Pathogenic variants in the DEAH-box RNA helicase DHX37 are a frequent cause of 46,XY gonadal dysgenesis and 46,XY testicular regression syndrome

PURPOSE: XY individuals with disorders/differences of sex development (DSD) are characterized by reduced androgenization caused, in some children, by gonadal dysgenesis or testis regression during fetal development. The genetic etiology for most patients with 46,XY gonadal dysgenesis and for all patients with testicular regression syndrome (TRS) is unknown. METHODS: We performed exome and/or Sanger sequencing in 145 individuals with 46,XY DSD of unknown etiology including gonadal dysgenesis and TRS. RESULTS: Thirteen children carried heterozygous missense pathogenic variants involving the RNA helicase DHX37, which is essential for ribosome biogenesis. Enrichment of rare/novel DHX37 missense variants in 46,XY DSD is highly significant compared with controls (P value = 5.8 × 10-10). Five variants are de novo (P value = 1.5 × 10-5). Twelve variants are clustered in two highly conserved functional domains and were specifically associated with gonadal dysgenesis and TRS. Consistent with a role in early testis development, DHX37 is expressed specifically in somatic cells of the developing human and mouse testis. CONCLUSION: DHX37 pathogenic variants are a new cause of an autosomal dominant form of 46,XY DSD, including gonadal dysgenesis and TRS, showing that these conditions are part of a clinical spectrum. This raises the possibility that some forms of DSD may be a ribosomopathy

Gonadectomy in conditions affecting sex development: a registry-based cohort study

Objectives To determine trends in clinical practice for individuals with DSD requiring gonadectomy. Design Retrospective cohort study. Methods Information regarding age at gonadectomy according to diagnosis; reported sex; time of presentation to specialist centre; and location of centre from cases reported to the International DSD Registry and who were over 16 years old in January 2019. Results Data regarding gonadectomy were available in 668 (88%) individuals from 44 centres. Of these, 248 (37%) (median age (range) 24 (17, 75) years) were male and 420 (63%) (median age (range) 26 (16, 86) years) were female. Gonadectomy was reported from 36 centres in 351/668 cases (53%). Females were more likely to undergo gonadectomy (n = 311, P < 0.0001). The indication for gonadectomy was reported in 268 (76%). The most common indication was mitigation of tumour risk in 172 (64%). Variations in the practice of gonadectomy were observed; of the 351 cases from 36 centres, 17 (5%) at 9 centres had undergone gonadectomy before their first presentation to the specialist centre. Median age at gonadectomy of cases from high-income countries and low-/middle-income countries (LMIC) was 13.0 years (0.1, 68) years and 16.5 years (1, 28), respectively (P < 0.0001) with the likelihood of long-term retention of gonads being higher in LMIC countries. Conclusions The likelihood of gonadectomy depends on the underlying diagnosis, sex of rearing and the geographical setting. Clinical benchmarks, which can be studied across all forms of DSD will allow a better understanding of the variation in the practice of gonadectomy

Вроджена дисфункція кори надниркових залоз у дітей внаслідок дефіциту ферменту 21-гідроксилази: клінічні прояви, ускладнення і підходи до їх корекції

In patients with congenital adrenal hyperplasia (CAH) with chronical hormonal decompensation may develop such complications as progression of virilization with an early closure of growth zones, infertility, the appearance of testicular adrenal rest tumors in boys, which can be cured with the normalization of hormonal status. The majority of girls (63%) have the III and IV stage of virilization of Prader scale. Corrective clitoroplasty was held in Ukraine only in 43% of girls with CAH. The approach to the pathogenetic treatment of patients with CAH with karyotype 46, XX, who are chosen to be brought up as a male must be individualized. Key words: congenital adrenal hyperplasia, children, hormone compencation, virilization, testicular adrenal rest testicular tumors. При хронической гормональной декомпенсации пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН) возможно развитие осложнений в виде прогрессирования вирилизации с ранним закрытием зон роста, развитием бесплодия у пациентов обоих полов, появленим опухолей яичек у мальчиков, которые имеют обратимый характер при нормализации гормонального статуса. Среди девочек большинство (35%) имеют III степень вирилизации по Прадеру. Корригирующая клиторопластика в Украине проведена лишь 43% девочек с ВДКН. Подход к патогенетическому лечению пациентов с ВДКН с каріотипом 46ХХ, которые по разным причинам воспитываются в мужском гражданском поле должен быть персонифицированным. Ключевые слова: врожденная дисфункция коры надпочечников, дети, вирилизация, опухоли яичек. При хронічній гормональній декомпенсації пацієнтів з вродженою дисфункцією кори надниркових залоз (ВДКНЗ) можливий розвиток ускладнень у вигляді прогресування вірилізації з раннім закриттям зон росту, розвитком непліддя у пацієнтів обох статей, появою пухлин яєчок у хлопчиків, що мають зворотний характер за нормалізації гормонального статусу. Серед дівчат більшість (35%) мають III ступінь вірилізації за Прадером. Коригувальна кліторопластика в Україні проведена лише 43% дівчаткам з ВДКНЗ. Підхід до патогенетичного лікування пацієнтів з ВДКНЗ з каріотипом 46ХХ, які з різних причин виховуються у чоловічій громадянській статі, повинен бути персоніфікованим.Ключові слова: вроджена дисфункція кори надниркових залоз, діти, гормональна компенсація, вірилізація, пухлини яєчок.

