Hipertrofia cardíaca patológica: efectos del silenciamiento miocárdico in vivo del intercambiador Na+/H+ (NHE-1)

Frente a situaciones de sobrecarga hemodinámica (de presión o de volumen) el corazón responde aumentando su masa fundamentalmente a expensas del crecimiento de los miocitos, condición conocida como hipertrofia cardíaca (HC). Sin embargo, el corazón está compuesto varios tipos celulares tales como cardiomiocitos, fibroblastos, células endoteliales, células de musculo liso vascular y una matriz extracelular. Si bien los cardiomiocitos constituyen sólo un tercio del número total de células, representan entre el 70-80 % de la masa cardíaca y el crecimiento postnatal del corazón ocurre principalmente por el aumento del tamaño de estas células musculares estriadas. La HC puede ser una adaptación favorable frente a un aumento del trabajo cardíaco (HC fisiológica), como ocurre en individuos sanos que realizan rutinas de entrenamiento físico isotónico o durante el embarazo. Por el contrario, puede representar la antesala de la insuficiencia cardíaca (HC patológica) cuando es desencadenada en el marco de enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión arterial, algunas valvulopatías o el post infarto agudo de miocardio. Más aun, la HC patológica es uno de los principales factores independientes de riesgo cardiovascular asociado habitualmente al desarrollo de arritmias, insuficiencia cardíaca y muerte. En este sentido, es importante recordar que las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de mortalidad en los países desarrollados, siendo en la República Argentina, según datos del Ministerio de Salud, responsables de alrededor de 100 mil muertes por año. Por lo tanto, resulta imprescindible el desarrollo de mejores estrategias terapéuticas. La activación crónica del sistema renina-angiotensina- aldosterona favorece el desarrollo de varias enfermedades cardiacas en las que la HC patológica ocupa un lugar preponderante. En este contexto, la hiperactividad de la isoforma 1 del intercambiador Na+/H+ (NHE-1) juega un rol clave. El objetivo del siguiente trabajo de Tesis Doctoral fue prevenir el desarrollo de HC patológica inducida infusión crónica por angiotensina II (ANGII) mediante el silenciamiento génico del NHE-1 en el miocardio. La inyección intramiocárdica de un lentivirus portador de una secuencia de ARN de interferencia (ARNi) contra el NHE-1 (lshNHE1) redujo significativamente la expresión del NHE-1 exclusivamente en corazón.(~ 48 %) y previno el remodelado cardiaco en ratas Wistar expuestas a ANGII (peso biventricular/longitud de la tibia: 24,03 ± 0,7915 mg/mm vs. 28,45 ± 0,9779 mg/mm y % de colágeno 2,526 ± 0,5003 vs. 5,982 ± 1,043; l-shNHE1 + ANGII vs ANGII, respectivamente). Interesantemente, estos resultados se acompañaron de una mejora en la función cardíaca evaluada mediante ecocardiografía, a pesar de no generase cambios en la presión arterial sistémica que permaneció elevada en el grupo inyectado con lshNHE1 (Δ Fracción de acortamiento 0,5960 ± 0,4228 vs. -0,9567± 0,06888 y presión arterial al final del tratamiento con ANGII 141,2 ± 6,117 mm Hg vs. 134,1 ± 6,723 mm Hg; l-shNHE1 + ANGII vs ANGII, respectivamente). Por otra parte, la infusión de ANGII produjo un aumento significativo en la actividad de la enzima NADPH oxidasa, sin ser evitado por la inyección del l-shNHE1; aunque sí evitó el aumento del estrés oxidativo revelado por la normalización de la peroxidación lipídica medida por la técnica de T-BARS (12,40 ± 2,887 vs. 23,05 ± 1,537; l-shNHE1 + ANGII vs. ANGII, respectivamente). Estos resultados permiten especular sobre la posibilidad de que la inyección intramiocárdica de un lentivirus portador de una secuencia de ARNi contra el NHE-1 pueda convertirse en un futuro no tan lejano, en una herramienta para la prevención de la HC patológica inducida por ANGII. Antes, será necesario evaluar y resolver aspectos de índole ética, sobre la posibilidad de efectos cancerígenos por la inserción en sitios no deseados del genoma viral, la duración del silenciamiento o necesidad de reiteración de la administración, entre los más importantes.Facultad de Ciencias Exacta

Muro Mediterráneo: búnkeres y baterías para la defensa del litoral (1936-1939)

