HIV-associated lipodystrophy: from fat injury to premature aging

Combination antiretroviral therapy (cART) against HIV infection dramatically reduces AIDS-related morbidity. However, many patients under cART display HIV-associated lipodystrophy. Moreover, some develop early agerelated comorbidities. Thymidine analog reverse transcriptase inhibitors (tRNTIs) are mainly responsible for peripheral lipoatrophy, and protease inhibitors (PIs) for fat hypertrophy and metabolic complications. Longterm HIV infection probably also causes fat alterations. Severe mitochondrial toxicity and oxidative stress cause lipoatrophy, whereas the hypertrophy of upper body fat depots could result from mild oxidative stress, cortisol activation and inflammation. The metabolic complications associated with lipodystrophy are responsible for increased cardiovascular and hepatic risks and could also participate in premature aging. We propose that adipose tissue injury by HIV and cART induces fat hypertrophy or atrophy and contributes to premature aging

Sénescence prématurée et dysfonction endothéliale (implication des inhibiteurs de la protéase virale du VIH)

Chez les personnes infectées par le VIH, l'introduction du traitement antirétroviral (ART) a profondément diminué la morbidité et la mortalité des patients infectés. Cependant, l introduction des antirétroviraux a été rapidement associée à la manifestation prématurée de maladie des artères coronaires. L'utilisation des antirétroviraux est également associée à une adiposité viscérale accrue, une résistance à l insuline, des altérations dans le métabolisme du glucose et des lipides, facteurs de risque reconnus de la maladie coronaire. Un autre facteur de risque majeur dans le développement des complications vasculaires est le vieillissement. A ce jour aucune étude n a évalué l impact des antirétroviraux sur le vieillissement vasculaire. La question d un vieillissement vasculaire accéléré induit par les antirétroviraux et menant in fine à des complications coronaires chez les patients VIH a donc été soulevée en s appuyant sur des résultats obtenus au laboratoire montrant que certains inhibiteurs de la protéase virale (IPs) induisent une sénescence prématurée dans des fibroblastes et des adipocytes. Nos études ont montré qu un traitement chronique par deux IPs (ritonavir et lopinavir associé au ritonavir) induit une sénescence prématurée dans les cellules endothéliales d artère coronaire humaines ainsi que les dysfonctions endothéliales qui lui sont associées. Les effets bénéfiques de la pravastatine, du FTI-277 et des antioxydants, suggèrent que l accumulation d une protéine farnésylée, la prelamine A, très impliquée dans les syndromes de vieillissement sévère, serait responsable de l augmentation du stress oxydatif, un des facteurs déclenchant de la sénescencePARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

Complications cardiovasculaires liées à l'infection par le VIH et au traitement antirétroviral associé

Les complications cardiovasculaires sont devenues la troisième cause de morbi-mortalité des patients infectés par le VIH et traités par antirétroviraux. La physiopathologie de ces complications reste méconnue : impact des antirétroviraux en particulier antiprotéases (effets secondaires métaboliques, lipodystrophie), impact du virus lui-même, de l inflammation chronique et de la réponse immune. L ensemble de ces troubles peut favoriser une athérosclérose accélérée et secondairement entraîner des événements athéro-thrombotiques aigus (infarctus du myocarde) plus fréquemment rencontrés chez les sujets infectés par le VIH par rapport à la population générale. Dans une première partie, nous avons évalué les complications vasculaires en observant l effet d une statine sur l épaisseur intima media carotidienne et les déterminants de la rigidité aortique chez les sujets infectés par le VIH. Nous n observons pas d effet anti-athéromateux de la statine et les facteurs de risque vasculaires traditionnels et les antiprotéases déterminent la rigidité aortique. Nous avons aussi évalué le pronostic de la revascularisation coronaire tant par angioplastie que par voie chirurgicale et montré la faisabilité de ces techniques de revascularisation chez les patients infectés par le VIH. Nous avons observé que le pronostic à un an, après un syndrome coronaire aigu, était similaire entre population infectée par le VIH et contrôle non-infectée, mais que le taux de récurrence de syndrome coronaire aigu était plus fréquent dans la population infectée par le VIH. Dans une deuxième partie, nous avons démontré pour la première fois, une implication du système rénine-angiotensine adipocytaire dans la dysfonction adipocytaire induite par les antiprotéases in vitro. D autre part, nous avons montré in vitro un bénéfice de deux antagonistes du récepteur de type I à l angiotensine II (telmisartan et irbesartan) dans la prévention des effets délétères des antiprotéases sur la fonction adipocytaire faisant intervenir la voie du Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Receptor-g (PPARg). Ainsi, ces résultats justifient de réaliser un essai clinique évaluant l intérêt clinique et métabolique des antagonistes des récepteurs de type I à l angiotensine II dans la prévention des complications métaboliques liées aux antiprotéases (insulino-résistance et diabète).PARIS-BIUP (751062107) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

LMNA mutations resulting in lipodystrophy and HIV protease inhibitors trigger vascular smooth muscle cell senescence and calcification: Role of ZMPSTE24 downregulation

