A mitochondrial origin for frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis through CHCHD10 involvement.

Mitochondrial DNA instability disorders are responsible for a large clinical spectrum, among which amyotrophic lateral sclerosis-like symptoms and frontotemporal dementia are extremely rare. We report a large family with a late-onset phenotype including motor neuron disease, cognitive decline resembling frontotemporal dementia, cerebellar ataxia and myopathy. In all patients, muscle biopsy showed ragged-red and cytochrome c oxidase-negative fibres with combined respiratory chain deficiency and abnormal assembly of complex V. The multiple mitochondrial DNA deletions found in skeletal muscle revealed a mitochondrial DNA instability disorder. Patient fibroblasts present with respiratory chain deficiency, mitochondrial ultrastructural alterations and fragmentation of the mitochondrial network. Interestingly, expression of matrix-targeted photoactivatable GFP showed that mitochondrial fusion was not inhibited in patient fibroblasts. Using whole-exome sequencing we identified a missense mutation (c.176C>T; p.Ser59Leu) in the CHCHD10 gene that encodes a coiled-coil helix coiled-coil helix protein, whose function is unknown. We show that CHCHD10 is a mitochondrial protein located in the intermembrane space and enriched at cristae junctions. Overexpression of a CHCHD10 mutant allele in HeLa cells led to fragmentation of the mitochondrial network and ultrastructural major abnormalities including loss, disorganization and dilatation of cristae. The observation of a frontotemporal dementia-amyotrophic lateral sclerosis phenotype in a mitochondrial disease led us to analyse CHCHD10 in a cohort of 21 families with pathologically proven frontotemporal dementia-amyotrophic lateral sclerosis. We identified the same missense p.Ser59Leu mutation in one of these families. This work opens a novel field to explore the pathogenesis of the frontotemporal dementia-amyotrophic lateral sclerosis clinical spectrum by showing that mitochondrial disease may be at the origin of some of these phenotypes

Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly.

International audienceThe genetic causes of malformations of cortical development (MCD) remain largely unknown. Here we report the discovery of multiple pathogenic missense mutations in TUBG1, DYNC1H1 and KIF2A, as well as a single germline mosaic mutation in KIF5C, in subjects with MCD. We found a frequent recurrence of mutations in DYNC1H1, implying that this gene is a major locus for unexplained MCD. We further show that the mutations in KIF5C, KIF2A and DYNC1H1 affect ATP hydrolysis, productive protein folding and microtubule binding, respectively. In addition, we show that suppression of mouse Tubg1 expression in vivo interferes with proper neuronal migration, whereas expression of altered γ-tubulin proteins in Saccharomyces cerevisiae disrupts normal microtubule behavior. Our data reinforce the importance of centrosomal and microtubule-related proteins in cortical development and strongly suggest that microtubule-dependent mitotic and postmitotic processes are major contributors to the pathogenesis of MCD

Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease

BACKGROUND: Acute graft-versus-host disease (GVHD) remains a major limitation of allogeneic stem-cell transplantation; not all patients have a response to standard glucocorticoid treatment. In a phase 2 trial, ruxolitinib, a selective Janus kinase (JAK1 and JAK2) inhibitor, showed potential efficacy in patients with glucocorticoid-refractory acute GVHD. METHODS: We conducted a multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial comparing the efficacy and safety of oral ruxolitinib (10 mg twice daily) with the investigator's choice of therapy from a list of nine commonly used options (control) in patients 12 years of age or older who had glucocorticoid-refractory acute GVHD after allogeneic stem-cell transplantation. The primary end point was overall response (complete response or partial response) at day 28. The key secondary end point was durable overall response at day 56. RESULTS: A total of 309 patients underwent randomization; 154 patients were assigned to the ruxolitinib group and 155 to the control group. Overall response at day 28 was higher in the ruxolitinib group than in the control group (62% [96 patients] vs. 39% [61]; odds ratio, 2.64; 95% confidence interval [CI], 1.65 to 4.22; P<0.001). Durable overall response at day 56 was higher in the ruxolitinib group than in the control group (40% [61 patients] vs. 22% [34]; odds ratio, 2.38; 95% CI, 1.43 to 3.94; P<0.001). The estimated cumulative incidence of loss of response at 6 months was 10% in the ruxolitinib group and 39% in the control group. The median failure-free survival was considerably longer with ruxolitinib than with control (5.0 months vs. 1.0 month; hazard ratio for relapse or progression of hematologic disease, non-relapse-related death, or addition of new systemic therapy for acute GVHD, 0.46; 95% CI, 0.35 to 0.60). The median overall survival was 11.1 months in the ruxolitinib group and 6.5 months in the control group (hazard ratio for death, 0.83; 95% CI, 0.60 to 1.15). The most common adverse events up to day 28 were thrombocytopenia (in 50 of 152 patients [33%] in the ruxolitinib group and 27 of 150 [18%] in the control group), anemia (in 46 [30%] and 42 [28%], respectively), and cytomegalovirus infection (in 39 [26%] and 31 [21%]). CONCLUSIONS: Ruxolitinib therapy led to significant improvements in efficacy outcomes, with a higher incidence of thrombocytopenia, the most frequent toxic effect, than that observed with control therapy

