Introduction of a Theoretical Splashing Degree to Assess the Performance of Low-Viscosity Oils in Filling of Capsules

These days an alternative to soft capsules is liquid-filled hard capsules. Their filling technology was investigated earlier with highly viscous formulations, while hardly any academic research focused on low-viscosity systems. Accordingly, this work addressed the filling of such oils that are splashing during the dosing process. It was aimed to first study capsule filling, using middle-chain triglycerides as reference oil, in order to then evaluate the concept of a new theoretical splashing degree for different oils. A laboratory-scale filling machine was used that included capsule sealing. Thus, the liquid encapsulation by microspray technology was employed to seal the dosage form. As a result of the study with reference oil, the filling volume and the temperature were found to be significant for the rate of leaking capsules. The filling volume was also important for weight variability of the capsules. However, most critical for this variability was the diameter of the filling nozzle. We proposed a power law for the coefficient of weight variability as a function of the nozzle diameter and the obtained exponent agreed with the proposed theory. Subsequently, a comparison of different oils revealed that the relative splashing degree shared a correlation with the coefficient of the capsule weight variability (Pearson product moment correlation of r = 0.990). The novel theoretical concept was therefore found to be predictive for weight variability of the filled capsules. Finally, guidance was provided for the process development of liquid-filled capsules using low-viscosity oil

Search for a ligand of the human PDC-specific cell surface receptor CD303 and functional characterization of murine Sca-1+ und Sca-1- PDC subpopulations

