The illuminated cavern: a singular Gravettian lamp throws light upon the rock art at the cave of La Pileta (Benaoján, Málaga)

En este trabajo presentamos el estudio arqueológico, paleontológico, tafonómico, cronológico y geoquímico de una valva de ostra hallada en la cueva de La Pileta. El ejemplar procede de depósitos fosilíferos neógenos dis-tantes más de 10 km del yacimiento. Una vez adaptada, la concha fue empleada como lámpara portátil. La cro-nología 14 C/AMS de la costra carbonatada que sellaba la cubeta nos remite al periodo Gravetiense. Según diversos indicios en la lámpara, durante su vida útil se procesaron o almacenaron pigmentos. Los datos aportados informan sobre la dispersión del simbolismo del Paleolítico Supe-rior Inicial hasta el extremo sudoccidental europeo, así mismo, suma nuevos elementos al debate sobre la exis-tencia de una fase presolutrense en el arte parietal de La Pileta y, por ende, de todo el sur de la Península Ibérica.This paper presents an archaeological, paleontologi-cal, taphonomical, chronological and geochemical study of a fossil oyster valve retrieved at the cave of La Pileta. The specimen was taken from Neogene fossiliferous depo- sits located more than 10 km away from the site. The shell was worked so as to become a portable lamp. 14C/AMS dating of the carbonate crust overlying the shell indicates a Gravettian chronology. Different lines of evidence indicate that during its use life, the valve was used to harbor or process pigments. The data presented throw light on the spread of symbolism in the southwestern corner of Europe during the Early Upper Palaeolithic, and add elements to the debate on the existence of a pre-Solutrean stage in the rock art of La Pileta and, by extension, of the southern Iberian Peninsula

Robust ASR using Support Vector Machines

The improved theoretical properties of Support Vector Machines with respect to other machine learning alternatives due to their max-margin training paradigm have led us to suggest them as a good technique for robust speech recognition. However, important shortcomings have had to be circumvented, the most important being the normalisation of the time duration of different realisations of the acoustic speech units. In this paper, we have compared two approaches in noisy environments: first, a hybrid HMM–SVM solution where a fixed number of frames is selected by means of an HMM segmentation and second, a normalisation kernel called Dynamic Time Alignment Kernel (DTAK) first introduced in Shimodaira et al. [Shimodaira, H., Noma, K., Nakai, M., Sagayama, S., 2001. Support vector machine with dynamic time-alignment kernel for speech recognition. In: Proc. Eurospeech, Aalborg, Denmark, pp. 1841–1844] and based on DTW (Dynamic Time Warping). Special attention has been paid to the adaptation of both alternatives to noisy environments, comparing two types of parameterisations and performing suitable feature normalisation operations. The results show that the DTA Kernel provides important advantages over the baseline HMM system in medium to bad noise conditions, also outperforming the results of the hybrid system.Publicad

Los Poyos del Molinillo (Frigiliana): new site of the Bronze Age in the East Axarquía (Málaga, Andalucía)

En este trabajo damos a conocer un nuevo yacimiento descubierto recientemente en el municipio de Frigiliana. La delimitación del área denominada Los Poyos del Molinillo permitió definir la existencia de un poblado y una covacha con restos de una inhumación. El estudio de los materiales arqueológicos, que incluye cerámica, piezas metálicas o elementos de molturación, o la datación AMS obtenida, permiten adscribir el yacimiento a la Edad del Bronce y ampliar el conocimiento de esta etapa en la Axarquía oriental (Málaga, Andalucía).In this work we present a new site recently discovered in the Frigiliana municipality (Málaga). The spatial delimitation of the so called Los Poyos del Molinillo area let us define a Bronze age settlement and an inhumation burial cave. The archaeological record includes ceramic, metallic items or grinding elements, all of them belonging to the Bronze Age, as well as an AMS Radiocarbon data. This site extends the knowledge about this period in the Eastern Axarquía (Málaga, Andalucía)

Radiation tests on commercial instrumentation amplifiers, analog switches & DAC's