Évaluation neurodéveloppementale à 2 ans chez les nouveau-nés prématurés (valeur prédictive de l'électroencéphalogramme et de l'échographie transfontanellaire)

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Lésions intracrâniennes après un traumatisme crânien accidentel chez l'enfant de moins de trois ans

Objectif : Etude descriptive clinique et radiologique des traumatismes crâniens graves de l enfant de moins de trois ans afin de déterminer s il existe des concordances entre les circonstances de survenue, les signes cliniques et les signes tomodensitométriques. Méthodologie : Etude rétrospective portant sur les données cliniques, cutanées, et radiologiques des enfants de moins de trois ans, hospitalisés pour un traumatisme crânien accidentel et ayant bénéficié d un TDM cérébral entre janvier 2002 à février 2010. Les conditions de survenue ont été classées en fonction du mécanisme (haute ou basse énergie). Les signes d alerte et les signes de gravité ainsi que les signes cutanés ont été recherchés. Les scanners cérébraux ont été revus. Les atteintes des parties molles, des structures osseuses et cérébrales ont été notées. La lésion cérébrale la plus sévère a été retenue. Conclusion : Il existe un lien fort entre mécanisme du traumatisme, lésions osseuses et lésions intracrâniennes. Les hématomes sous-duraux surviennent lors d accident à haute énergie . Les hématomes extraduraux sont possibles pour des chutes de petite hauteur. La recherche d un maximum de témoignages fiables de l accident ainsi que de lésions cutanées associées est nécessaire. En cas de doute sur la concordance des lésions intracrâniennes et du mécanisme de l accident, une équipe pluridisciplinaire doit être systématiquement réunie afin de statuer sur le cas présenté.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Enquête de pratique sur les examens complémentaires neurologiques en néonatologie de niveau III en France en 2009

Cette étude a pour but de décrire l utilisation des examens complémentaires d évaluation neurologique en réanimation néonatale.Méthodes : Il s agissait d une étude effectuée par l intermédiaire d un questionnaire envoyé à tous les services de néonatalogie de niveau III en France métropolitaine et DOM-TOM soit 70 centres. Celui-ci portait sur la pratique des examens complémentaires (EEG conventionnel et simplifié, ETF, TDM et IRM).Résultats : Nous avons obtenu une réponse de 26 centres dont la moitié de CHU. L ETF reste l examen le plus utilisé et le plus accessible. Il était utilisé systématiquement dans la surveillance des prématurés et très fréquemment pour les enfants à terme (84,6%). Pour les deux populations, il permettait une évaluation précoce. Cependant, il existait une grande diversité en termes de fréquence. L IRM était présent dans 88,5% pour les prématurés et 80,8% pour les enfants à terme. Le moment de sa réalisation était extrêmement variable. L EEG n était effectué que dans 25% des centres, en période de garde, pour surveillance d un nouveau-né en souffrance neurologique. On le retrouvait dans 73,1% des centres, pour la surveillance systématique des prématurés. Les techniques simplifiées d EEG n ont pas encore investis les services de néonatologie (42,3%).Conclusion : Il existait une grande variabilité en termes de fréquence d utilisation de chaque examen. L ETF reste l examen privilégié notamment pour l évaluation neurologique précoce. L IRM pose encore des problèmes d accessibilité et surtout du moment de réalisation pour obtenir le maximum d informations. L aEEG n a pas résolu le problème d accessibilité de l EEG.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Le syndrome de Guillain Barré chez l'enfant (revue de la littérature à propos de cinq observations)

Le syndrome de Guillain Barré est une polyradiculonévrite aiguë de pathogénie auto-immune complexe, atteignant la myéline et/ou l'axone, défini par une triade clinico-biologique (paralysie ascendante, aréflexie et dissociation albuminocytologique dans le liquide céphalo-rachidien), d'évolution triphasique plutôt favorable chez l'enfant. Les formes cliniques sont nombreuses, plus ou moins évocatrices mais doivent toujours faire réaliser un électromyogramme en cas de doute car les complications neurovégétatives sont imprévisibles et potentiellement fatales. Elles doivent être attentivement recherchées imposant toujours une hospitalisation en réanimation ou a proximité immédiate. Des traitement spécifiques incomplètement évalués chez l'enfant sont utilisables en cas de perte de la marche ou de défaillance respiratoire.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Hemispheric Asymmetry of Supplementary Motor Area Proper: A Functional Connectivity Study of the Motor Network

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