[EN] The Mediterranean wall, which is a collection of defensive constructions along the coast, was built during the Spanish War (1936-39) to prevent enemy attacks. It´s called this way like the Atlantic Wall, which was built after the Second World War. These group of buildings consist of batteries, bunkers and barracks placed along the coastline, sometimes next to another kind of infrastructure. Its location (typical of a military strategy) and its peculiar morphology are like another ones: the historical watchtowers ones. They were built by the Kingdom of Spain in the same geography four centuries earlier although, in our case, the buildings are updated to the conditions of contemporary wars: camouflage against air raids. A collection of anti-aircraft devices, placed along the coast since the late 1937, were risen following the instructions of the Valencian State to defend both citizens and cities from the aviation´s bombings. The following military settlements, organized from North to South, are part of the most relevant ones of the coast of Alicante: the Denia and Javea ones, the North of Alicante and Southwest of Alicante ones, the Portichol one, the Galvany´s Clot one and, finally, the Cape and Bay of Santa Pola ones. Remains of more than 60 architectural elements, that document the first concrete´s ruins, are still there. This paper tries to document all of them (providing their location, their morphological genealogy and including some drawings of the current state) to contribute to their revaluation and to help to their necessary protection. They are a legacy of architectural heritage which consolidates and increases the memory of our culture.Martínez Medina, A.; Juan Gutiérre, PJ. (2015). Muro Mediterráneo: búnkeres y baterías para la defensa del litoral (1936-1939). En Defensive architecture of the mediterranean: XV to XVIII centuries. Vol. II. Editorial Universitat Politècnica de València. 231-238. https://doi.org/10.4995/FORTMED2015.2015.1785OCS23123

Microsatellite variation in Spanish Alano dogs

We have studied a sample of 35 spanish alano dogs in order to estimate the level of genetic variability that can be detected by using microsatellites and the efficiency of these genetic markers as tools for parentage testing in this canine population. We have used 4 microsatellites previously described in the literature. All of them were polymorphic, with an average number of 5 alleles/ locus and an average gene diversity (H) of 0,70 ± 0,06, similar to the figures reported in others breeds. Two of the microsatellites showed disa-greement with Hardy-Weinberg proportions, due to a deficit of heterozygotes. We have found in one of the microsatellites alleles that could be breed specific, as they have not been detected in other spanish breeds. The combined exclusion probability detected is higher than 90 percent, suggesting the possibility of using efficiently microsatellites in parentage testing in the spanish alano population.En una muestra de 35 alanos españoles se investigó la utilidad de los microsatélites para detectar variabilidad genética y para el control de paternidad. Los 4 microsatélites utilizados, descritos ya en la bibliografía, resultaron polimórficos, con un número medio de 5 alelos/ locus y una heterocigosis media (H), de 0,70 ± 0,06, similar a la de otras razas caninas. Se ha detectado una desviación del equilibrio Hardy-Weinberg para dos microsatélites debida a un déficit de heterocigotos. En un microsatélite se han detectado alelos inexistentes en otras razas españolas, por lo que podrían ser específicos de raza. La probabilidad acumulada de exclusión de paternidad es superior al 90 p.100, por lo que podrían ser eficaces para estas pruebas en alanos

Cardioprotective role of IGF-1 in the hypertrophied myocardium of the spontaneously hypertensive rats: A key effect on NHE-1 activity

Aim: Myocardial Na+/H+ exchanger-1 (NHE-1) hyperactivity and oxidative stress are interrelated phenomena playing pivotal roles in the development of pathological cardiac hypertrophy and heart failure. Exercise training is effective to convert pathological into physiological hypertrophy in the spontaneously hypertensive rats (SHR), and IGF-1—key humoral mediator of exercise training—inhibits myocardial NHE-1, at least in normotensive rats. Therefore, we hypothesize that IGF-1 by hampering NHE-1 hyperactivity and oxidative stress should exert a cardioprotective effect in the SHR. Methods: NHE-1 activity [proton efflux (JH+) mmol L-1 min-1], expression and phosphorylation; H2O2 production; superoxide dismutase (SOD) activity; contractility and calcium transients were measured in SHR hearts in the presence/absence of IGF-1. Results: IGF-1 significantly decreased NHE-1 activity (JH+ at pHi 6.95: 1.39 ± 0.32, n = 9 vs C 3.27 ± 0.3, n = 20, P 2O2 production accompanied by an increase in SOD activity. In addition, IGF-1 improved cardiomyocyte contractility as evidenced by an increase in sarcomere shortening and a decrease in the relaxation constant, underlined by an increase in the amplitude and rate of decay of the calcium transients. Conclusion: IGF-1 exerts a cardioprotective role on the hypertrophied hearts of the SHR, in which the inhibition of NHE-1 hyperactivity, as well as the positive inotropic and antioxidant effects, emerges as key players.Centro de Investigaciones Cardiovasculare

