Tie1/Tie2-mediated PI3K/Akt signaling in lymphatic vessel quiescence and remodeling

Abstract. The lymphatic vascular system is a network of blind-ended lymphatic capillaries which collect extracellular fluid, and larger collecting lymphatic vessels which transport the fluid back to blood circulation. The major functions of the lymphatic system are the maintenance of tissue fluid homeostasis, intestinal fat absorption and immune surveillance via importing antigens and antigen-presenting cells to lymph nodes. The maintenance and function of the lymphatic system is controlled by growth factor receptors expressed by lymphatic endothelial cells (LECs). Two major signaling pathways that regulate the quiescence and remodeling of the lymphatic vasculature are the angiopoietin/tyrosine kinase with Ig-like and EGF-like domains (Ang/Tie) signaling pathway and the vascular endothelial growth factor C/vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGF-C/VEGFR-3) signaling pathway. The phosphoinositide 3 kinase/protein kinase B (PI3K/Akt) pathway downstream regulates a variety of cellular functions including cell metabolism, growth, proliferation, and survival. One of the downstream effectors of PI3K/Akt signaling pathway is the transcription factor forkhead box protein O1 (FoxO1), which is inhibited via the activation of PI3K/Akt pathway. FoxO1 has a crucial role in inhibiting the formation of new lymphatic vessels by repressing genes involved in the process under normal conditions. During stress and inflammation, PI3K/Akt pathway is deactivated leading to FoxO1 translocation into the nucleus and where it activates the genes involved in vascular remodeling and destabilization. Understanding the pathways and mechanisms related to lymphatic vessel quiescence and remodeling has therapeutic value in manipulation of lymphangiogenesis e.g. in lymphedema and other pathologies in which lymphatic function is reduced

Lymphangiogenesis requires Ang2/Tie/PI3K signaling for VEGFR3 cell-surface expression

Publisher Copyright: © 2022 American Society for Clinical Investigation. All rights reserved.Vascular endothelial growth factor C (VEGF-C) induces lymphangiogenesis via VEGF receptor 3 (VEGFR3), which is encoded by the most frequently mutated gene in human primary lymphedema. Angiopoietins (Angs) and their Tie receptors regulate lymphatic vessel development, and mutations of the ANGPT2 gene were recently found in human primary lymphedema. However, the mechanistic basis of Ang2 activity in lymphangiogenesis is not fully understood. Here, we used gene deletion, blocking Abs, transgene induction, and gene transfer to study how Ang2, its Tie2 receptor, and Tie1 regulate lymphatic vessels. We discovered that VEGF-C-induced Ang2 secretion from lymphatic endothelial cells (LECs) was involved in full Akt activation downstream of phosphoinositide 3 kinase (PI3K). Neonatal deletion of genes encoding the Tie receptors or Ang2 in LECs, or administration of an Ang2-blocking Ab decreased VEGFR3 presentation on LECs and inhibited lymphangiogenesis. A similar effect was observed in LECs upon deletion of the PI3K catalytic p110α subunit or with smallmolecule inhibition of a constitutively active PI3K located downstream of Ang2. Deletion of Tie receptors or blockade of Ang2 decreased VEGF-C-induced lymphangiogenesis also in adult mice. Our results reveal an important crosstalk between the VEGF-C and Ang signaling pathways and suggest new avenues for therapeutic manipulation of lymphangiogenesis by targeting Ang2/Tie/PI3K signaling.Peer reviewe

