Hepatocellular carcinoma and multidrug resistance: Past, present and new challenges for therapy improvement

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common malignancy of the liver and the third cause of cancer death worldwide. Chronic hepatitis due to HBV and HCV infection are two major risk factors for HCC worldwide. Advances in early detection and treatment have improved life expectancy of patients with HCC. However, this disorder remains as a disease with poor prognosis. In fact, epidemiological studies have shown that the median survival of patients is 8 months and approximately 20% of them survive one year, while only 5% remain alive after three years. Additionally, HCC is particularly difficult to treat because of its high recurrence rate, and its resistance to conventional chemotherapy due to, among other mechanisms, the over-expression of several members of the ATP-Binding Cassette (ABC) protein family involved in drugs transport. Fortunately, there is evidence that these patients may benefit from alternative molecular-targeted therapies. This manuscript reviews the current knowledges on the etiology, molecular mechanisms involved in HCC development and the current therapy strategies for the management of this malignancy. The challenges in the development of drug delivery systems for the targeting of antitumoral drugs to the liver parenchyma are also discussed. Finally, perspectives in the design of a more efficient pharmacotherapy to overcome multidrug resistance are reviewed.Fil: Cuestas, María Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; ArgentinaFil: Oubiña, Jose Raul. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; ArgentinaFil: Mathet, Veronica Lidia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; Argentin

Antiviral activity against the hepatitis C virus (HCV) of 1-indanone thiosemicarbazones and their inclusion complexes with hydroxypropyl-β- cyclodextrin

The hepatitis C virus (HCV) is a major cause of acute and chronic hepatitis in humans. Approximately 5% of the infected people die from cirrhosis or hepatocellular carcinoma. The current standard therapy comprises a combination of pegylated-interferon alpha and ribavirin. Due to the relatively low effectiveness, the prohibitive costs and the extensive side effects of the treatment, an intense research for new direct-acting anti-HCV agents is taking place. Furthermore, NS3 protease inhibitors recently introduced into the market are not effective against all HCV subgenotypes. Thiosemicarbazones (TSCs) have shown antiviral activity against a wide range of DNA and RNA viruses. However, their extremely low aqueous solubility and high self-aggregation tendency often preclude their reliable biological evaluation in vitro. In this work, we investigated and compared for the first time the anti-HCV activity of two 1-indanone TSCs, namely 5,6-dimethoxy-1-indanone TSC and 5,6-dimethoxy-1- indanone N4-allyl TSC, and their inclusion complexes with hydroxypropyl-β- cyclodextrin (HPβ-CD) in Huh-7.5 cells containing the full-length and the subgenomic subgenotype 1b HCV replicon system. Studies of physical stability in culture medium showed that free TSCs precipitated rapidly and formed submicron aggregates. Conversely, TSC complexation with HPβ-CD led to more stable systems with minimal size growth and drug concentration loss. More importantly, both TSCs and their inclusion complexes displayed a potent suppression of the HCV replication in both cell lines with no cytotoxic effects. The mechanism likely involves the inhibition of non-structural proteins of the virus. In addition, findings suggested that the cyclodextrin released the drug to the culture medium over time. This platform could be exploited for the study of the drug toxicity and pharmacokinetics animal models.Fil: Glisoni, Romina Julieta. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Tecnología Farmacéutica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Cuestas, María Luján. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Tecnología Farmacéutica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Mathet, Veronica Lidia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiología. Área Virología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Oubiña, Jose Raul. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiología. Área Virología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Moglioni, Albertina Gladys. Universidad de Buenos Aires; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Sosnik, Alejandro Dario. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Tecnología Farmacéutica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

In search of hepatitis E virus infection in wild boar and cattle from Argentina

Hepatitis E virus (HEV) is a pathogen with zoonotic potential that affects domestic pigs, wild boar Sus scrofa, and humans, among other species. The HEV has been reported in wild boar from Argentina and Uruguay, but knowledge about the epidemiology of this virus is still very scarce in this region. The objective of this study was to evaluate the circulation of HEV in wild boar and cattle from Argentina through serological (ELISA) and molecular (PCR) analyses. All samples were negative. However, we stress the importance of reporting negative cases since these represent key inputs in future research and risk analysis, mainly in association with the potential for virus transmission between wild boar and susceptible native species.El virus de hepatitis E (VHE) es un patógeno con potencial zoonótico que afecta al cerdo doméstico, al jabalí Sus scrofa y al ser humano, entre otras especies. El VHE ha sido reportado en jabalíes de Argentina y Uruguay, pero el conocimiento acerca de la epidemiología de este virus es aún muy escaso en la región. El objetivo del presente estudio fue evaluar la circulación del VHE es poblaciones de jabalí y ganado vacuno en Argentina, a través de análisis serológicos (ELISA) y moleculares (PCR). No se hallaron muestras positivas. Sin embargo, se resalta la importancia de reportar casos negativos como insumo clave de futuras investigaciones y análisis de riesgo, sobre todo en relación a una posible transmisión del virus entre jabalíes y especies nativas susceptibles.Instituto de BiotecnologíaFil: La Sala, Luciano Francisco. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Ciencias Biológicas y Biomédicas del Sur; ArgentinaFil: La Sala, Luciano Francisco. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Barandiaran, Soledad. Universidad de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones en Producción Animal; ArgentinaFil: Barandiaran, Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Eirin, Maria Emilia. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular; ArgentinaFil: Eirin, Maria Emilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Ferrara Muñiz, Ximena. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular; ArgentinaFil: Ferrara Muñiz, Ximena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Abate, Sergio. Universidad Nacional de Río Negro-Sede Atlántica. Centro de Investigaciones y Transferencia de Río Negro; ArgentinaFil: Abate, Sergio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Sánchez Puch, Silvia. Universidad de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica (IMPAM); ArgentinaFil: Sánchez Puch, Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Mathet, Verónica. Universidad de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; ArgentinaFil: Mathet, Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Delfino, Cecilia María. Universidad de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; ArgentinaFil: Delfino, Cecilia María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