Efecto antioxidante del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) sobre el corazón de ratas hipertensas

Objetivo del trabajo: estudiar en el miocardio de ratas SHR el efecto de una concentración fisiológica de IGF-1 (10 nmol/L) sobre: - la producción de H2O2 y - la actividad de las enzimas superóxido dismutasa (SOD) y catalasa.Facultad de Ciencias Médica

Efecto antioxidante del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) sobre el corazón de ratas hipertensas

Objetivo del trabajo: estudiar en el miocardio de ratas SHR el efecto de una concentración fisiológica de IGF-1 (10 nmol/L) sobre: - la producción de H2O2 y - la actividad de las enzimas superóxido dismutasa (SOD) y catalasa.Facultad de Ciencias Médica

Association of increased fibrinogen concentration with impaired activation of anticoagulant protein C

BACKGROUND: Low levels of activated protein C (APC) are a risk factor for venous thrombosis. The mechanisms leading to interindividual differences in APC are not totally elucidated. Protein C is activated by the thrombin-thrombomodulin complex. As thrombin binds to fibrinogen and thrombomodulin through a common region, it is conceivable that fibrinogen influences the activation of protein C. This would help to explain the association between high levels of fibrinogen and an increased thrombotic risk. METHODS: We analyzed the association between circulating APC levels and fibrinogen concentration in 382 healthy subjects. Subsequently, we studied the effect of increasing fibrinogen concentrations on the APC generation on cultured endothelial cells. RESULTS: An independent inverse association between circulating APC levels and fibrinogen was found [betacoefficient, -0.16; 95% confidence interval (95% CI) -0.26, -0.06; P = 0.001]. For each 100 mg dL(-1) increase in fibrinogen, the independent risk of having low APC levels (<0.7 ng mL(-1)) was almost three times higher (OR 2.8; 95% CI 1.1, 7.2; P = 0.04). Accordingly, a notable association between increasing fibrinogen concentrations and the reduction in the thrombin-thrombomodulin dependent activation of protein C on endothelial cells was found (r = -0.57; P = 0.002). CONCLUSIONS: We present evidence of an inverse association between circulating APC and fibrinogen levels. According to this finding together with the results of our in vitro experiments, we propose that the impairment in the generation of APC on endothelial cells constitutes a new prothrombotic mechanism of fibrinogen

Toll-like receptor 2-modulating pectin-polymers in alginate-based microcapsules attenuate immune responses and support islet-xenograft survival

Encapsulation of pancreatic islets in alginate-microcapsules is used to reduce or avoid the application of life-long immunosuppression in preventing rejection. Long-term graft function, however, is limited due to varying degrees of host tissue responses against the capsules. Major graft-longevity limiting responses include inflammatory responses provoked by biomaterials and islet-derived danger-associated molecular patterns (DAMPs). This paper reports on a novel strategy for engineering alginate microcapsules presenting immunomodulatory polymer pectin with varying degrees of methyl-esterification (DM) to reduce these host tissue responses. DM18-pectin/alginate microcapsules show a significant decrease of DAMP-induced Toll-Like Receptor-2 mediated immune activation in vitro, and reduce peri-capsular fibrosis in vivo in mice compared to higher DM-pectin/alginate microcapsules and conventional alginate microcapsules. By testing efficacy of DM18-pectin/alginate microcapsules in vivo, we demonstrate that low-DM pectin support long-term survival of xenotransplanted rat islets in diabetic mice. This study provides a novel strategy to attenuate host responses by creating immunomodulatory capsule surfaces that attenuate activation of specific pro-inflammatory immune receptors locally at the transplantation site

Estudio de materiales y técnica de ejecución de los restos de pintura mural romana hallados en una excavación arqueológica de Guadix (Granada)

Este artículo da a conocer unos restos de pintura mural romana encontrados en Guadix, tanto desde el punto de vista arqueológico como analítico. Estos fragmentos de pintura mural constituían parte del material de relleno de una canalización romana, cuya cronología pudo precisarse con exactitud, que posiblemente formaría parte de la red hidráulica de la antigua ACCIS. Ateniéndonos a las características de los fragmentos, se seleccionaron muestras de los colores más frecuentes para determinar los pigmentos utilizados y la técnica de ejecución empleada en su construcción.This article makes Known the remains of Román wall painting found in Guadix, botti fron au archaeological and analytical point of view. These fragments of wall painting constituted part of ttie filling material used in a Román channelling, whose chronology was accurately established, which would probably be part of the hydraulic system in ancient ACCIS. Keeping in mind the characteristics of the fragments, samples of the most frecuent colours were chosen to determine the pigments used and the execution technique employed in its construction