Синдром персистенції мюллерових каналів: огляд літератури та власні дані

The Persistent Müllerian duct syndrome (PMDS) is a  rareclinical syndrome characterized by the absence of  regression of the derivatives of Müller channels (namely, the uterus and fallopian tubes) in males. PMDS typically is due to an autosomal recessive congenital disorder.Men with this syndrome have such clinical manifestati­­ons assingleorbilateral cryp­­torchidism, inguinalhernias, reproductive disorders with normal malegenitalia. Mutationsin the AMH or AMHR 2 genes are consideredas primary cause of PMDS. The needin genetic diagnosis and surgical correctionis a complex taskin the practice of an endocrinologist and urologist. The article describes the case of PMDS in a boy, ho for a long time was observed by the endocrinologist with complaints on bilateral cryptorchidism. The exa­mination revealed the presence of uterus and testiclesin boy with normal male caryotype. Based on clinical and laboratory data, PMDS was assumed. The genetic investigation using the whole exomesequencing confirmed the compound mutationin the AMHR2 gene p.R463H/p.R471H. Taking in toaccount the risk of malignancy of the testiclesin abdominal cavity, the surgeon tried torelocate the testiclesto the scrotum, but it was only possible to fix them in the inguinalca­nals. Then the patient received recommended to undergo regular examination by the urologistand endo­­crinologist with ultrasonography of inguinalcanals, aswell as evaluation of the hormonal function of testiclesand oncological markers (e.g. β-chorionic gonadotropin and α-fetoprotein). Furthermanagement of this patient is extremely complex and requires involvement of a multidisciplinary team.Синдром персистенции мюллеровых каналов явля­­ется редким клиническим синдромом, харак­­теризующимся отсутствием регрессии дериватов мюллеровых каналов (а именно матки и фаллопиевых труб) у лиц мужского пола, который наследуется аутосомно-рецессивно. Мужчины с данным синд­­ромом имеют такие клинические проявления, как одно- или двусторонний крипторхизм, паховые грыжи, нарушения репродуктивной функции при правильном строении наружных половых органов по мужскому типу. Причиной развития данного синдрома считают мутации в генах AMH или AMHR2. Необходимость проведения генетической диагностики и хирургической коррекции обусловливает сложность задачи, поставленной перед эндокри­нологом и урологом. В статье описан случай наблюдения ребенка с синдромом персистенции мюллерових каналов, ко­­торый длительное время наблюдался эндок­ри­но­логом по поводу двустороннего крипторхизма. Про­­веденное обследование выявило наличие мат­­ки и яичек у фенотипического мальчика с нор­­мальным мужским кариотипом. На основании данных клинического и лабораторного обследования заподозрен СПМК. Ребенку проведено моле­­кулярно-генетическое обследование с помощью полного екзомного секвенирования, которое подтвердило компаундную мутацию гена AMHR2 p.R463H/p.R471H. Учитывая высокий риск малиг­­ни­­зации гонад, находящихся в брюшной полости, хирургом проведена попытка по низведению яичек в мошонку, но их удалось зафиксировать лишь в паховом канале. После этого пациенту было рекомендовано проходить регулярное обследование урологом и эндо­кри­­нологом с ультразвуковым исследованием па­­ховых каналов, а также оценкой гормональной функции яичек и определением онкомаркеров (β-ХГ и α-фетопро­­теина). Даль­­ней­­шая тактика ведения этого пациента является чрез­­вычайно сложной и требует привлечения муль­­тидисциплинарной команды.Синдром персистенції мюллерових каналів є рідкісним клінічним синдромом, що характеризує­­ться відсутністю регресії дериватів мюллерових каналів (а саме матки і фаллопієвих труб) у осіб чоловічої статі та успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Чоловіки з цим синдромом мають такі клінічні прояви, як одно- або двобічний крипторхізм, пахові грижі, порушення репродуктивної функції за правильної будови зовнішніх статевих органів за чоловічим типом. Причиною розвитку синдрому вважають мутації в генахAMH або AMHR2. Необхідність проведення генетичної діагностики та хірургічної корекції зумовлює склад­­ність завдання, яке постає перед ендокринологом та урологом. У статті описаний випадок спостереження хлопчика з синдромом персистенції мюллерових каналів, якого тривалий час спостерігав ендокринолог з приводу двостороннього крипторхізму. Про­­ведене обстеження пацієнта виявило наявність матки та яєчок у фенотипового хлопчика з нормальним чоловічим каріотипом. На підставі даних клінічного і лабораторного обстеження запідозрено СПМК. Дитині проведено молекулярно-генетичне обстеження за допомогою повного екзомногосеквенування, яке підтвердило компаундну мутацію в генах AMHR2 p.R463H/p.R471H. Враховуючи високий ризик малігнізації гонад, що знаходяться у черевній порожнині, хірург спробував низвести яєчка в калитку, але їх вдалося зафіксувати тільки в паховому каналі. Після цього пацієнту рекомендовано проходити регулярне обстеження урологом та ендокринологом з ультразвуковим дослідженням пахових каналів, а також з оцінкою гормональної функції яєчок і визначенням онкомаркерів (β-хоріонічногогонадотропіну та α-фетопро­теїну). Подальша тактика ведення цього пацієнта є надзвичайно складною і вимагає залучення мультидисциплінарної команди