International audienceBackgroundSome LMNA mutations responsible for lipodystrophies, and some HIV-protease inhibitors (PIs) induce accumulation of farnesylated prelamin A and premature senescence in some cell types. Patients with LMNA mutations or under PI-based therapy suffer from early atherosclerosis. The metalloprotease ZMPSTE24 is the key enzyme in prelamin A maturation.AimWe studied whether altered expression of ZMPSTE24 could contribute to vascular cell dysfunction in response to LMNA mutations or PI treatments.MethodsProtein expression of prelamin A and ZMPSTE24 were evaluated in patients' cells and in human cultured VSMCs. Oxidative stress, inflammation, senescence and transdifferentiation/calcification were evaluated in VSMCs.ResultsFibroblasts from LMNA-mutated lipodystrophic patients (mutations R482W, D47Y or R133L) and peripheral blood mononuclear cells from PI-treated-HIV-infected patients expressed increased prelamin A and decreased ZMPSTE24, which was also observed in VSMCs overexpressing mutant LMNA or treated with PIs. These alterations correlated with oxidative stress, inflammation, senescence and calcification (all p < 0.05). ZMPSTE24 silencing in native VSMCs recapitulated the mutant LMNA- and PI-induced accumulation of farnesylated prelamin A, oxidative stress, inflammation, senescence and calcification. A negative regulator of ZMPSTE24, miRNA-141-3p, was enhanced in LMNA-mutated or PI-treated VSMCs. The farnesylation inhibitors pravastatin and FTI-277, or the antioxidant N-acetyl cysteine, partly restored ZMPSTE24 expression, and concomitantly decreased oxidative stress, inflammation, senescence, and calcification of PI-treated VSCMs.ConclusionsZMPSTE24 downregulation is a major contributor in VSMC dysfunctions resulting from LMNA mutations or PI treatments that could translate in early atherosclerosis at the clinical level. These novel pathophysiological mechanisms could open new therapeutic perspectives for cardiovascular aging

Human lipodystrophies: genetic and acquired diseases of adipose tissue.

International audienceHuman lipodystrophies represent a heterogeneous group of diseases characterized by generalized or partial fat loss, with fat hypertrophy in other depots when partial. Insulin resistance, dyslipidemia and diabetes are generally associated, leading to early complications. Genetic forms are uncommon: recessive generalized congenital lipodystrophies result in most cases from mutations in the genes encoding seipin or the 1-acyl-glycerol-3-phosphate-acyltransferase 2(AGPAT2). Dominant partial familial lipodystrophies result from mutations in genes encoding the nuclear protein lamin A/C or the adipose transcription factor PPARgamma. Importantly, lamin A/Cmutations are also responsible for metabolic laminopathies, resembling the metabolic syndrome and progeria, a syndrome of premature aging. A number of lipodystrophic patients remain undiagnosed at the genetic level. Acquired lipodystrophy can be generalized, resembling congenital forms, or partial, as the Barraquer-Simons syndrome, with loss of fat in the upper part of the body contrasting with accumulation in the lower part. Although their etiology is generally unknown, they could be associated with signs of autoimmunity. The most common forms of lipodystrophies are iatrogenic. In human immunodeficiency virus-infected patients, some first-generation antiretroviral drugs were strongly related with peripheral lipoatrophy and metabolic alterations. Partial lipodystrophy also characterize patients with endogenous or exogenous long-term corticoid excess. Treatment of fat redistribution can sometimes benefit from plastic surgery. Lipid and glucose alterations are difficult to control leading to early occurrence of diabetic, cardiovascular and hepatic complications

PIK3R1 Mutations Cause Syndromic Insulin Resistance with Lipoatrophy

International audienceShort stature, hyperextensibility of joints and/or inguinal hernia, ocular depression, Rieger anomaly, and teething delay (SHORT) syndrome is a developmental disorder with an unknown genetic cause and hallmarks that include insulin resistance and lack of subcutaneous fat. We ascertained two unrelated individuals with SHORT syndrome, hypothesized that the observed phenotype was most likely due to de novo mutations in the same gene, and performed whole-exome sequencing in the two probands and their unaffected parents. We then confirmed our initial observations in four other subjects with SHORT syndrome from three families, as well as 14 unrelated subjects presenting with syndromic insulin resistance and/or generalized lipoatrophy associated with dysmorphic features and growth retardation. Overall, we identified in nine affected individuals from eight families de novo or inherited PIK3R1 mutations, including a mutational hotspot (c.1945C>T [p.Arg649Trp]) present in four families. PIK3R1 encodes the p85 alpha, p55 alpha, and p50 alpha regulatory subunits of class IA phosphatidylinositol 3 kinases (PI3Ks), which are known to play a key role in insulin signaling. Functional data from fibroblasts derived from individuals with PIK3R1 mutations showed severe insulin resistance for both proximal and distal PI3K-dependent signaling. Our findings extend the genetic causes of severe insulin-resistance syndromes and provide important information with respect to the function of PIK3R1 in normal development and its role in human diseases, including growth delay, Rieger anomaly and other ocular affections, insulin resistance, diabetes, paucity of fat, and ovarian cysts