50 % des articles, étaient enseignés spécifiquement en Master. Le modèle de Cox (41 % des articles) et la régression logistique (24 % des articles) n'étaient jamais enseignés au cours des six premières années. Les principales représentations employées, tableaux de contingence (92 % des articles) et diagrammes de flux (48 % des articles), n'étaient pas enseignées selon le programme national. CONCLUSION : Les raisonnements de base des méthodes sophistiquées et les représentations de données doivent être enseignés au cours du cursus médical afin que les praticiens puissent pratiquer la lecture critique d'articles et utiliser la littérature scientifique comme source de formation médicale continue.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF

Evolutions et nouvelles perspectives dans la prise en charge des personnes agées (du programme régional de santé du Limousin à la réactualisation du schéma départemental de la Creuse)

LIMOGES-BU Médecine pharmacie (870852108) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

T-cell activation discriminates subclasses of symptomatic primary humoral immunodeficiency diseases in adults.

International audienceBACKGROUND: Symptomatic Primary Humoral Immunodeficiency Diseases (PHID) constitute a highly heterogeneous group of diseases characterized by a shared hypogammaglobulinemia, resulting in increased risk of recurrent or severe infections. Associations have been described with a variety of immunological abnormalities involving B and T-cell differentiation, T-cell activation and innate immunity. However, PHID discrimination remains based on B-lymphocyte abnormalities and other components of the immune system have not been sufficiently taken into account. We carried out unsupervised and supervised methods for classification in a cohort of 81 symptomatic PHID patients to evaluate the relative importance of 23 immunological parameters and to select relevant markers that may be useful for diagnosis and prognosis. RESULTS: We identified five groups of patients, among which the percentage of PHID complications varied substantially. Combining the set of markers involved in PHID supported the existence of two distinct mechanisms associated with complications. Switched memory B-cell attrition and CD8+ HLA-DR + activated T-cell increase were the prominent abnormalities observed in PHID complications. Furthermore, in a subgroup of 57 patients with common variable immunodeficiency, the classification that added CD8+ HLA-DR + to the consensual EUROclass classification was better than the EUROclass model in predicting complications. CONCLUSION: These results highlight the importance of T-cell activation that may improve discrimination of PHID patients in specific subgroups and help to identify patients with different clinical outcomes

Continuous increase of Trichophyton tonsurans as a cause of tinea capitis in the urban area of Paris, France: a 5-year-long study.

International audienceTinea capitis (TC) is a highly contagious fungal infection of the scalp due to dermatophytes in children. To obtain information on the epidemiology of TC in the urban area of Paris, we analysed the microbiological results of 3090 patients seen with suspected TC from October 2010 to September 2015 at Saint Louis hospital, Paris, France. A peak of TC was observed in 3-6 year-old children, followed by a progressive decrease until 16 years of age. Of the 1311 positive cultures, 95% (1246) yielded one of the three anthropophilic species [Trichophyton tonsurans (33.5%), Trichophyton soudanense (38.3%), or Microsporum audouinii (28.2%)]. When considering one TC case per family, we observed a significant increase of T. tonsurans (P = .018) during these 5 years. The increase was more pronounced (P = .0047) in patients of West-African descent (n = 666), and was at the expense of M. audouinii and T. soudanense On the other hand, the Caribbean patients (n = 85) remained predominantly (72.9%) infected by T. tonsurans Our results show a better virulence of T. tonsurans over other species as already reported. Since T. tonsurans has not been reported in Africa, the infection of patients of West-African descent probably took place in the Paris area by exchanges with Caribbean patients. This increase of TC due to T. tonsurans was observed in the context of griseofulvin being the only licensed paediatric treatment for TC in France, which should deserve reappraisal because terbinafine may be more efficacious

Integrative Analysis of Immunological Data to Explore Chronic Immune T-Cell Activation in Successfully Treated HIV Patients.

To unravel the complex relationships between cytomegalovirus-induced-, autoimmune-induced responses, microbial translocation and chronic immune activation (CIA) in successfully treated HIV-infected patients and to explore the mediating role of alpha-interferon in these processes.Cross-sectional study nested in the ANRS CO3 Aquitaine Cohort, a prospective hospital-based cohort of HIV-1-infected patients in South-Western France.Patients initiated antiretroviral therapy between 2005 and 2008 and were treated with sustained virological suppression for at least two years. CIA was defined by the percentage of HLA-DR+/CD38+ among CD8+T-cells. Integrative analyses were performed using structural equation modelling (SEM).The main analysis was performed in 57 HLA-A*0201 positive patients, due to availability of percentages of actin-, vimentin-, lamin-specific CD8+T-cells (HLA-A2-restricted tests) to further characterize autoimmune response. Cytomegalovirus-induced response was assessed by Quantiferon and pp-65 ELISPOT. SEM revealed a direct effect of cytomegalovirus-induced response on CIA (standardized estimate βstd = 0.56, p-value = 0.0004). The effect of autoimmune-induced response on CIA was indirect through alpha-interferon pathway, assessed by expression levels of 5 alpha-interferon-stimulated genes ADAR, ISG15, IFIT1, Mx1 and OAS1 (effect of autoimmune response on alpha-interferon: βstd = 0.36, p-value = 0.0401; effect of alpha-interferon on CIA: βstd = 0.39, p-value = 0.0044). There was no direct effect of autoimmune-induced response on CIA (p-value = 0.3169). Microbial translocation as measured by 16SrDNA and sCD14 in plasma was not associated with CIA. Results were consistent in 142 patients in whom cytomegalovirus and auto-immunity responses were measured by Quantiferon and anti-nuclear antibodies, respectively. All analyses performed in HLA-A*0201 positive patients and in the overall population revealed a significant effect of IFN-α latent variable on CIA.The role of cytomegalovirus-induced response on CIA was confirmed as well as the involvement of alpha-interferon on CIA. The indirect effect of auto-immunity response on CIA revealed through the alpha-interferon pathway requires further investigation to confirm the potential role of auto-immunity for CIA in HIV-infected patients

To Drain or Not to Drain Infraperitoneal Anastomosis After Rectal Excision for Cancer

International audienc