Fuzzy logic usage for the data processing in the Internet of Things networks

An overloaded Internet of Things (IoT) network needs data processing mechanisms to analyze the state of the system from the input parameters. There is not enough simple and statistical data analysis methods when operating with a large volume of data. The paper deals with the approach to big data analyses that use of fuzzy logic and fuzzy knowledge base for big data processing. The mathematical methods that allow to obtain efficiently the required solution in conditions of high performance requirements are considered. The proposed approach is quite complex on computational costs in training but it allows further to use not complex algorithms for big data processing. This is very important for Internet of Things systems

Application features of new pigments in alkyd anticorrosive primers

Article is devoted to valuation the possibility of using new synthesized compounds as anticorrosive pigments in natural drying alkyd primers. Technical and physical properties of new pigments based on transition metal compounds of different nature (oxides, phosphates, car-bides, complex compounds) and phosphorus-containing pigments was investigated, new reci-pes of primers was designed, physical, mechanical and protective properties of coatings was investigated. Dependence of the anticorrosive properties of the synthesized pigments, primers and coatings was established from their chemical nature

Состояние гормонального статуса детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы

Objective — to analyze the hormonal status of Ukrainian children with congenital dysfunction of adrenal cortex, who were treated with different types of glucocorticoids;identify age-sensitive approach to substitution treatment of this pathology.Patients and methods. A database of patients in the age of 0–17 years with congenital adrenal hyperplasia due to the 21-hydroxylase deficiency is found.Patients and their parents were interviewed about the performance of the doctor's recommendations regarding compliance with dosage and frequency of dosing.The obtained results were statistically processed with the use of standard methods of statistical analysis using software for the personal computer suchas: Microsoft Excel and Statistica 6.0. Also were used the methods of descriptive statistics. The check of correspondence of examined variables to the normaldistribution was performed with the use of the Kolmogorov-Smirnov test. The distribution of the investigated trait was considered normal at p&gt; 0.05. Datawere analyzed using parametric and nonparametric statistical methods. Frequency of presence of cases in percentage points is examined and the results arepresented as average value (M) ± standard deviation (SD). The Student t-test (parametric method) was used for comparison of two samples with normal andabnormal distribution and the Mann—Whitney test (non-parametric method), respectively, the difference was considered likely at p &lt;0.05.Results. It is found that nearly 50% of children with congenital adrenal hyperplasia receive inadequate hormone replacement therapy, 35% of patients have alevel of 17 OHP, more than (+) 3s value exceeding regulations. The ways of optimizing of hormonal therapy of different forms of congenital adrenal hyperplasiadue to the 21-hydroxylase deficiency are shown.Conclusions. Maintaining of normal compensation congenital adrenal hyperplasia in children is not an easy task, as there is always a risk between the overdoseand insufficient dose of hormones due to the liability of metabolic processes in children in the period of active growth and development. It is necessaryto conduct explanatory work for parents and adolescents with congenital adrenal hyperplasia to meet the recommended doses and regimens of hormonalpreparations, timely monitor the hormonal status for the compensation improvement of congenital adrenal hyperplasia and prevent the development of complicationsof the disease.Key words: congenital adrenal hyperplasia, children, hormonal compensation, 17-OHP, glucocorticoids, mineralocorticoids.Цель — проанализировать гормональный статус у детей Украины с врожденной дисфункцией коры надпочечников, которые находятся на терапии разными видами глюкокортикоидов; выявить возрастные особенности подхода к заместительной терапии этой патологии.