A study of several commercial instrumentation amplifiers (INA110, INA111, INA114, INA116, INA118 & INA121) under neutron and vestigial gamma radiation was done. Some parameters (Gain, input offset voltage, input bias currents) were measured on-line and bandwidth, and slew rate were determined before and after radiation. The results of the testing of some voltage references REF102 and ADR290GR and the DG412 analog switch are shown. Finally, different digital-to-analog converters were tested under radiation

Nutrición enteral domiciliaria en España: registro Nadya del año 2011-2012

Objective: To describe the results of the home enteral nutrition (HEN) registry of the NADYA-SENPE group in 2011 and 2012. Material and methods: We retrieved the data of the patients recorded from January 1st 2011 to December 31st 2012. Results: There were 3021 patients in the registry during the period from 29 hospitals, which gives 65.39 per million inhabitants. 97.95% were adults, 51.4% male. Mean age was 67.64 ± 19.1, median age was 72 years for adults and 7 months for children. Median duration with HEN was 351 days and for 97.5% was their first event with HEN. Most patients had HEN because of neurological disease (57.8%). Access route was nasogastric tube for 43.5% and gastrostomy for 33.5%. Most patients had limited activity level and, concerning autonomy, 54.8% needed total help. Nutritional formula was supplied from chemist’s office to 73.8% of patients and disposables, when necessary, was supplied from hospitals to 53.8% of patients. HEN was finished for 1,031 patients (34.1%) during the period of study, 56.6% due to decease and 22.2% due to recovery of oral intake. Conclusions: Data from NADYA-SENPE registry must be explained cautiously because it is a non-compulsory registry. In spite of the change in the methodology of the registry in 2010, tendencies regarding HEN have been maintained, other than oral routeObjetivos: Describir los resultados del registro de nutrición enteral domiciliaria (NED) del grupo NADYASENPE de los años 2011 y 12. Material y métodos: Se recopilaron los datos introducidos en el registro desde el 1 de enero de 2011 al 31 de diciembre de 2012. Resultados: Hubo 3021 pacientes en el registro durante el periodo, procedentes de 29 hospitales, lo que da una prevalencia de 65,39 casos por millón de habitantes. 97.95% fueron adultos, 51,4% varones. La edad media fue 67,64 ± 19,1 años y la mediana 72 años para los adultos y 7 meses para los niños. La duración media de la NED fue 351 días y para el 97,5% fue el primer episodio con NED. La mayoría de pacientes tenían NED por una enfermedad neurológica (57,8%). La vía de acceso fue sonda nasogástrica para el 43,5% y gastrostomía para el 33,5%. La mayoría de pacientes tuvieron un nivel de actividad física limitado y, respecto a la autonomía, 54,8% necesitaba ayuda total. La fórmula de nutrición se suministró desde las oficinas de farmacia para el 73,8% y los fungibles, cuando fueron necesarios, desde los hospitales para el 53,8%. La NED se suspendió en 1.031 pacientes (34,1%) durante el periodo de estudio, 56,6% debido a fallecimiento y 22,2% debido a recuperación de la vía oral. Conclusiones: Los datos del registro NADYA-SENPE deben ser interpretados con precaución ya que se trata de un registro voluntario. A pesar del cambio de metodología del registro en 2010, las tendencias en NED se han mantenido, salvo la importancia cuantitativa de la vía ora