CD303 ist ein transmembranes Glykoprotein, welches zur Dectin-2-Familie der Typ II Calcium-abhängigen C-Typ-Lektine gehört, und wird spezifisch auf humanen plasmazytoiden dendritischen Zellen (PDCs) exprimiert. CD303 interagiert mit der FcεRγ-Kette, wodurch es Funktionen eines Signalrezeptors ausübt. Die Bindung eines CD303-spezifischen Antikörpers induziert ein B-Zell-ähnliches Signalosom, welches zur Inhibition der Interferon-α (IFN-α)-Produktion in humanen PDCs führt. Eine unkontrollierte IFN-α-Ausschüttung wird in vielen Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE) oder Psoriasis als hauptsächlicher pathophysiologischer Faktor angesehen. Die Inhibition der IFN-α-Sekretion kann in diesem Zusammenhang ein wichtiges therapeutisches Mittel gegen Autoimmunerkrankungen sein. Die Isolation und Identifikation eines natürlichen endogenen CD303-Liganden (CD303L) kann folglich neue Erkenntnisse über die Regulation von CD303 und die Funktion von PDCs in der Autoimmunität bringen und war ein Ziel dieser Arbeit. Die Herstellung eines rekombinanten CD303-Fusionsproteins führte zunächst zur Definition von CD303L+ Zelllinien und Primärzellen, wobei Krebszelllinien, Monozyten und B-Zellen als Träger des auf der Zelloberfläche lokalisierten CD303L identifiziert werden konnten. Klassische Immunpräzipitationsexperimente und die Durchführung der optimierten Ligand-based Receptor Capturing (LRC)-Technologie resultierten in Vorschlägen von Kandidaten für den CD303L. Allerdings konnten sowohl GAPDH als auch CD222 in anschließenden Validierungsexperimenten nicht als CD303L bestätigt werden. Zellbasierte Funktionalitätsanalysen konnten mit Hilfe der A95-KK NFAT-GFP-Reporterzelllinie ebenso keinen funktionellen CD303L identifizieren. Mit diesem artifiziellen System konnte weiterhin die Funktionalität des Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)-Hüllproteins gp120, welches als ein funktioneller Ligand von CD303 beschrieben und für CD303 dadurch eine Rolle als Pathogenrezeptor vorgeschlagen wurde, im Verbund von HIV-1-Partikeln nicht bestätigt werden. Zwar konnte gezeigt werden, dass die Bindung von rCD303 an seinen Liganden unabhängig von den Zuckermodifikationen des rekombinanten Proteins war, jedoch brachte erst die Studie von Riboldi und Kollegen im Jahre 2011 Gewissheit über die Identität des Liganden, der als asialo Galactosyl-Oligosaccharid endständiger Position eines Biantennenkomplexes identifiziert wurde. Die Regulation der IFN-α-Produktion in PDCs kann auf unterschiedlichen Mechanismen basieren. Die Fähigkeit der PDCs auf bestimmte Antigene zu antworten, kann sowohl von der Art der Stimulation aber auch von der Existenz verschiedener PDC-Subpopulationen abhängen. Der Stammzellmarker Sca-1 (stem cell antigen-1) wurde als ein Marker, der differentiell in murinen PDCs exprimiert wird, identifiziert. Eine funktionelle Analyse der Sca-1+ und Sca-1- Subpopulationen war das Ziel des zweiten Projektes dieser Arbeit. Es konnte bestätigt werden, dass die Sca-1-Expression unterschiedliche Entwicklungsstadien von PDCs definiert. Sca-1- PDCs zeigten dabei einen Vorläufer-Phänotyp. Sie wiesen eine erhöhte Proliferationsaktivität auf und residierten primär im Knochenmark, während Sca-1+ PDCs durch eine verstärkte Expression von MHC-II-Molekülen eher einen reiferen Phänotyp repräsentierten und mit hohen Frequenzen in den Lymphknoten zu finden waren. Repopulationsuntersuchungen in der CD303-Diphtherietoxin-Rezeptor transgenen Maus, in der durch die Zugabe von Diphterietoxin alle endogenen PDCs depletiert werden konnten, zeigten, dass sich zuerst Sca-1- PDCs und nachfolgend Sca-1+ PDCs entwickelten. Die Regulation der Sca-1-Expression erfolgte dabei durch lokale Faktoren des Mikromilieus des jeweiligen Organs. Die Sca-1-Expression konnte durch eine TLR7/9-abhängige Aktivierung der Zellen induziert werden. Die Stimulation mit dem endosomalen TLR9-Liganden CpG-A zeigte eine Heterogenität der Zellen in ihrer Fähigkeit zur IFN-α-Produktion. Sca-1+ PDCs produzierten geringe Mengen an IFN-α verglichen mit Sca-1- Zellen, die folglich als die wahren natürlichen IFN-α-Produzenten identifiziert wurden. Interessanterweise war diese Diskrepanz nach lysosomaler TLR9-Stimulation der Zellen mit CpG-B in der Produktion proinflammatorischer Zytokine nicht detektierbar. Um die molekularen Mechanismen, die zur funktionellen Heterogenität der Sca-1-Subpopulationen nach endosomaler, aber nicht lysosomaler TLR9-Stimulation führten, zu ermitteln, wurden Microarray-Analysen mit sortierten Sca-1+ und Sca-1- PDCs durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass Osteopontin (Opn) stark in Sca-1- PDCs hochreguliert war. Literaturhinweise belegen, dass die intrazelluläre Isoform von Opn den endosomalen TLR9-Signalweg mit der IFN-α-Produktion koppelt, wodurch die funktionelle Heterogenität der beiden Sca-1-Subpopulationen erklärt werden könnte. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Regulation der IFN-α-Produktion in PDCs entscheidend für die Funktion der Zellen unter normalen und pathologischen Bedingungen ist. Sowohl im humanen als auch im murinen System gibt es Mechanismen, die die Fähigkeit der IFN-α-Produktion in PDCs modulieren können. Eine spezifische Interaktion des humanen PDC-Rezeptors CD303 mit putativen Liganden, die endständige asialo Galactosyl-Oligosaccharide tragen, aber ebenso der Einfluss lokaler Faktoren, die zur Veränderungen des murinen PDC-Phänotyps führen, können die Produktion von IFN-α in PDCs reduzieren oder sogar komplett inhibieren.CD303 is a type II C-type lectin that is expressed on human plasmacytoid dendritic cells (PDCs). Triggering the transmembrane receptor with CD303-specific antibody leads to the activation of a BCR-like signalosome and the inhibition of type I interferon (IFN-I) secretion in PDCs. The natural ligand of CD303 (CD303L) is unknown and targeting of this ligand-receptor interaction could be a successful therapeutic strategy against many autoimmune diseases like systemic lupus erythematosus and psoriasis where IFN-α is considered to be the major pathophysiological factor. The isolation and characterization of an endogenous CD303L may give further insights into the regulation of CD303 and the function of PDCs in autoimmunity, and thus was the aim of the first part of the project. A number of different methodologies were applied to reach this goal, including recombinant CD303 protein expression, immunoprecipitation, ligand-based receptor capturing (LRC) experiments and cell assays using NFAT-GFP reporter cells. Although many CD303L+ cell lines (mainly cancer cell lines) and primary cells (monocytes and B cells) have been identified, the isolation of a CD303L failed. Furthermore, no functional properties of CD303L expressed on the cell surface of CD303L+ cells were observed. Nevertheless, a calcium-dependent ligand-receptor interaction was confirmed which was independent of the carbohydrate residues on rCD303 itself. Finally, Riboldi and colleagues identified CD303 as a receptor for terminal asialo galactosyl-oligosaccharides. The regulation of IFN-α production by PDCs, which were believed to link the innate and adaptive immunity, is based on different mechanisms. The capability of PDCs to respond to various antigens may depend on both, the nature of the stimulus and the existence of different PDC subpopulations. The stem cell marker Sca-1 (stem cell antigen-1) was shown to be differentially expressed on murine PDCs. The aim of the second part of this thesis was the functional characterization of Sca-1+ and Sca-1- PDC subpopulations. Sca-1- PDCs represent the early developmental stage of PDCs, confirming previous results. These cells were predominantly found in the bone marrow, whereas Sca-1+ PDCs were located with high frequencies in secondary lymphoid organs and showed a more mature phenotype due to the higher expression of MHC class II molecules. Repopulation studies using a CD303-diphtheria toxin receptor transgenic mouse model revealed that the Sca-1- PDC subpopulation reconstituted first followed by the appearance of Sca-1+ PDCs when endogenous PDCs were depleted with diphtheria toxin. Moreover, Sca-1 expression in the newly developing PDCs was regulated by local factors of the organ microenvironment. Interestingly, Sca-1 expression could also be induced via TLR-dependent activation of the cells. Using the endosomal TLR-9 ligand CpG-A, different responses in the IFN-α production of stimulated Sca-1 subpopulations were observed. Sca-1+ PDCs produced diminished levels of IFN-α when compared to Sca-1- PDCs suggesting that Sca-1- PDCs are the rather true natural IFN-α producers. Stimulation with the lysosomal TLR9 ligand CpG-B, however, did not show any functional differences in the production of proinflammatory cytokines. In order to identify the molecular mechanisms leading to the functional heterogeneity upon endosomal but not lysosomal TLR-9 stimulation, microarray gene expression analyses were performed using purified Sca-1+ and Sca-1- PDCs. Interestingly, osteopontin (Opn) was strongly upregulated in Sca-1- PDCs and the intracellular isoform of Opn has been described to couple TLR9 signaling to IFN-α production in PDCs, which may provide evidence for the molecular basis of the functional heterogeneity between both subpopulations. In summary, the regulation of IFN-α production in PDCs is essential for the function of PDCs under normal and pathological conditions such as cancer and autoimmune diseases. In humans as well as in the mouse system, mechanisms exist that modulate the capacity of IFN-α production in PDCs. Specific interactions of the human PDC receptor CD303 with terminal asialo galactosyl-oligosaccharides but also local environmental factors that change the phenotype of mouse PDCs may reduce or even completely inhibit the production of IFN-α in PDCs

