Bifurcation diagram for saddle/source bimodal linear dynamical systems

We continue the study of the structural stability and the bifurcations of planar bimodal linear dynamical systems (BLDS) (that is, systems consisting of two linear dynamics acting on each side of a straight line, assuming continuity along the separating line). Here, we enlarge the study of the bifurcation diagram of saddle/spiral BLDS to saddle/source BLDS and in particular we study the position of the homoclinic bifurcation with regard to the new improper node bifurcationPostprint (published version

Estudio de la expresión de MYBL2 y de miRNAs en la leucemia mieloblástica aguda. Papel del miR-30a en la regulación de MYBL2 y en la proliferación celular

La leucemia mieloblástica aguda (LMA) es una enfermedad heterogénea caracterizada por la transformación neoplásica de las células progenitoras hematopoyéticas. Los blastos leucémicos se acumulan en sangre periférica y en médula ósea, desplazando a las células sanguíneas normales y provocando insuficiencia medular, que se acompaña de infecciones, anemia y desórdenes de la coagulación. Los blastos leucémicos pueden presentar alteraciones genéticas y epigenéticas que, además de explicar la aparición del fenotipo leucémico, pueden ser utilizadas como marcadores pronóstico y diagnóstico de la LMA. MYBL2 es un factor de transcripción que se expresa de forma ubicua en células en proliferación. Su expresión está regulada a lo largo del ciclo celular y es necesaria para la progresión del mismo. Induce la proliferación, promueve la estabilidad genómica y reprime la entrada en apoptosis y senescencia. La reducción de sus niveles de expresión es necesaria en procesos de diferenciación celular (Tarasov et al, 2008). En el reciente estudio de TCGA (Ley et al., 2013) se ha estudiado la LMA a nivel global, y para MYBL2 no se han encontrado mutaciones. No obstante, recientemente se ha descubierto que su expresión puede ser regulada por miRNAs, pequeñas moléculas de RNA que se unen por complementariedad de secuencia a la región 3’UTR de sus dianas para bloquear su traducción o para inducir la degradación del mensajero (Martinez et al., 2011) A partir de las funciones conocidas de MYBL2, planteamos la hipótesis de que son necesarios unos correctos niveles del mismo para el buen funcionamiento de las células madre hematopoyéticas. También planteamos la hipótesis de que MYBL2 podría estar regulado por miRNAs. Tanto la desregulación de MYBL2 como la de los miRNAs podría participar en el desarrollo o mantenimiento del fenotipo leucémico. Al analizar la expresión de MYBL2 en células CD34+ (progenitores hematopoyéticos) y en 259 muestras de LMA por RT-PCR a tiempo real hemos descubierto que este gen está hiperexpresado en la LMA en comparación con las células CD34+. Otros autores también han descrito niveles elevados de MYBL2 en diversos tumores como el cáncer de hígado, próstata, mama, ovario y neuroblastoma (Najima et al., 2008; Frau et al., 2011; Bar-Shira et al., 2002; Thorner et al., 2009; Dedic et al., 2013; Tanner et al., 2000). La hiperexpresión de MYBL2 en cáncer podría explicarse por su conocido papel en la regulación de la diferenciación, la proliferación y el ciclo celular. También hemos demostrado que el perfil de expresión de miRNAs en los blastos leucémicos es diferente al de los progenitores hematopoyéticos CD34+ de donantes sanos mediante arrays de miRNA. La validación por qRT-PCR ha demostrado que los miRNAs desregulados están implicados en vías de señalización celular la de Akt o MER-ERK, como el miR-494 o el miR-126. De los miRNAs desregulados en la LMA, la expresión de los miR-30a/b/c están inversamente correlacionada con la de MYBL2 en la LMA. Mediante estudios de transfección con mimics y ensayos de luciferasa hemos demostrado que el miR-30a bloquea la traducción de MYBL2 a través de la unión directa a su región 3’UTR pero no altera la estabilidad del mRNA. Además, el miR-30a reduce la proliferación celular e induce la senescencia en la línea celular KG1. Otros trabajos también han demostrado que el miR-30a reduce la tasa de proliferación en diversos tipos celulares y tumores, como el carcinoma de colon o cáncer de mama, a través de la inducción de la apoptosis (Baraniskin et al., 2012; Cheng et al., 2012; Fu et al., 2014) y además, como ya se ha comentado anteriormente, es capaz de regular el ciclo celular promoviendo el arresto en G1 (Fu et al., 2014; Zhang et al., 2013). Hemos analizado la asociación de MYBL2 y del miR-30a con las características clíco-biológicas de la LMA y hemos descubierto que la expresión de MYBL2 aumenta con el riesgo citogenético. La expresión y activación de MYBL2 también está aumentada en pacientes con carcinoma hepatocelular de mayor riesgo, en el que se ha visto que niveles elevados están asociados con el aumento de la proliferación, la disminución de la apoptosis y la presencia de mutaciones en p53 (Calvisi et al., 2011). En cáncer de mama también se ha descrito que las mutaciones en p53 están asociadas a una mayor expresión de MYBL2 (Mannefeld et al., 2009). En la LMA las mutaciones en p53 están asociadas a riesgo citogenético adverso, y además confieren un pronóstico extremadamente desfavorable (Bowen et al., 2009). Por tanto, sería muy interesante estudiar si en la LMA las mutaciones de p53 también se asocian con la expresión de MYBL2. En el grupo de riesgo intermedio, la expresión del miR-30a disminuye en los pacientes con mutaciones en NPM1. la baja expresión del miR-30a en pacientes con mutaciones en NPM1 ha sido publicada por el grupo del Cancer Genome Atlas Research Network, que ha demostrado que las mutaciones en NPM1 concurren con perfiles de expresión de miRNAs específicos en los que la familia miR-30 está implicada (Ley et al., 2013). Finalmente hemos demostrado que la hiperexpresión de MYBL2 es un factor de mal pronóstico independiente en la LMA en términos de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia libre de recaída, sobre todo en pacientes con cariotipo intermedio y en pacientes menores de 60 años. En este sentido, nuestros resultados son los primeros en establecer el valor pronóstico de la hiperexpresión de MYBL2 en la LMA. Aunque sí que existen trabajos que demuestran que la hiperexpresión de MYBL2 aporta valor pronóstico adverso en cáncer de mama, colon o hígado (Rascellà et al., 1999; Frau et al., 2011; Dedic et al., 2013). En conjunto, estas observaciones parecen apoyar la hipótesis de que MYBL2 participa en la aparición o mantenimiento del fenotipo leucémico, aportando una ventaja proliferativa o de supervivencia a los blastos leucémicos

