Non-AIDS defining cancers in the D:A:D Study-time trends and predictors of survival : a cohort study

BACKGROUND:Non-AIDS defining cancers (NADC) are an important cause of morbidity and mortality in HIV-positive individuals. Using data from a large international cohort of HIV-positive individuals, we described the incidence of NADC from 2004-2010, and described subsequent mortality and predictors of these.METHODS:Individuals were followed from 1st January 2004/enrolment in study, until the earliest of a new NADC, 1st February 2010, death or six months after the patient's last visit. Incidence rates were estimated for each year of follow-up, overall and stratified by gender, age and mode of HIV acquisition. Cumulative risk of mortality following NADC diagnosis was summarised using Kaplan-Meier methods, with follow-up for these analyses from the date of NADC diagnosis until the patient's death, 1st February 2010 or 6 months after the patient's last visit. Factors associated with mortality following NADC diagnosis were identified using multivariable Cox proportional hazards regression.RESULTS:Over 176,775 person-years (PY), 880 (2.1%) patients developed a new NADC (incidence: 4.98/1000PY [95% confidence interval 4.65, 5.31]). Over a third of these patients (327, 37.2%) had died by 1st February 2010. Time trends for lung cancer, anal cancer and Hodgkin's lymphoma were broadly consistent. Kaplan-Meier cumulative mortality estimates at 1, 3 and 5 years after NADC diagnosis were 28.2% [95% CI 25.1-31.2], 42.0% [38.2-45.8] and 47.3% [42.4-52.2], respectively. Significant predictors of poorer survival after diagnosis of NADC were lung cancer (compared to other cancer types), male gender, non-white ethnicity, and smoking status. Later year of diagnosis and higher CD4 count at NADC diagnosis were associated with improved survival. The incidence of NADC remained stable over the period 2004-2010 in this large observational cohort.CONCLUSIONS:The prognosis after diagnosis of NADC, in particular lung cancer and disseminated cancer, is poor but has improved somewhat over time. Modifiable risk factors, such as smoking and low CD4 counts, were associated with mortality following a diagnosis of NADC

Caractérisation clinique et génétique d’une nouvelle dysplasie ectodermique en mosaïque

National audienceIntroduction L’hypomélanose d’Ito est définie par l’association d’une hypopigmentation qui suit les lignes de Blaschko et de manifestations principalement neurologiques. Les autres atteintes associées sont variables. Elle peut être associée à diverses anomalies chromosomiques en mosaïque ou à des mutations MTOR lorsqu’elle s’associe à une hémimégalencéphalie. Nous rapportons un nouveau syndrome clinique avec hypomélanose d’Ito et atteinte neuroectodermique en lien avec des mutations postzygotiques de RHOA . Matériel et méthodes Dans le cadre de la cohorte Mosaic Unknown Skin Traits And Related Disorders (MUSTARD), nous avons étudié 5 patients par séquençage haut débit de l’exome complet ou ciblé, sur peau atteinte et dans le sang. Observations Les 5 patients, non apparentés, présentaient tous une hypopigmentation ou une hypotrichose linéaire, associée à une atteinte faciale bilatérale ou unilatérale (hypoplasie malaire, élargissement de la pyramide nasale), malformations dentaires avec dysplasie de l’émail, doigts et orteils courts, atteinte oculaire avec choroïdose myopique. L’IRM réalisée chez 3 patients a montré une leucoencéphalopathie asymptomatique avec hypersignal de la substance blanche et dilatation des espaces de Virchow. Résultats Chez les deux premiers patients, le séquençage de l’exome en profondeur (144X à 228X) sur peau atteinte a identifié une même mutation en mosaïque p.Glu47Lys du gène RHOA , confirmée par séquençage ciblé (taux allélique : 33,5 % et 23,1 %), absente du sang. Cette mutation a également été identifiée par séquençage ciblé chez deux des autres patients ayant un phénotype similaire. Le cinquième patient était porteur d’une autre mutation postzygotique de RHOA , Pro71Ser, identifiée par séquençage de l’exome. La transfection de plasmides porteurs de ces mutations de RHOA dans des cellules NIH 3T3 en culture a montré une diminution de l’étalement cellulaire, de la formation de fibre de stress, et de la phosphorylation des effecteurs de RhoA , MYPT1 et MLC2, suggérant un effet dominant-négatif de ces mutations. Discussion Nous avons identifié une affection neuroectodermique jamais décrite à notre connaissance, causée par des mutations en mosaïque de RHOA , qui code la protéine RhoA , une petite GTPase de la superfamille Ras, impliquée dans le chimiotactisme, le guidage axonal, et le contrôle du cycle cellulaire. En plus des anomalies fonctionnelles mises en évidence, la forte conservation de la séquence de RHOA au cours de l’évolution est en faveur du caractère pathogène des mutations identifiées. Conclusion Cette dysplasie ectodermique en mosaïque liée à RHOA s’ajoute aux syndromes causés par des mutations létales, pour lesquelles la survie embryonnaire n’est possible que par mosaïcisme. Il s’agit d’une de premières caractérisations moléculaires d’un mosaïcisme pigmentaire, qui souligne l’importance de RHOA dans le développement cutané

Distribution and isotopic composition of lead in bottom sediments from the hydrographic system of Belém, Pará (western margin of Guajará Bay and Carnapijó River)

ABSTRACT: This study first aimed to evaluate the effect of human activities on the distribution of lead within the estuarine system of Belém, Pará. This was achieved by studying the concentration and isotopic signature of Pb in bottom sediments from the western margin of Guajará Bay and from Carnapijó River, an area removed from the influence of the city of Belém. Secondly, the contribution of suspended matter in the transportation of anthropogenic Pb in Guajará Bay was evaluated. Third, the content and background isotopic signature of Pb in the hydrographic system of Belém was determined. Isotopic signatures of sediments from the western margin of Guajará Bay confirm an anthropogenic contribution of Pb throughout the entire bay. The Pb accumulation process has become more efficient over the last 10 years, and this can be attributed to the rapid population growth of Belém city. Sediments in Carnapijó River are not affected by human activities, and the average concentration values (Pb = 19.6 ± 3.7 mg kg-1) and isotopic signatures (206Pb/207Pb = 1.196 ± 0.004) confirm the background Pb values previously proposed for the river system in the Belém region. The isotopic signatures of suspended matter on the eastern (206Pb/207Pb = 1.188) and western (206Pb/207Pb = 1.174) margins of Guajará Bay show that suspended matter is an efficient Pb transportation mechanism of domestic and industrial wastewater from Belém to the western margin of the Bay due to tidal effects at the confluence with Guamá River