Tendencias de la investigación en Ingeniería Ambiental

Esta obra incluye las memorias del Simposio “Tendencias de la Investigación en Ingeniería Ambiental”, organizado por el Grupo de Investigaciones y Mediciones Ambientales (GEMA), realizado en la Universidad de Medellín en agosto de 2007. El texto está conformado por 14 capítulos agrupados en cuatro partes. En la primera se agrupan los trabajos relacionados con la calidad y alternativas de tratamiento del agua e hidráulica ambiental (capítulos 1 al 4). La segunda trata temas relacionados con la contaminación atmosférica y calidad del aire (capítulos 5 al 6). La tercera está relacionada con las tecnologías ambientales para la recuperación y conservación de suelos (capítulos 7 al 10) y la cuarta y última comprende las temáticas asociadas con la sostenibilidad ambiental del territorio (capítulos 11 al 14). En este sentido, estamos convencidos del valioso aporte que el libro dará a la comunidad científica, por ser este un documento de divulgación de resultados de investigación en ingeniería ambiental.PRÓLOGO............13 PRESENTACIÓN.............15 PRIMERA PARTE CALIDAD Y ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO DEL AGUA HIDRÁULICA AMBIENTAL Capítulo 1 PRETRATAMIENTO DE AGUAS RESIDUALES INDUSTRIALES MEDIANTE FOTO-FENTON SOLAR A ESCALA INDUSTRIAL ACOPLADO A BIOTRATAMIENTO CON FANGOS ACTIVOS INMOVILIZADOS Manuel Ignacio Maldonado, Isabel Oller, Wolfgang Gernjak, Sixto Malato 1.1 INTRODUCCIÓN............19 1.2 MATERIALES Y MÉTODOS.............21 1.2.1 Reactivos............21 1.2.2 Determinaciones analíticas.............22 1.2.3 Dispositivo experimental.............23 1.3 R ESULTADOS Y DISCUSIÓN............ 27 1.3.1 Tratamiento foto-Fenton solar............27 1.3.2 Biotratamiento mediante fangos activos inmovilizados.............33 1.3.3 Sistema combinado foto-Fenton solar-biológico aeróbico............35 1.4 CONCLUSIONES............. 42 Capítulo 2 DEGRADACIÓN DE LA ATRAZINA EN SOLUCIÓN ACUOSA USANDO RADIACIÓN UV Y PROCESOS DE OXIDACIÓN AVANZADA Margarita Hincapié, Gustavo Peñuela, Manuel I. Maldonado, Sixto Malato 2.1 INTRODUCCIÓN..............47 2.2 SECCIÓN EXPERIMENTAL..............53 2.2.1 Materiales.............53 2.2.2 Metodología...............53 2.2.3 Determinación analítica..............55 2.2.4 Determinación de la toxicidad...............55 2.3 R ESULTADOS Y DISCUSIÓN...............56 2.3.1 Hidrólisis..............56 2.3.2 Fotólisis y fotocatálisis con TiO2 Degussa P25.............56 2.3.3 Efecto de los agentes oxidantes peróxido de hidrógeno y persulfato de sodio en la fotocatálisis..............59 2.3.4 Proceso foto Fenton..............63 2.3.5 Evaluación de los aniones inorgánicos durante los dos tratamientos.............66 2.3.6 Cuantificación e identificación de los productos de degradación...............68 2.3.7 Evaluación de la toxicidad...............71 2.4 CONCLUSIONES...............74 Capítulo 3 HUMEDALES ARTIFICIALES PARA EL TRATAMIENTO DE AGUAS RESIDUALES Nazly E. Sánchez P., Gustavo A. Peñuela M., Juan C. Casas Z. 3.1 INTRODUCCIÓN...............81 3.2 MARCO TEÓRICO...............83 3.2.1 Humedales construidos para el tratamiento de aguas residuales..............84 3.2.2 Clasificación de los humedales.............85 3.2.3 Ventajas y desventajas de los humedales subsuperficiales..............87 3.2.4 Aspectos a considerar en los humedales subsuperficiales..............88 3.3 MATERIALES Y MÉTODOS.................89 3.3.1 Diseño y construcción de los humedales a escala piloto..............89 3.3.2 Componentes del agua residual sintética................90 3.3.3 Siembra y aclimatación de plantas............... 