Mutationsanalysen in Genen des Acetylcholin-Rezeptor-Pathways in Patienten mit Fetal Akinesia Deformation Sequence (FADS)

Die Fetale Akinesia Deformation Sequence (FADS) umfasst ein breites klinisches Spektrum. Dieses reicht von Tot- und Fehlgeburten, fetalen Ödemen bis hin zu Kontrakturen, Pterygien und Atemschwäche. Die Ätiologie der FADS ist sehr heterogen. Der Fokus dieser Forschungsarbeit lag in der Mutationsanalyse in Genen des Acetylcholin-Rezeptor-Pathways. Bekannt war das homozygote missense und nonsense Mutationen in den Genen der fetalen Untereinheit CHRNG des Rezeptors mit dem klinischen Bild des multiple Pterygien-Syndrom (MPS) und Letalen multiplen Pterygien-Syndrom (LMPS) einhergehen. Missense Mutationen in weiteren Genen des AChR-Komplexes präsentieren sich klinisch als Congenitales Myasthenes Syndrom (CMS). Vermutet, aber nicht bewiesen war das homozygote nonsense Mutationen in diesen weiteren Genen letal verlaufen und ursächlich für das letale Pterygiensyndrom sein können. Wir konnten diese Hypothese bestätigen.:1. Einführung in das Thema 1.1. Prävalenz und Relevanz fetaler Bewegungsstörungen und angeborener Kontrakturen 1.2. Das klinische Bild 1.3. Ursachen verminderter fetaler Bewegung 1.4. Der nicotinerge Acetylcholinrezeptor 1.5. Mutationssuche in den Genen der α1-, β1- und δ-Untereinheit (CHRNA1, CHRNB1 und CHRND) sowie in dem Rezeptor assoziierten RAPSN-Gen 2. Publikation 3. Zusammenfassung der Arbeit Literaturverzeichnis Anlagen Darstellung des eigenen wissenschaftlichen Beitrags Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbei

Mutationsanalysen in Genen des Acetylcholin-Rezeptor-Pathways in Patienten mit Fetal Akinesia Deformation Sequence (FADS)

Die Fetale Akinesia Deformation Sequence (FADS) umfasst ein breites klinisches Spektrum. Dieses reicht von Tot- und Fehlgeburten, fetalen Ödemen bis hin zu Kontrakturen, Pterygien und Atemschwäche. Die Ätiologie der FADS ist sehr heterogen. Der Fokus dieser Forschungsarbeit lag in der Mutationsanalyse in Genen des Acetylcholin-Rezeptor-Pathways. Bekannt war das homozygote missense und nonsense Mutationen in den Genen der fetalen Untereinheit CHRNG des Rezeptors mit dem klinischen Bild des multiple Pterygien-Syndrom (MPS) und Letalen multiplen Pterygien-Syndrom (LMPS) einhergehen. Missense Mutationen in weiteren Genen des AChR-Komplexes präsentieren sich klinisch als Congenitales Myasthenes Syndrom (CMS). Vermutet, aber nicht bewiesen war das homozygote nonsense Mutationen in diesen weiteren Genen letal verlaufen und ursächlich für das letale Pterygiensyndrom sein können. Wir konnten diese Hypothese bestätigen.:1. Einführung in das Thema 1.1. Prävalenz und Relevanz fetaler Bewegungsstörungen und angeborener Kontrakturen 1.2. Das klinische Bild 1.3. Ursachen verminderter fetaler Bewegung 1.4. Der nicotinerge Acetylcholinrezeptor 1.5. Mutationssuche in den Genen der α1-, β1- und δ-Untereinheit (CHRNA1, CHRNB1 und CHRND) sowie in dem Rezeptor assoziierten RAPSN-Gen 2. Publikation 3. Zusammenfassung der Arbeit Literaturverzeichnis Anlagen Darstellung des eigenen wissenschaftlichen Beitrags Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbei

Mutationsanalysen in Genen des Acetylcholin-Rezeptor-Pathways in Patienten mit Fetal Akinesia Deformation Sequence (FADS)

