Continuous feeding and mixing in continuous tablet manufacturing : measuring system responses to parameter and material changes and implementation of NIR sphere

Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Continuous manufacturing is an advantageous choice in many industries, including the pharmaceutical. Its main advantages are better controllability, and, for sufficiently large volumes, lower manufacturing costs by decreased footprint and labor. Since the inception of the process analytical technology initiative (PAT), and more recently, the quality-by-design (QbD) initiative, significant efforts in designing new manufacturing strategies for the pharma industry are underway. Continuous mixing is important in many processes in pharmaceutical manufacturing, including some obvious ones such as API and lubricant mixing, and some less apparent, such as wet granulation, coating, extrusion, and drying, where mixing often plays a critical role. In this study, NIR spectroscopy is used to further understand a novel continuous mixing process. This new method is used to monitor the concentration of paracetamol blends that range from 30 to 70% (w/w). An experimental design was performed to define a set of runs in order to identify the critical process parameters and evaluate their impact on the critical quality attributes such as the homogeneity of the powder blend produced in the in-line mixer. The in-line mixer used was the Hosokawa Modulomix. The mixing process was monitored by an near infrared spectral camera aided by an integration sphere with an innovative design, attached to the mixer’s outlet port. The process parameters evaluated and their respective range were: mixer speed (300-1500 rpm), total feed rate (5-15 kg/h), inlet port (A or B) and excipient type (dibasic calcium phosphate or paracetamol). All process variables were kept constant throughout the experiments, and whilst maintaining the total feed rate constant, step changes to the paracetamol concentration were introduced at different time points. These were meant to stimulate the system and allowed for monitoring of system mixing performance with alterning setpoints for a wide range of settings, and for determination of the mixer’s mean residence time. The NIR spectral camera was able to operate, through the integration sphere’s innovative design, with multi-point signal acquisition for a good representative analysis of the flowing powder. The mixer speed was revealed to be the most important critical process parameter. Mixture performance was determined via the powder blend’s relative standard deviation (RSD), and results revealed that powder homogeneity was very good under all experimental conditions, having the RSD values always remained under 5% RSD.A produção contínua tem sido frequentemente adotada em muitas indústrias, incluindo a química, alimentar, micro-electrónica, entre outras. As suas principais vantagens são um maior controlo, e para volumes suficientemente grandes, menores custos de fabrico através de menor necessidade em mão de obra e possibilidade de uso de equipamento de menores dimensões. A indústria farmacêutica contudo, devido à natureza rígida da sua estrutura regulamentar, tem permanecido focada em larga medida no método de produção por “lote”. Não obstante, desde a iniciativa de tecnologia analítica de processo lançada pela Food and Drug Administration, e mais recentemente, da iniciativa Quality-by-design, (que visam não só o desenvolvimento integrado do produto desde a sua conceção até a sua entrada no mercado mas também a otimização de recursos, matérias primas e instalações), que esforços significativos têm sido levados a cabo de forma a desenvolver novas estratégias de produção. A produção contínua de formas farmacêuticas sólidas de dose individual tem pois, como um dos seus objetivos, melhorar a qualidade do medicamento a partir da origem, reduzindo o seu custo de fabrico, e ao mesmo tempo permitir aos doentes o acesso a medicamentos mais seguros. Para isso, realizam-se delineamentos experimentais para perceber de que forma os parâmetros do processo influenciam as respostas do mesmo. As tecnologias analíticas de processo são ferramentas fundamentais de monitorização porque fornecem dados do produto e do processo em tempo real. Esses dados são utilizados em modelos de análise multivariada que por sua vez devolvem informação sobre o processo. Esses modelos são em grande medida, ferramentas que contribuem para a construção de mecanismos de controlo do próprio processo. Estes mecanismos de controlo garantem que perturbações no processo são corrigidas de forma a obter os atributos críticos de qualidade desejados conforme as especificações. A produção contínua aplicada à produção farmacêutica secundária é atrativa visto que processos como compressão, compactação por rolos, e enchimento de cápsulas já são efetuados de forma contínua, enquanto que a mistura, granulação por via húmida, secagem e revestimento são efetuados em “lote”. Esta combinação de operações “lote” com operações contínuas torna-se frequentemente uma fonte de ineficiência. Para além disso, os processos contínuos podem ser aumentados em escala simplesmente por extensão do tempo de operação, ao contrário dos processos tipo “lote”, que invariavelmente requerem um aumento de escala físico que muitas vezes não é fácil de fazer nem eficaz. A produção contínua possui outras vantagens em relação à produção por “lote”, nomeadamente o tamanho de equipamento reduzido, menor inventário para o processo, menos manuseamento sólido como por exemplo o enchimento e esvaziamento de misturadores (reduzindo assim efeitos potencialmente indesejados como a segregação), um controlo mais preciso em torno de um estado estacionário bem definido, e uma maior uniformidade na aplicação de tensões de corte. Contudo, a produção contínua tem algumas limitações, como o custo inicial mais elevado, dificuldade de implementação para produtos com baixo volume de produção, e flexibilidade reduzida do processo. Apesar da produção contínua ter sido fortemente implementada na indústria química, o conhecimento