90 3.3.4 Muestreos............91 3.4 R ESULTADOS Y DISCUSIÓN..............91 3.4.1 pH..............91 3.4.2 Demanda bioquímica de oxígeno (DBO5)..............92 3.4.3 Carbono orgánico total (COT)................94 3.5 CONCLUSIONES................95 Capítulo 4 DESCRIPCIÓN DE LA DINÁMICA OCEANOGRÁFICA DEL GOLFO DE URABÁ UTILIZANDO MEDICIONES DE CAMPO Luis Javier Montoya Jaramillo, Francisco Mauricio Toro Botero 4.1 INTRODUCCIÓN...............103 4.2 DATOS Y MÉTODOS................107 4.3 DISCUSIÓN..............118 4.4 CONCLUSIONES............. 120 SEGUNDA PARTE CONTAMINACIÓN ATMOSFÉRICA Y CALIDAD DEL AIRE Capítulo 5 IMPACTO DE LAS MOTOCICLETAS EN LA CALIDAD DEL AIRE. ESTUDIO DE CASO: MONTERÍA Carlos Alberto Echeverri Londoño 5.1 INTRODUCCIÓN.................127 5.2 MATERIALES Y MÉTODOS...............131 5.2.1 S elección de los sitios de medición...............131 5.2.2 Período de medición................131 5.2.3 Parámetros seleccionados...............132 5.2.4 Equipos y materiales utilizados..............132 5.2.5 Índices de calidad del aire..............133 5.2.6 Legislación.............. 138 5.2.7 Inventario de emisiones..............141 5.3 RESULTADOS...............142 5.3.1 Calidad del aire y calidad acústica................142 5.3.2 Emisiones vehiculares.............150 5.3.3 Inventario de emisiones.............155 5.4 CONCLUSIONES.............. 158 5.5 RECOMENDACIONES............. 160 Capítulo 6 ROMPIMIENTO DE LA INVERSIÓN TÉRMICA EN EL VALLE DE ABURRÁ Ángela M. Rendón, José F. Jiménez, Carlos Palacio 6.1 INTRODUCCIÓN...............163 6.2 MEDICIÓN DE VARIABLES ATMOSFÉRICAS..............164 6.3 CAMPAÑAS DE MEDICIÓN.............165 6.4 RESULTADOS..............166 6.5 CONCLUSIONES................170 TERCERA PARTE TECNOLOGÍAS AMBIENTALES PARA LA RECUPERACIÓN Y CONSERVACIÓN DE SUELOS Capítulo 7 ESTRUCTURA MODELO DE LA PARTÍCULA FUNDAMENTAL DEL COMPOST Carlos E. Arroyave M., Carlos A. Peláez J. 7.1 INTRODUCCIÓN..............177 7.2 MATERIALES Y EQUIPOS.............178 7.2.1 Materias primas y planta de compostaje............178 7.2.2 Obtención de fracciones............. 182 7.2.3 Análisis estadístico.............184 7.3 RESULTADOS Y DISCUSIÓN.............184 7.3.1 Caracterización fisicoquímica del material de RSUsf...........184 7.3.2 Tamaño de partícula.............185 7.3.3 Análisis instrumental................187 7.3.4 Modelo de partícula..............194 7.4 CONCLUSIONES..............195 Capítulo 8 DEGRADACIÓN DE HEXACLOROCICLOHEXANO (HCH) CON HONGOS DE PODREDUMBRE DE LA MADERA Juan Carlos Quintero Díaz, Gumersindo Feijoo, Juan Manuel Lema 8.1 INTRODUCCIÓN..............199 8.2 MATERIALES Y MÉTODOS..............204 8.2.1 Microorganismos.............204 8.2.2 Ensayos de selección de los hongos de podredumbre de la madera.............204 8.2.3 Ensayos de degradación de HCH en medio líquido.............205 8.2.4 Ensayos de degradación de HCH en sobre suelo contaminado.............205 8.2.5 Extracción y análisis de los isómeros de HCH.............208 8.3 RESULTADOS Y DISCUSIÓN..............209 8.3.1 Selección de los microorganismos.............209 8.3.2 Degradación de HCH en medio líquido.............210 8.3.3 Degradación de HCH en fase sólida.............212 8.4 CONCLUSIONES.............. 