Cellulose-stabilized oil-in-water emulsions: structural features, microrheology, and stability

Cellulose-based oil-in-water (O/W) emulsions were studied by diffusing wave spectroscopy (DWS) regarding the effect of the cellulose concentration and mixing rate on the average droplet size, microrheological features and stability. Furthermore, the microstructure of these emulsions was imaged by cryo-scanning electron microscopy (cryo-SEM). The micrographs showed that cellulose was effectively adsorbed at the oil-water interface, resembling a film-like shell that protected the oil droplets from coalescing. The non-adsorbed cellulose that was observed in the continuous aqueous medium, contributed to the enhancement of the viscosity of the medium, leading to an improvement in the stability of the overall system. Generally, the higher the cellulose concentration and mixing rate, the smaller the emulsion droplets formed, and the higher was their stability. The combination of both techniques, DWS and cryo-SEM, revealed a very appealing and robust methodology for the characterization and design of novel emulsion-based formulations.FCT: PTDC/ASP-SIL/30619/2017, UIDB/05183/2020 / CEECIND/01014/2018info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Die Kanoniker des Petersstifts in Fritzlar : 1519 - 1803

Elektronische Reproduktion von: Die Kanoniker des Petersstifts in Fritzlar : 1519 - 1803 / von Theodor Niederquell. - Marburg : Elwert, 1980. - VI, 302 S. + 12 Beil. - (Veröffentlichungen der Historischen Kommission für Hessen ; 41) Standort: Hessisches Landesamt für geschichtliche Landeskunde. - (Hassiaca) Digitalisiert 202