En busca del virus de la hepatitis E en jabalíes y vacunos de Argentina

El virus de hepatitis E (VHE) es un patógeno con potencial zoonótico que afecta al cerdo doméstico, al jabalí Sus scrofa y al ser humano, entre otras especies. El VHE ha sido reportado en jabalíes de Argentina y Uruguay, pero el conocimiento acerca de la epidemiología de este virus es aún muy escaso en la región. El objetivo del presente estudio fue evaluar la circulación del VHE es poblaciones de jabalí y ganado vacuno en Argentina, a través de análisis serológicos (ELISA) y moleculares (PCR). No se hallaron muestras positivas. Sin embargo, se resalta la importancia de reportar casos negativos como insumo clave de futuras investigaciones y análisis de riesgo, sobre todo en relación a una posible transmisión del virus entre jabalíes y especies nativas susceptibles.Hepatitis E virus (HEV) is a pathogen with zoonotic potential that affects domestic pigs, wild boar Susscrofa, and humans, among other species. The HEV has been reported in wild boar from Argentinaand Uruguay, but knowledge about the epidemiology of this virus is still very scarce in this region. Theobjective of this study was to evaluate the circulation of HEV in wild boar and cattle from Argentinathrough serological (ELISA) and molecular (PCR) analyses. All samples were negative. However, westress the importance of reporting negative cases since these represent key inputs in future researchand risk analysis, mainly in association with the potential for virus transmission between wild boarand susceptible native species.Fil: la Sala, Luciano Francisco. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Ciencias Biológicas y Biomédicas del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Ciencias Biológicas y Biomédicas del Sur; ArgentinaFil: Barandiaran, Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Unidad Ejecutora de Investigaciones en Producción Animal. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Unidad Ejecutora de Investigaciones en Producción Animal; ArgentinaFil: Eirin, Maria Emilia. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular; ArgentinaFil: Ferrara Muñiz, Ximena. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular; ArgentinaFil: Abate, Sergio Damian. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro de Investigaciones y Transferencia de Rio Negro. Sede Choele Choel del Centro de Investigaciones y Transferencia de Rio Negro | Universidad Nacional de Rio Negro. Centro de Investigaciones y Transferencia de Rio Negro. Sede Choele Choel del Centro de Investigaciones y Transferencia de Rio Negro.; ArgentinaFil: Sanchez Puch, Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; ArgentinaFil: Mathet, Veronica Lidia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; ArgentinaFil: Delfino, Cecilia María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; Argentin

ANNODIS : une approche outillée de l'annotation de structures discursives

International audienceThe ANNODIS project has two interconnected objectives: to produce a corpus of texts annotated at discourse-level, and to develop tools for corpus annotation and exploitation. Two sets of annotations are proposed, representing two complementary perspectives on discourse organisation: a bottom-up approach starting from minimal discourse units and building complex structures via a set of discourse relations; a top-down approach envisaging the text as a whole and using pre-identified cues to detect discourse macro-structures. The construction of the corpus goes hand in hand with the development of two interfaces: the first one supports manual annotation of discourse structures, and allows different views of the texts using NLP-based pre-processing; another interface will support the exploitation of the annotations. We present the discourse models and annotation protocols, and the interface which embodies them.Le projet ANNODIS vise la construction d'un corpus de textes annotés au niveau discursif ainsi que le développement d'outils pour l'annotation et l'exploitation de corpus. Les annotations adoptent deux points de vue complémentaires : une perspective ascendante part d'unités de discours minimales pour construire des structures complexes via un jeu de relations de discours ; une perspective descendante aborde le texte dans son entier et se base sur des indices pré-identifiés pour détecter des structures discursives de haut niveau. La construction du corpus est associée à la création de deux interfaces : la première assiste l'annotation manuelle des relations et structures discursives en permettant une visualisation du marquage issu des prétraitements ; une seconde sera destinée à l'exploitation des annotations. Nous présentons les modèles et protocoles d'annotation élaborés pour mettre en œuvre, au travers de l'interface dédiée, la campagne d'annotation