A systematized approach to obtain dependable controller specifications for hybrid plants

This chapter focuses on the problem that a designer of an automation system controller must solve related with the correct synchronization between different parts of the controller specification when this specification obeys a previously defined structure. If this synchronization is not done according to some rules, and taking some aspects into consideration, some dependability aspects concerning the desired behaviour for the system may not be accomplished. More specifically, this chapter will demonstrate a systematized approach that consists of using the GEMMA (Guide d`Etude des Modes de Marches et d`Arrêts) (Agence Nationale pour le Developpement de la Production Automatisée) [ADEPA], 1992) and the SFC (Sequential Function Chart) (International Electrotechnical Commission [IEC], 2002) formalisms for the structure and specification of all the system behaviour, considering all the stop states and functioning modes of the system. The synchronization of the models, corresponding to the controller functioning modes and the controller stop states, is shown in detail and a systematized approach for this synchronization is presented. For this the advantages and disadvantages of the vertical coordination and horizontal coordination proposed by the GEMMA formalism are discussed and a case study is presented to explain the proposed systematic approach. A complete safe controller specification is developed to control a hybrid plant. Also this chapter presents and discusses a case study that applies a global approach for considering all the automation systems emergency stop requirements. The definition of all the functioning modes and all the stop states of the automation system is also presented according the EN 418 (European Standard [EN], 1992) and EN 60204-1 (EN, 1997) standards. All the aspects related to the emergency stop are focused in a particular way. The proposed approach defines and guarantees the safety aspects of an automation system controller related to the emergency stop. For the controller structure the GEMMA methodology is used; for the controller entire specification the SFC is used and for the controller behaviour simulation the Automation Studio software (FAMIC, 2003) is used

Perturbed marked reduced forms of invariant subspaces

The classification of invariant subspaces is an open problem related to other important ones like the Carlson problem. Here we obtain a reduced form of these invariant subspaces as a new tool to tackle these problems. In particular, it allows us to prove quite easily partial results already known. The key point is assigning to each invariant subspace a marked one (its marked type) in order to partition the set of invariant subspaces in a finite number of subsets (the marked classes), each one containing only one marked subspace. Next, we parametrize (minimally) each marked class by means of the so-called PM reduced families, so that representatives of an invariant subspace (its PM reduced forms) appear in just one of these families.Peer ReviewedPostprint (author's final draft

Miniversal deformations of observable marked matrices

Given the set of vertical pairs of matrices M¿ Mm,n(C)×Mn(C) keeping the subspace Cd×{0} ¿ Cn invariant, we compute miniversal deformations of a given pair when it is observable and the subspace Cd × {0} is marked. Moreover, we obtain the dimension of the orbit, characterize the structurally stable vertical pairs and study the effect of each deformation parameter.Preprin

Dimension of the orbit of marked subspaces

Given a nilpotent endomorphism, we consider the manifold of invariant subspaces having a fixed Segre characteristic. In [Linear Algebra Appl., 332–334 (2001) 569], the implicit form of a miniversal deformation of an invariant subspace with respect to the usual equivalence relation between subspaces is obtained. Here we obtain the explicit form of this deformation when the invariant subspace is marked, and we use it to calculate the dimension of the orbit and in particular to characterize the stable marked subspaces (those with open orbit).Moreover, we study the rank of the endomorphisms in the quotient space by the subspaces in the miniversal deformation of the giving subspace.Peer Reviewe

Estructura diferenciable de las clases de equivalencia de un par controlable

Dado un par de matrices que representa un sistema lineal controlable, estudiamos las clases de equivalencia por la acción individual o combinada de realimentaciones y cambio de variables de estado y de entrada, así como sus intersecciones. En particular, demostramos que son variedades diferenciables y calculamos sus dimensiones

Geometric structure of the equivalence classes of a controllable pair

Given a pair of matrices representing a controllable linear system, we study its equivalence classes by the single or combined action of feedbacks and change of state and input variables, as well as their intersections. In particular, we prove that they are differentiable manifolds and we compute their dimensions. Some remarks concerning the effect of different kinds of feedbacks are derived.Postprint (published version

Geometric structure of single/combined equivalence classes of a controllable pair

Given a pair of matrices representing a controllable linear system, its equivalence classes by the single or combined action of feedbacks, change of state and input variables, as well as their intersection are studied. In particular, it is proved that they are differentiable manifolds and their dimensions are computed. Some remarks concerning the effect of different kinds of feedbacks are derived.Postprint (published version