relativamente à mistura de pós por via de processos contínuos ainda é limitado e relativamente poucos artigos têm sido publicados nesta área. A mistura é uma operação unitária extremamente importante em muitos processos de produção farmacêutica, incluindo alguns bastante óbvios como a mistura de substâncias ativas e lubrificantes, e alguns menos aparentes, tais como a granulação por via húmida, revestimento, extrusão, e secagem, onde a mistura tem um papel crucial. O desenvolvimento de operações de mistura contínua requer uma avaliação de um amplo espaço paramétrico, que inclui a seleção e conceção dos equipamentos de mistura e alimentação, avaliação dos parâmetros de operação tais como velocidade de rotação das pás do misturador e taxa de alimentação, caracterização dos efeitos de propriedades físicas como distribuição do tamanho de partícula e coesão dos pós, e o controlo de variáveis ambientais tais como a temperatura e humidade relativa. Este grande número de variáveis, e as suas interações entre si, torna extremamente difícil a implementação do processo para uma nova entidade sem estudos detalhados. Tendo tudo isto em conta, a identificação de parâmetros críticos de processo é um passo essencial em direção à implementação da produção contínua. O processo de mistura em contínuo inicia-se pelo enchimento e calibração dos alimentadores que irão debitar as matérias primas em pó a serem misturadas. Estes alimentadores estão assentes em balanças extremamente sensíveis que pesam continuamente a quantidade de massa de pó existente dentro da tremonha, tendo um modo gravimétrico como principio de funcionamento. O sensor gravimétrico das balanças regula assim automaticamente o débito com que os pós são alimentados para o misturador. Com o misturador ligado as partículas de pó ao entrarem no misturador cilíndrico pela porta de alimentação sofrem agitação pelas pás fixas ao rotor que se encontra no eixo central do misturador. Estas pás podem ter várias configurações e orientações e portanto originam diversos tipos de fluxos de matéria dentro do misturador. Ao atingir a porta de descarga do misturador a mistura de pós homogénea é libertada para um recipiente ou para um transportador para a próxima operação unitária. Este trabalho experimental foi realizado utilizando a linha de produção contínua de comprimidos do PROMIS Centre, na University of Eastern Finland, School of Pharmacy, em Kuopio, na Finlândia. Neste trabalho, recorreu-se a alimentadores gravimétricos (KTron K-ML-D5-KT20) de duplo parafuso e a um misturador contínuo (Hosokawa Modulomix). O processo de mistura consistia em homogeneizar uma mistura de pós composta pelo principio ativo (paracetamol) e um excipiente (fosfato de cálcio ou celulose microcristalina). A monitorização do processo foi seguida em tempo real por um sistema de infravermelhos próximos com uma câmara espectral SPECIM e um sensor ImSpector (SPECIM, Finland). Este sistema encontra-se associado a um acessório inovador que permitiu a aquisição de seis sinais simultâneos em locais diferentes da zona de amostragem de forma a melhor representar o fluxo de pó que saia do misturador. Este acessório denominado de “esfera de integração” utiliza seis fibras óticas para recolher informação do fluxo de pó e foi desenhado especialmente para este processo. A relação entre os possíveis parâmetros de processo e os atributos de qualidade da mistura de pós foi estabelecida através de ensaios definidos de acordo com um delineamento experimental fazendo variar: a velocidade do misturador de 300 rpm a 1500 rpm; a taxa de alimentação total entre 5 kg/h e 15 kg/h; a porta de alimentação (A e B) e dois excipientes (fosfato de cálcio e celulose microcristalina). Considerou-se o desvio padrão relativo entre o teor de paracetamol nas amostras determinado com UVVis e o teor de paracetamol calculado a partir dos dados de registo dos alimentadores, como atributo de qualidade. A análise de componentes principais foi usada como método de análise exploratória dos espetros obtidos assim como para identificar medições atípicas. Todas variáveis do processo foram mantidas constantes ao longo das experiências. Apesar da taxa de alimentação total ter sido mantida constante ao longo das experiências, a taxa de alimentação do paracetamol e do excipiente foi variada sob forma de níveis de concentração (40%, 50%, 60% e 70%) . Estas variações tiveram como objetivo estimular o sistema, observar a sua resposta e monitorizar de que forma isso afetava a homogeneidade da mistura resultante nesses instantes. A câmara espectral de infravermelho próximo operou através da esfera de integração, com aquisição de sinal em múltiplos pontos de forma a obter uma análise representativa do fluxo de pós. Isto permitiu que os modelos de análise de componentes principais identificassem claramente as perturbações aos níveis de concentração das matérias primas causadas no sistema, e detetar o tempo necessário para que o processo atingisse o estado estacionário. Os modelos baseados nos espetros obtidos foram capazes de capturar as concentrações de paracetamol e excipiente ao longo do tempo. Estes resultados foram confirmados através de análise por resolução multivariada de curvas onde foi possível quantificar de forma precisa os teores de substância ativa e excipiente (no caso da celulose microcristalina) impondo os espetros dos compostos puros. Verificou-se também que após cerca de três minutos do inicio das experiências, o sistema atingia o estado estacionário. O sistema revelou óptimo desempenho de mistura, pois os valores do desvio padrão relativo revelaram ser inferiores a 5% em todas as experiências independentemente das definições do processo. Os modelos de regressão entre os parâmetros do processo e os atributos de qualidade indicaram que a velocidade do misturador era o parâmetro crítico de processo mais relevante.The experimental work was performed in PROMIS continuous tablet manufacturing line (University of Eastern Finland, School of Pharmacy, Kuopio, Finland). All the facilities, equipments, materials and support were gently provided by University of Eastern Finland