220 Capítulo 9 AVANCES EN LA PROPAGACIÓN ASIMBIÓTICA IN VITRO DE ORQUÍDEAS CON ESPECIAL ÉNFASIS EN EL GÉNERO CATTLEYA Liliana R. Botero, María A. Jaramillo, Óscar O. Ossa R., Tatiana Saldarriaga F., Estefanía Ortiz R. 9.1 INTRODUCCIÓN...............227 9.2 MATERIALES Y MÉTODOS...............231 9.2.1 Evaluación de la metodología de desinfección de cápsulas de orquídeas.............231 9.2.2 Evaluación del efecto de un abono comercial y un suplemento comercial de banano............239 9.3 R ESULTADOS Y DISCUSIÓN..............242 9.3.1 Ensayos de desinfección...............242 9.3.2 Resultados del efecto de un abono comercial y un suplemento de banano comercial....246 9.4 CONCLUSIONES..............254 Capítulo 10 MOVILIDAD DEL BRAVONIL 720 (CLOROTALONILO) A TRAVÉS DE LA ZONA NO SATURADA Y SATURADA DE UN ACUÍFERO LIBRE SIMULADO Idalia Jacqueline López Sánchez, Gustavo Antonio Peñuela Mesa 10.1 INTRODUCCIÓN...............259 10.2 MATERIALES Y MÉTODOS...............261 10.3 RESULTADOS Y DISCUSIÓN..............269 10.4 CONCLUSIONES..............292 CUARTA PARTE SOSTENIBILIDAD AMBIENTAL DEL TERRITORIO Capítulo 11 LA RESPONSABILIDAD SOCIAL EMPRESARIAL COMO COMPONENTE DE SOSTENIBILIDAD AMBIENTAL John Fredy López Pérez 11.1 INTRODUCCIÓN...............299 11.2 UNA LECTURA DE LA SOSTENIBILIDAD AMBIENTAL DESDE UN PUNTO DE VISTA SOCIAL..............300 11.3 EL CONCEPTO DE LA RESPONSABILIDAD SOCIAL EMPRESARIAL...............303 11.4 LA RESPONSABILIDAD SOCIAL COMO ESPACIO PARA L A SOSTENIBILIDAD AMBIENTAL.............309 11.5 ESBOZOS DE UN CASO: EL SECTOR ELÉCTRICO COLOMBIANO..............311 11.6 CONCLUSIONES..............319 Capítulo 12 DETERMINACIÓN ESPACIAL DE ÁREAS DE IMPORTANCIA ESTRATÉGICA El caso de microcuencas abastecedoras de acueductos veredales del municipio de Medellín Joaquín Hincapié, Álvaro Lema 12.1 INTRODUCCIÓN................323 12.2 LA NOCIÓN DE ÁREA DE IMPORTANCIA ESTRATÉGICA...............325 12.3 LA IDEA DE LOS SERV ICIOS AMBIENTALES..............328 12.4 ESTRATEGIA METODOLÓGICA EN LA IDENTIFICACIÓN Y DETERMINACIÓN DE LAS ÁREAS DE IMPORTANCIA ESTRATÉGICA............332 12.5 L OS RESULTADOS DEL MODELO...............359 12.6 CONCLUSIONES............. 361 Capítulo 13 LA EDUCACIÓN AMBIENTAL EN LA TRANSFORMACIÓN DE LA CULTURA Luz Ángela Peña Marín, Alba Miriam Vergara Vargas 13.1 INTRODUCCIÓN..............369 13.2 APROXIMACIÓN CONCEPTUAL...............370 13.2.1 La reflexividad...............372 13.2.2 La construcción del otro...............374 13.2.3 El discurso.............. 372 13.2.4 La autonomía y la participación..............375 13.2.5 La educación ambiental y el desarrollo humano..............378 13.2.6 Base conceptual de la educación ambiental..............380 13.2.7 Contexto sociocultural..............382 13.2.8 Diagnóstico de la educación ambiental y la administración de los recursos naturales..............392 13.2.9 Criterios corporativos de educación ambiental.............394 13.3 CONCLUSIONES...............398 Capítulo 14 ENFOQUE CONCEPTUAL DE UN SISTEMA DE INDICADORES AMBIENTALES PARA LA EVALUACIÓN DE LOS POT: municipios del Valle de San Nicolás Oriente Antioqueño Carolina Arias Muñoz, Diana Elizabeth Valencia Londoño, Boris Puerto López 14.1 INTRODUCCIÓN...............401 14.2 ENFOQUE CONCEPTUAL DEL SISTEMA DE INDICADORES..............406 14.2.1 Primera aproximación: el enfoque de impacto ambiental..............406 14.2.2 Enfoque sistémico: de la sostenibilidad ambiental..............408 14.3 PROPUESTA FINAL DE INDICADORES E ÌNDICE DE SOSTENIBILIDAD AMBIENTAL DEL POT ISAPOT.............424 14.4 R EFLEXIONES FINALES..............42