Die Fetale Akinesia Deformation Sequence (FADS) umfasst ein breites klinisches Spektrum. Dieses reicht von Tot- und Fehlgeburten, fetalen Ödemen bis hin zu Kontrakturen, Pterygien und Atemschwäche. Die Ätiologie der FADS ist sehr heterogen. Der Fokus dieser Forschungsarbeit lag in der Mutationsanalyse in Genen des Acetylcholin-Rezeptor-Pathways. Bekannt war das homozygote missense und nonsense Mutationen in den Genen der fetalen Untereinheit CHRNG des Rezeptors mit dem klinischen Bild des multiple Pterygien-Syndrom (MPS) und Letalen multiplen Pterygien-Syndrom (LMPS) einhergehen. Missense Mutationen in weiteren Genen des AChR-Komplexes präsentieren sich klinisch als Congenitales Myasthenes Syndrom (CMS). Vermutet, aber nicht bewiesen war das homozygote nonsense Mutationen in diesen weiteren Genen letal verlaufen und ursächlich für das letale Pterygiensyndrom sein können. Wir konnten diese Hypothese bestätigen.:1. Einführung in das Thema 1.1. Prävalenz und Relevanz fetaler Bewegungsstörungen und angeborener Kontrakturen 1.2. Das klinische Bild 1.3. Ursachen verminderter fetaler Bewegung 1.4. Der nicotinerge Acetylcholinrezeptor 1.5. Mutationssuche in den Genen der α1-, β1- und δ-Untereinheit (CHRNA1, CHRNB1 und CHRND) sowie in dem Rezeptor assoziierten RAPSN-Gen 2. Publikation 3. Zusammenfassung der Arbeit Literaturverzeichnis Anlagen Darstellung des eigenen wissenschaftlichen Beitrags Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbei

Acetylcholine Receptor Pathway Mutations Explain Various Fetal Akinesia Deformation Sequence Disorders

Impaired fetal movement causes malformations, summarized as fetal akinesia deformation sequence (FADS), and is triggered by environmental and genetic factors. Acetylcholine receptor (AChR) components are suspects because mutations in the fetally expressed γ subunit (CHRNG) of AChR were found in two FADS disorders, lethal multiple pterygium syndrome (LMPS) and Escobar syndrome. Other AChR subunits α1, β1, and δ (CHRNA1, CHRNB1, CHRND) as well as receptor-associated protein of the synapse (RAPSN) previously revealed missense or compound nonsense-missense mutations in viable congenital myasthenic syndrome; lethality of homozygous null mutations was predicted but never shown. We provide the first report to our knowledge of homozygous nonsense mutations in CHRNA1 and CHRND and show that they were lethal, whereas novel recessive missense mutations in RAPSN caused a severe but not necessarily lethal phenotype. To elucidate disease-associated malformations such as frequent abortions, fetal edema, cystic hygroma, or cardiac defects, we studied Chrna1, Chrnb1, Chrnd, Chrng, and Rapsn in mouse embryos and found expression in skeletal muscles but also in early somite development. This indicates that early developmental defects might be due to somite expression in addition to solely muscle-specific effects. We conclude that complete or severe functional disruption of fetal AChR causes lethal multiple pterygium syndrome whereas milder alterations result in fetal hypokinesia with inborn contractures or a myasthenic syndrome later in life

Mutations in FLVCR2 Are Associated with Proliferative Vasculopathy and Hydranencephaly-Hydrocephaly Syndrome (Fowler Syndrome)

Proliferative vasculopathy and hydranencephaly-hydrocephaly syndrome (PVHH), also known as Fowler syndrome, is an autosomal-recessively inherited prenatal lethal disorder characterized by hydranencephaly; brain stem, basal ganglia, and spinal cord diffuse clastic ischemic lesions with calcifications; glomeruloid vasculopathy of the central nervous system and retinal vessels; and a fetal akinesia deformation sequence (FADS) with muscular neurogenic atrophy. To identify the molecular basis for Fowler syndrome, we performed autozygosity mapping studies in three consanguineous families. The results of SNP microarrays and microsatellite marker genotyping demonstrated linkage to chromosome 14q24.3. Direct sequencing of candidate genes within the target interval revealed five different germline mutations in FLVCR2 in five families with Fowler syndrome. FLVCR2 encodes a transmembrane transporter of the major facilitator superfamily (MFS) hypothesized to be involved in regulation of growth, calcium exchange, and homeostasis. This is the first gene to be associated with Fowler syndrome, and this finding provides a basis for further studies to elucidate the pathogenetic mechanisms and phenotypic spectrum of associated disorders

Dynamin 2 homozygous mutation in humans with a lethal congenital syndrome

Heterozygous mutations in dynamin 2 (DNM2) have been linked to dominant Charcot-Marie-Tooth neuropathy and centronuclear myopathy. We report the first homozygous mutation in the DNM2 protein p.Phe379Val, in three consanguineous patients with a lethal congenital syndrome associating akinesia, joint contractures, hypotonia, skeletal abnormalities, and brain and retinal hemorrhages. In vitro membrane tubulation, trafficking and GTPase assays are consistent with an impact of the DNM2p.Phe379Val mutation on endocytosis. Although DNM2 has been previously implicated in axonal and muscle maintenance, the clinical manifestation in our patients taken together with our expression analysis profile during mouse embryogenesis and knockdown approaches in zebrafish resulting in defects in muscle organization and angiogenesis support a pleiotropic role for DNM2 during fetal development in vertebrates and humans