Embedded System for ECG Biometrics

Comunication in Internationa Conference with Peer Review First International Congress on Cardiovasular Technologies - CARDIOTECHNIX, Vilamoura, Portugal, 2013Biometric recognition has recently emerged as part of applications where the privacy of the information is crucial, as in the health care field. This paper presents an embedded system for individual recognition based on Electrocardiographic (ECG) biometrics. The proposed system implements a real-time state-of-the-art recognition algorithm, which extracts information from the frequency domain, on an architecture based ARM Cortex 4. The system is designed to be free-standing, non-intrusive and easy to use on different environments. Preliminary results show the successful on-the-fly implementation in a embedded platform, enabling its usage on a myriad of operations

Embedded system for individual recognition based on ECG biometrics

Biometric recognition is emerging has an alternative solution for applications where the privacy of the information is crucial. This paper presents an embedded biometric recognition system based on the Electrocardiographic signals (ECG) for individual identification and authentication. The proposed system implements a real-time state-of-the-art recognition algorithm, which extracts information from the frequency domain. The system is based on a ARM Cortex 4. Preliminary results show that embedded platforms are a promising path for the implementation of ECG-based applications in real-world scenario

Improving Memory Hierarchy Utilisation for Stencil Computations on Multicore Machines

Although modern supercomputers are composed of multicore machines, one can find scientists that still execute their legacy applications which were developed to monocore cluster where memory hierarchy is dedicated to a sole core. The main objective of this paper is to propose and evaluate an algorithm that identify an efficient blocksize to be applied on MPI stencil computations on multicore machines. Under the light of an extensive experimental analysis, this work shows the benefits of identifying blocksizes that will dividing data on the various cores and suggest a methodology that explore the memory hierarchy available in modern machines

UMA ANÁLISE SOBRE O DÉFICIT DA PRODUÇÃO DE MILHO EM SANTA CATARINA

TCC (graduação) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro Sócio-Econômico. Economia.O milho tem sua importância no cenário mundial por ser o cereal mais cultivado, à frente do arroz, trigo e soja. Além de atender as demandas da avicultura, suinocultura e bovinocultura, como forma de alimento, também vem sendo utilizada como matéria-prima para a produção de Etanol. No Brasil, a produção vem crescendo ano a ano, fazendo com que o país se consolide como o terceiro maior produtor. Em Santa Catarina, apesar da forte necessidade do cereal, devido principalmente à suinocultura no Oeste do Estado, a produção não vem acompanhando os índices nacionais. Mesmo ainda sendo o oitavo maior produtor do país, as quantidades ofertadas vem diminuindo desde o início dos anos 2000, mostrando um sério caso de déficit de produção em Santa Catarina. Através deste estudo, busca-se analisar as variáveis que podem estar ocasionando esse déficit, e de que modo pode-se buscar reverter esse quadro

Influence of Degradation on the Charge Transport and Recombination Dynamics of Organic Solar Cells