Dermatitis atópica en niños y vitamina D. Un estudio analítico retrospectivo

La dermatitis atópica (DA), patología inflamatoria de la piel, es una enfermedad de distribución mundial, con una elevada prevalencia en los países desarrollados, lo que la ha convertido en una prioridad de salud.1 Su prevalencia se ha duplicado en las dos últimas décadas, sobre todo en países industrializados donde afecta hasta el 30% de la población infantil y 10% de los adultos.2,3 El tratamiento es amplio, siendo muy frecuente la falta de adherencia al mismo. Estudios recientes han demostrado que la forma activa de vitamina D podría ejercer efectos beneficiosos4 permitiendo la recuperación de la integridad de la barrera epidérmica

El agua oxigenada y el óxido nítrico, pequeñas moléculas frente a un gran reto: la supervivencia

Plants are continually exposed to attacks such as sudden changes in temperature, drought or waterlogging, diseases caused by bacteria and fungi, among others, from which they cannot escape, because they cannot move, and therefore, they have had to develop efficient systems that allow them to identify what the damage is and decide what is the most appropriate response for each situation. Although this response can be very complex, we are only going to talk about some small molecules that participate both in the detection of damage and in the transmission, within the same cell and between different cells, of the information necessary to deal with that situation. These small molecules are hydrogen peroxide (H2O2), and nitric oxide (NO).Las plantas están continuamente expuestas a agresiones como cambios bruscos de temperatura, sequía o encharcamiento, suelos contaminados con compuestos tóxicos, enfermedades por bacterias y hongos, etc., de las que no pueden escapar, porque no se pueden desplazar, y por tanto, han tenido que desarrollar sistemas eficientes que les permitan identificar cuál es el daño y decidir cuál es la respuesta más adecuada para cada situación. Aunque esta respuesta puede ser muy compleja, solo vamos a hablar de unas pequeñas moléculas que participan tanto en la detección de los daños como en la transmisión, dentro de una misma célula y entre diferentes células, de la información necesaria para hacer frente a esa situación. Estas pequeñas moléculas son el agua oxigenada o peróxido de hidrógeno (H2O2), y el óxido nítrico (NO)