a retrospective radiologic evaluation of the ANYKLOS® implant system

In der wissenschaftlichen Literatur wurden wenige Studien über zweiteilige Implantatsysteme in subkrestaler Positionierung publiziert. Ziel dieser Untersuchung ist, den Einfluss der vertikalen Implantatschulter-Position von ANKYLOS®-Implantaten durch Auswertung von Röntgenaufnahmen und Einsatz von statistischen Methoden in Bezug auf Veränderungen am krestalen Knochenniveau zu analysieren. 126 Patienten wurden im Zeitraum von 05/2002 bis 01/2010 analysiert. An 364 Implantaten erfolgte die radiologische Messung mesial und distal direkt nach Implantation (post op) und nach prothetischer Versorgung (Recall). Die Belastungszeiten der Implantate lagen zwischen 6 und 98 Monaten. In der Studie wurde deutlich, dass die vertikale Tiefenpositionierung der Implantatschulter zum krestalen Knochenniveau Unterschiede im Knochenabbau am Implantat hervorruft. Implantate, die mehr als 2 mm subkrestal inseriert wurden haben einen anfänglich höheren Knochenabbau durch remodelling, zeigen aber in der relativen Position zum Knochen langfristig stabilere Ergebnisse und finden sich in 87,3 % in subkrestaler Position bei der Recalluntersuchung. Je größer der Implantatdurchmesser in subkrestaler Position, desto geringer der Knochenabbau. 237 Implantate (62,6 %) haben beim Recall eine subkrestale Position, d.h. die Implantatschulter ist unter dem krestalen Knochenniveau und Knochen ist radiologisch auf der Implantatschulter nachweisbar. Der Knochenabbau mit der plus® Oberfläche ist geringer als mit der gestrahlten und geätzten Oberfläche. Sofortimplantate zeigen einen geringeren Knochenabbau. Durch Auswertung der Röntgenaufnahmen konnte bei 16,8 % der nachuntersuchten Implantate eine Knochenapposition (Knochengewinn) verifiziert werden. Im Laufe der Untersuchung wurde kein Implantatverlust vermerkt. 15 Implantate (4,12%) erfüllten auf Grund der Diagnose Periimplantitis nicht die in Material und Methode festgelegten Einschlusskriterien. Es ergab sich eine Erfolgsrate bezogen auf die Überlebensrate von 100% nach Kaplan-Meier. Vergleichbare Ein- und Ausschlusskriterien führten auch bei anderen Autoren zum Erfolg. Schlussfolgernd kann auf Grundlage der Daten empfohlen werden, die Implantatschulter beim ANKYLOS®-Implantatsystem mehr als 2 mm subkrestal zu platzieren, um eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine Knochenheilung auf die horizontale Stirnfläche und damit eine langfristig stabilere Inkorporation zu erzielen.Background: There is limited information about two-part implants placed in subcrestal position. The aim of this retrospective study is to evaluate the vertical ANKYLOS® implant position in relation to the modification of the crestal bone level. Methods: Records of 126 patients restored with 364 ANKYLOS® implants were reviewed and measured on periapical x-rays and orthopantomogramms using digital software. For each implant, radiographs from the surgical appointment were compared to those from the follow-up visit and evaluated regarding 1\. the vertical implant position (4 groups), 2\. changes of marginal hard tissue height, 3\. if there was marginal hard tissue on the implant platform at the follow-up visit. The observation period for the second measurement was between 6 and 98 month. Results: No implant failure was seen, resulting in an overall survival rate of 100%. At surgery, the implants were placed, on average, 1,19 mm subcrestally. 15 implants (4,12%) were excluded because of peri-implantitis. The mean marginal loss of hard tissues was -0,81 mm. Implants placed in a deep subcrestal position showed significantly more bone loss compared to supracrestal placed implants but 87,3% were still found in subcrestal position. Moreover, a correlation between higher implant diameter and less bone loss was detected whereas no correlation according to implant length was found. The bigger implant diameter, the lesser bone resorption. The mineralized hard tissue on the implant shoulder was found in 62,6% of the implants at the follow-up visit. In 16,8% there was bone apposition in comparison to the measurement after surgery. Conclusions: Within the limits of this study, it is concluded that the implant shoulder of the ANKYLOS® implant system should be placed more than 2 mm in a subcrestal position to get a high probability of bone healing on top of the implant shoulder

Bilateral Postoperative Cyst after Maxillary Sinus Surgery: Report of a Case and Systematic Review of the Literature

Purpose. We present a case of a bilateral postoperative maxillary cyst (PMC) and discuss this with a systemic review. Case Report and Literature Review. A 68-year-old female with pain and swelling on the right side of the face. MRI and CT showed a cystic tumors of the right and left maxillary sinus. Radical maxillary surgery via a Caldwell-Luc procedure had been performed 55 years ago and bilateral PMC was diagnosed. The PubMed database was searched for PMC within the last 30 years. Results. Together with the current case, we found 23 reports including 284 patients describing PMC. It was diagnosed at a mean time of 22 years after causal surgery at a mean age of 47 years. Initial symptoms were mostly pain with or without swelling. The main radiological sign was a unilocular radiolucency with a slight preference for the left side. Discussion. PMC is a long-term complication that can occur after maxillary sinus surgery and a second surgical approach is required in order to stop cystic expansion. Therefore, patients’ informed consent on this complication as well as a prolonged follow-up is recommended. Simple paranasal ultrasound or paranasal sinus plain radiography may lead to an earlier detection reducing interventional morbidity