Organic photovoltaic technology presents itself as a viable and cost-effective re-newable energy. However, efficiency must be further increased if its commercialization is to succeed. As such, the main focus of this thesis is on the transport and recombination dynamics of photo-generated charges, which are key for increasing solar cell efficiency. An understanding of the relationship between characteristic device parameters such as fill factor (FF), open-circuit voltage (VOC) and short-circuit current (JSC) to material proper-ities such as electron and hole mobilities (μn and μp), active layer thickness and the bimo-lecular recombination coefficient (k2), will be developed. The degradation (85ºC in dark-ness for 1000h) of organic solar cells, made with proprietary materials from Heliatek GmbH, is studied through the use of basic (current density – voltage (JV) curve, external quantum efficiency (EQE) spectrum) and transient solar cell characterization techniques (Transient photovoltage (TPV), Suns-VOC, open-circuit corrected charge extraction (OT-RACE), space charge limited current (SCLC)), performed at the Dresden Integrated Cen-ter for Applied Physics and Photonic Materials. Results indicate that the reduction in solar cell efficiency upon aging of the devices is mostly due to a decrease in FF, itself caused primarily by a mobility reduction and parasitic resistances. In an attempt to slow down degradation, the addition of a 5nm protective layer is also studied. While this layer de-creases the FF slightly, a slower degradation of JSC and FF outweights this initial loss in FF

Infecções nosocomiais provocados por staphylococcus aureus meticilina resistente (MRSA) na unidade local de saúde do nordeste, unidade hospitalar de Bragança

O Staphylococcus aureus faz parte da flora natural, principalmente da pele e membranas mucosas de uma grande parte dos mamíferos, podendo tornar-se patogénicos em condições como a quebra de barreira cutânea ou a diminuição da imunidade. O principal reservatório de S. aureus é o Homem, podendo estar presente na microbiota natural das fossas nasais, apontada, então, como uma importante via de disseminação do microrganismo, através dos profissionais da saúde no ambiente hospitalar. O objectivo deste estudo foi avaliar a prevalência de infecções nosocomiais provocadas por S. aureus Meticilina Resistentes (MRSA) na Unidade Local de Saúde do Nordeste (ULSNE), nos anos de 2010 a 2012, de acordo com o período de hospitalização, idade e género do paciente, serviço hospitalar em que o paciente se encontrava e tipo de amostra colhida para análise. Do total de 650 casos de infecção por MRSA, 487 (74,9%) ocorreram na Unidade de Bragança, 124 (19,1%) na Unidade de Mirandela e 39 (6,0%) na Unidade de Macedo de Cavaleiros. Verificou-se maior percentagem de infecções por MRSA em doentes do género Masculino 412 (63,4%), na faixa etária dos 61 – 80 anos 432 (40,4%) e no Serviço de Medicina Interna 151 (23,3%)

GOVERNANÇA CORPORATIVA NAS INSTITUIÇÕES DE ENSINO SUPERIOR

Umas das questões chave para uma boa gestão nas instituições de ensino superior é possuir uma administração profissional capaz de conduzir a organização ao sucesso, garantindo assim a sua sustentabilidade perante a sociedade. A Governança Corporativa propõe um o uso eficiente dos recursos, bem como o uso de mecanismos de transparência e prestação de contas. O ensino superior brasileiro vem experimentando rápida expansão, seja no âmbito público, seja no privado. Diante deste cenário, é fundamental um sistema de gestão que auxilie o administrador educacional em suas funções, objetivando a construção de um padrão de excelência educacional, possibilitando um ensino de qualidade. Uma vez que não possuímos ainda um modelo específico de gestão para as instituições de ensino superior, este artigo se propõe a discutir o modelo da Governança Corporativa, modelo este pautado nos princípios da transparência, equidade, prestação de contas e responsabilidade corporativa. Este modelo, o artigo argumenta, pode ser considerado como um caminho, ou mesmo uma base, para a melhoria da gestão, bem como da qualidade da educação. Os benefícios trazidos às empresas, e às IFES, que adotaram o sistema de governança corporativa validam sua utilização em qualquer tipo de organização, uma vez que o foco de tal sistema são justamente os ganhos com a qualidade

Reliability-centered maintenance: analyzing failure in harvest sugarcane machine using some generalizations of the Weibull distribution

In this study we considered five generalizations of the standard Weibull distribution to describe the lifetime of two important components of harvest sugarcane machines. The harvesters considered in the analysis does the harvest of an average of 20 tons of sugarcane per hour and their malfunction may lead to major losses, therefore, an effective maintenance approach is of main interesting for cost savings. For the considered distributions, the mathematical background is presented. Maximum likelihood is used for parameter estimation. Further, different discrimination procedures were used to obtain the best fit for each component. At the end, we propose a maintenance scheduling for the components of the harvesters using predictive analysis