Determinants and Prediction of Esterase Substrate Promiscuity Patterns

C.C. thanks the Spanish Ministry of Economy, Industry and Competitiveness for a Ph.D. fellowship (Grant BES-2015-073829). V.M. thanks the Francisco Jose de Caldas Scholarship Program (Administrative Department of Science, Technology and Innovation, COLCIENCIAS). The authors acknowledge the members of the MAMBA, MAGICPAH, ULIXES, KILLSPILL and INMARE Consortia for their support in sample collection. David Rojo is also acknowledged for his valuable help with log P calculations. This project received funding from the European Union's Horizon 2020 research and innovation program [Blue Growth: Unlocking the potential of Seas and Oceans] under grant agreement no. 634486 (project acronym INMARE). This research was also supported by the European Community Projects MAGICPAH (FP7-KBBE-2009-245226), ULIXES (FP7-KBBE-2010-266473), and KILLSPILL (FP7-KBBE-2012-312139) and grants BIO2011-25012, PCIN-2014-107, BIO2014-54494-R, and CTQ2016-79138-R from the Spanish Ministry of Economy, Industry and Competitiveness. The present investigation was also funded by the Spanish Ministry of Economy, Industry and Competitiveness within the ERA NET IB2, grant no. ERA-IB-14-030 (MetaCat), the UK Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), grant no. BB/M029085/1, and the German Research Foundation (FOR1296). R.B. and P.N.G. acknowledge the support of the Supercomputing Wales project, which is part-funded by the European Regional Development Fund (ERDF) via the Welsh Government. O.V.G. and P.N.G. acknowledge the support of the Centre of Environmental Biotechnology Project funded by the European Regional Development Fund (ERDF) through the Welsh Government. A.Y. and A.S. gratefully acknowledge funding from Genome Canada (2009-OGI-ABC-1405) and the NSERC Strategic Network grant IBN. A.I.P. was supported by the Counseling of Economy and Employment of the Principality of Asturias, Spain (Grant FC-15-GRUPIN14-107). V.G. acknowledges the joint BSC-CRG-IRB Research Program in Computational Biology. The authors gratefully acknowledge financial support provided by the European Regional Development Fund (ERDF).Martínez-Martínez, M., Coscolín, C., Santiago, G., Chow, J., Stogios, P.J., Bargiela, R., Gertler, C., Navarro-Fernández, J., Bollinger, A., Thies, S., Méndez-García, C., Popovic, A., Brown, G., Chernikova, T.N., García-Moyano, A., Bjerga, G.E.K., Pérez-García, P., Hai, T., Del Pozo, M.V., Stokke, R., Steen, I.H., Cui, H., Xu, X., Nocek, B.P., Alcaide, M., Distaso, M., Mesa, V., Peláez, A.I., Sánchez, J., Buchholz, P.C.F., Pleiss, J., Fernández-Guerra, A., Glöckner, F.O., Golyshina, O.V., Yakimov, M.M., Savchenko, A., Jaeger, K.-E., Yakunin, A.F., Streit, W.R., Golyshin, P.N., Guallar, V., Ferrer, M

Substitution at the indole 3 position yields highly potent indolecombretastatins with reduced susceptibility to MDR resistance

[EN]Resistance to combretastatin A-4 is mediated by metabolic modification of the phenolic hydroxyl and ether groups of the 3-hydroxy-4-methoxyphenyl (B ring). Replacement of the B ring of combretastatin A-4 by a N-methyl-5-indolyl reduces tubulin polymerization inhibition (TPI) and cytotoxicity against human cancer cell lines but cyano, methoxycarbonyl, formyl, and hydroxyiminomethyl substitutions at the indole 3-position restores potent TPI and cytotoxicity against sensitive human cancer cell lines. These highly potent substituted derivatives displayed low nanomolar cytotoxicity against several human cancer cell lines due to tubulin inhibition, as shown by cell cycle analysis, confocal microscopy, and tubulin polymerization inhibitory activity studies and promoted cell killing mediated by caspase-3 activation. Binding at the colchicine site was suggested by molecular modeling studies. Substituted combretastatins displayed higher potencies than the isomeric isocombretastatins and the highest potencies were achieved for the hydroxyiminomethyl (21) and cyano (23) groups, with TPI values in the submicromolar range and cytotoxicities in the subnanomolar range. Dose-response and time-course studies showed that drug concentrations as low as 1 nM (23) or 10 nM (21) led to a complete G2/M cell cycle arrest after 15 h treatment followed by a high apoptosis-like cell § These authors contributed equally to this work. 3 response after 48-72 h treatment. The P-glycoprotein and calcium antagonist verapamil increased 21 and 23 cytotoxicity to IC50 values of 10-10 M, and highly potentiated the cytotoxic activity in 100-fold of the CHO derivative (17), in A549 human non-small cell lung cancer cells. The differences in cytotoxic potency observed between the highly potent cyano (23) and hydroxyiminomethyl (21) groups and other substituents with similar TPI values (17) were very much reduced upon co-treatment with verapamil. A 3,4,5-trimethoxyphenyl ring always afforded more potent derivatives than a 2,3,4-trimethoxyphenyl ring