La consommation excessive d’acide linoléique altère l’axe intestin - tissu adipeux - foie chez le rat defaçon différente selon la période et le temps d’exposition

National audienceIntroduction et but de l’étude : L’accroissement de la consommation en acide linoléique (LA) est une des caractéristiques des changements alimentaires des dernières décennies dans le monde occidental. L’objectif de notre étude était d’évaluer les effets de la consommation excessive de LA sur les relations entre microbiote, intestin et métabolisme lipidique après différents temps d’exposition aux régimes. Matériel et méthodes : Des rates Wistar ont été nourries avec des régimes isocaloriques et isolipidiques (21% des apports énergétiques totaux (AET)) riche en LA (w6, 12% AET) ou non (ctl, 2% AET) pendant la gestation/lactation. Au sevrage, les ratons mâles ont reçu le même régime que leur mère ou l’autre régime et ont été sacrifiés à 3 et 6 mois. Résultats et Analyse statistique : La consommation du régime w6 après le sevrage, quel que soit le régime maternel, induisait à 3 mois une augmentation de la perméabilité caecale (p=0.01), associée à une augmentation des taux plasmatiques d’IL-1β (p=0.004) et des concentrations hépatiques en CLA T10C12 (p=0.03). Une activation du système endocannabinoïde colique (diminution de l’expression des gènes dagla, p=0.008, et faah, p=0.04, augmentation de l’expression du gène cb1 , p=0.02) était également observée. Ces modifications n’étaient pas retrouvées après 6 mois de régime puisque les animaux w6 présentaient une diminution de l’index d’adiposité (p=0.03) et de la perméabilité caecale (p=0.01), une augmentation de l’activité de la phosphatase alcaline (IAP) colique (p=0.07), une diminution de l’expression des gènes tnfα dans le côlon (p=0.03) et mcp1 dans le tissu adipeux epididymal (TAep, p=0.04) Le système endocannabinoïde n’était plus affecté par le régime w6. Les concentrations hépatiques en T10C12 et en C9T11 étaient augmentées (pConclusion : L’exposition à un régime riche en LA après le sevrage affecte le métabolisme lipidique via des modifications de l’axe intestin-tissu adipeux, dont la production de CLA, qui différent à 3 et 6 mois d’âge. L’exposition au LA via le régime maternel induit des modifications de cet axe principalement à 3 mois et aboutit à long-terme à une stéatose hépatique chez les descendants

Characterization of an mGluR2/3 negative allosteric modulator in rodent models of depression

International audienceThere is growing evidence suggesting that antagonists of group II metabotropic glutamate receptors (mGluR2/3) exhibit antidepressant-like properties in several preclinical models of depression. However, all those studies have been performed using competitive group II non-selective orthosteric antagonists. In this study we extensively characterized a group II selective negative allosteric modulator (4-[3-(2,6-Dimethylpyridin-4-yl)phenyl]-7-methyl-8-trifluoromethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-one, namely RO4491533, Woltering et al., 2010) in several in vitro biochemical assays and in vivo models of depression. In vitro, RO4491533 completely blocked the glutamate-induced Ca(2+) mobilization and the glutamate-induced accumulation in [(35)S]GTP(γS) binding in cells expressing recombinant human or rat mGluR2 and in native tissues. Results from Schild plot experiments and reversibility test at the target on both cellular and membrane-based assays confirmed the negative allosteric modulator properties of the compound. RO4491533 was equipotent on mGluR2 and mGluR3 receptors but not active on any other mGluRs. RO4491533 has acceptable PK properties in mice and rats, is bioavailable following oral gavage (F = 30%) and brain-penetrant (CSF conc/total plasma conc ratio = 0.8%). RO4491533 appeared to engage the central mGluR2 and mGluR3 receptors since the compound reversed the hypolocomotor effect of an mGluR2/3 orthosteric agonist LY379268 in a target-specific manner, as did the group II orthosteric mGluR2/3 antagonist LY341495. RO4491533 and LY341495 dose-dependently reduced immobility time of C57Bl6/J mice in the forced swim test. Also, RO4491533 and LY341495 were active in the tail suspension test in a line of Helpless (H) mice, a putative genetic model of depression. These data suggest that mGluR2/3 receptors are viable targets for development of novel pharmacotherapies for depression

Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19

BackgroundWe previously reported that impaired type I IFN activity, due to inborn errors of TLR3- and TLR7-dependent type I interferon (IFN) immunity or to autoantibodies against type I IFN, account for 15-20% of cases of life-threatening COVID-19 in unvaccinated patients. Therefore, the determinants of life-threatening COVID-19 remain to be identified in similar to 80% of cases.MethodsWe report here a genome-wide rare variant burden association analysis in 3269 unvaccinated patients with life-threatening COVID-19, and 1373 unvaccinated SARS-CoV-2-infected individuals without pneumonia. Among the 928 patients tested for autoantibodies against type I IFN, a quarter (234) were positive and were excluded.ResultsNo gene reached genome-wide significance. Under a recessive model, the most significant gene with at-risk variants was TLR7, with an OR of 27.68 (95%CI 1.5-528.7, P=1.1x10(-4)) for biochemically loss-of-function (bLOF) variants. We replicated the enrichment in rare predicted LOF (pLOF) variants at 13 influenza susceptibility loci involved in TLR3-dependent type I IFN immunity (OR=3.70[95%CI 1.3-8.2], P=2.1x10(-4)). This enrichment was further strengthened by (1) adding the recently reported TYK2 and TLR7 COVID-19 loci, particularly under a recessive model (OR=19.65[95%CI 2.1-2635.4], P=3.4x10(-3)), and (2) considering as pLOF branchpoint variants with potentially strong impacts on splicing among the 15 loci (OR=4.40[9%CI 2.3-8.4], P=7.7x10(-8)). Finally, the patients with pLOF/bLOF variants at these 15 loci were significantly younger (mean age [SD]=43.3 [20.3] years) than the other patients (56.0 [17.3] years; P=1.68x10(-5)).ConclusionsRare variants of TLR3- and TLR7-dependent type I IFN immunity genes can underlie life-threatening COVID-19, particularly with recessive inheritance, in patients under 60 years old