Пациенты и методы. Создана база данных пациентов в возрасте 0–17 лет с врожденной дисфункцией коры надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы. Опрошены пациенты и их родители по поводу выполнения рекомендаций врача в отношении соблюдения дозирования и кратности приема препаратов. Полученные результаты статистически обработаны с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программного обеспечения для персонального компьютера: Microsoft Excel и Statistica 6.0. Использованы методы описательной статистики. Выполнена проверка соответствия рассматриваемых переменных нормальному распределению по критерию Колмогорова—Смирнова. Распределение исследуемого признака считалось нормальным при р&gt;0,05. Данные проанализированы с помощью параметрических и непараметрических методов статистики. Оценена частота наличия случаев в процентах, представлены результаты как среднее значение (М) ± стандартное отклонение (SD). Для сравнения двух выборок с нормальным и ненормальным распределением применен t-критерий Стьюдента (параметрический метод) и критерий Манна—Уитни (непараметрический метод), соответственно, разница считалась вероятной при р&lt;0,05.Результаты. Установлено, что почти 50% детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников получают неадекватную заместительную гормональную терапию, 35% пациентов имеют уровень 17-ОНР, более чем на (+)3σ превышающий нормативные значения. Показаны пути оптимизации гормональной терапии разных форм врожденной дисфункции коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы.Выводы. Поддержание нормальной компенсации врожденной дисфункции коры надпочечников у детей является непростой задачей, так как всегда имеется риск между передозировкой и недостаточной дозой гормонов из'за лабильности обменных процессов у детей в период активного роста и развития. Необходимо проводить разъяснительную работу среди родителей и подростков с врожденной дисфункцией коры надпочечников для соблюдения рекомендованных доз и схем приема гормональных препаратов, своевременно мониторировать гормональный статус для улучшения компенсации врожденной дисфункцией коры надпочечников и предупреждения развития осложнений заболевания.Ключевые слова: врожденная дисфункция коры надпочечников, дети, гормональная компенсация, 17-ОНР, глюкокортикоиды, минералокортикоиды.Цель — проанализировать гормональный статус у детей Украины с врожденной дисфункцией коры надпочечников, которые находятся на терапииразными видами глюкокортикоидов; выявить возрастные особенности подхода к заместительной терапии этой патологии.Пациенты и методы. Создана база данных пациентов в возрасте 0–17 лет с врожденной дисфункцией коры надпочечников, обусловленнойдефицитом 21-гидроксилазы. Опрошены пациенты и их родители по поводу выполнения рекомендаций врача в отношении соблюдения дозированияи кратности приема препаратов. Полученные результаты статистически обработаны с помощью стандартных методов статистического анализас использованием программного обеспечения для персонального компьютера: Microsoft Excel и Statistica 6.0. Использованы методы описательнойстатистики. Выполнена проверка соответствия рассматриваемых переменных нормальному распределению по критерию Колмогорова—Смирнова.Распределение исследуемого признака считалось нормальным при р&gt;0,05. Данные проанализированы с помощью параметрическихи непараметрических методов статистики. Оценена частота наличия случаев в процентах, представлены результаты как среднее значение(М) ± стандартное отклонение (SD). Для сравнения двух выборок с нормальным и ненормальным распределением применен t-критерий Стьюдента(параметрический метод) и критерий Манна—Уитни (непараметрический метод), соответственно, разница считалась вероятной при р&lt;0,05.Результаты. Установлено, что почти 50% детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников получают неадекватную заместительнуюгормональную терапию, 35% пациентов имеют уровень 17-ОНР, более чем на (+)3s превышающий нормативные значения. Показаны путиоптимизации гормональной терапии разных форм врожденной дисфункции коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы.Выводы. Поддержание нормальной компенсации врожденной дисфункции коры надпочечников у детей является непростой задачей, так как всегдаимеется риск между передозировкой и недостаточной дозой гормонов из-за лабильности обменных процессов у детей в период активного ростаи развития. Необходимо проводить разъяснительную работу среди родителей и подростков с врожденной дисфункцией коры надпочечниковдля соблюдения рекомендованных доз и схем приема гормональных препаратов, своевременно мониторировать гормональный статусдля улучшения компенсации врожденной дисфункцией коры надпочечников и предупреждения развития осложнений заболевания.Ключевые слова: врожденная дисфункция коры надпочечников, дети, гормональная компенсация, 17-ОНР, глюкокортикоиды, минералокортикоиды