Kiintiöpakolaisten kokemuksia kotoutumisesta Ylä-Savoon

Opinnäyteyön tavoitteena oli selvittää vuonna 2013 Suomeen saapuneiden kiintiöpakolaisten kotoutumiskokemuksia Ylä-Savon alueella. Opinnäytetyön toimeksianto tuli Iisalmen maahanmuutto- ja pakolaispalveluilta, tarkemmin pakolaistyöltä. Työn tarkoituksena oli kerätä tietoa alueelle kotoutumisesta ja antaa toimeksiantajalle ehdotuksia pakolaistyön kehittämisen tueksi. Tutkimus toteutettiin kvalitatiivisena eli laadullisena tutkimuksena. Aineisto kerättiin seitsemältä kiintiöpakolaiselta puolistrukturoidulla haastattelulla kesän 2016 aikana. Saadun aineiston avulla tutkittiin, mitkä seikat vaikuttavat kiintiöpakolaisten kotoutumiseen ja Ylä-Savon kuntien vahvuuksia pakolaisten vastaanottoprosessissa. Työn tuloksista ilmeni, että Ylä-Savoon on kotouduttu hyvin yksilöllisesti. Hyvään kotoutumiseen vaikuttivat henkilön ikä, kielitaito ja kokemus sopeutumisesta suomalaiseen yhteiskuntaan. Tärkeäksi kotoutumiseen vaikuttavaksi tekijäksi mainittiin myös suhteet kantaväestöön. Sosiaalisten suhteiden muodostumiseen vaikuttivat henkilön akkulturaatioasenne ja vastaanottavan maan ilmapiiri tulijaa kohtaan. Kotouttamiseen liittyvä viranomaisohjaus on haastateltavien mukaan pääsääntöisesti ollut riittävää. Pienten kuntien vahvuuksina nähtiin ympäristön turvallisuus sekä palveluiden helpompi ja nopeampi saatavuus. Tulosten perusteella pienten kuntien heikkouksia ovat pitkät välimatkat ja hankalat kulkuyhteydet. Lisäksi vastauksista ilmeni vapaaehtoisten tärkeä rooli kotouttamistyössä. Tutkimuksesta on hyötyä toimeksiantajalle pakolaistyötä kehitettäessä, sen seurauksena hyöty siirtyy myös jatkossa kuntaan saapuville pakolaisille. Jatkotutkimuksena voisi toteuttaa toiminnallisen opinnäytetyön esimerkiksi järjestämällä pakolaisnaisille suomenkielisen käsityö- ja keskustelupiirin. Se edistäisi yhteisöllisyyttä ja mahdollistaisi sosiaalisten suhteiden syntymistä pakolaisten ja kantasuomalaisten välille.The purpose of this study was to find out about the integration experiences of quota refugees who arrived in Upper Savo area in Finland on 2013. The Immigration and Refugee Counselling of the city of Iisalmi is the client organisation for this thesis. The purpose of the study was to gather information about integration in Upper Savo area and to provide suggestions for improving refugee counselling. The study was qualitative, and the research was conducted by semi-structured interviews with seven quota refugees during the summer 2016. The interviews were analysed in order to find out impacts of integration and what the strengths of small municipalities are in refugee reception process. The interviews revealed that integration experience in Upper Savo region was very individual. Positive integration was influenced by people’s age, language skills and the experience of adapting into the Finnish society. The most important factor in integration was found to be the relations with original population. Acculturation attitudes and the current atmosphere in reception country affected the forming of social relationships. Availability of Counselling in integration process was in general considered sufficient. The research showed that the strengths of small municipalities are the safety of the environment and the easier access to services. On the other hand, research also revealed that weaknesses can be seen in long distances and difficulties in transportation. The study also showed that volunteer work has an extensive role in integration counselling. The research helps refugee counsellors develop the reception process. This increases good integration for future refugees. Further studies could concentrate on organizing a craft and discussion workshop for refugee women, for example. Such workshop would improve communality and encourage women in social relations between Finnish people and refugees

Tyypin 1 diabetes ja kantasoluhoito

Tyypin 1 diabetes on yksi yleisimmistä kansantaudeista. Sairaudesta käytetään myös nimitystä lapsuus- tai nuoruusiän diabetes, sillä se puhkeaa yleensä alle 40 vuoden iässä, tyypillisimmin ennen 15 vuoden ikää. Tyypin 1 diabetes johtaa hoitamattomana kuolemaan noin 2–4 vuoden kuluttua puhkeamisestaan. Sairauteen liittyy runsaasti liitännäissairauksia, joita ilmenee lähes jokaisella tyypin 1 diabeetikolla. Yleisimpiä liitännäissairauksia ovat muun muassa diabeettinen retinopatia, diabeettinen nefropatia ja diabeettinen neuropatia. Erityisesti näköä heikentävän retinopatian aiheuttamia muutoksia silmän verkkokalvolla voidaan havaita jo ennen varsinaisia tyypin 1 diabeteksen oireita, joita ovat muun muassa väsymys, lisääntynyt virtsaneritys, jano ja painon putoaminen. Tyypin 1 diabeteksen aiheuttaa autoimmuunireaktio, jossa elimistön immuunipuolustus tuhoaa haiman insuliinia tuottavat beetasolut. Autoimmuunireaktioiden syitä ja toimintamekanismeja ei toistaiseksi täysin tunneta, eikä tyypin 1 diabetekselle ole parannuskeinoa. Erilaisia menetelmiä sairauden parantamiseksi kuitenkin tutkitaan jatkuvasti. Kantasoluista saadaan erilaistettua laboratorio-oloissa toimivia beetasoluja, joiden siirtämisestä koe-eläimiin on saatu positiivisia tuloksia. Kantasolututkimuksen lisäksi tulisi ottaa huomioon myös autoimmuunireaktion hillitseminen ja siirteen mahdollisimman hyvä sopeutuminen potilaan elimistöön, jotta siirteiden avulla saavutettu hyöty olisi mahdollisimman pitkäkestoinen

Poikkeusolojen vaikutus varhaiskasvatukseen: Tukea tarvitsevien lasten oppiminen ja yhteistyö perheiden kanssa

Tämän opinnäytetyön aiheena on poikkeusolojen vaikutus varhaiskasvatukseen – tukea tarvitsevien lasten oppiminen sekä yhteistyö perheiden kanssa. Opinnäytetyö toteutettiin Kotkan kaupungin varhaiskasvatuksen tilauksesta. Opinnäytetyön tavoitteena oli selvittää, kuinka poikkeusolot keväällä 2020 vaikuttivat varhaiskasvatuksen ja esiopetuksen toimintaan, tukea tarvitsevien lasten oppimiseen, sekä perheiden kanssa tehtävään yhteistyöhön. Opinnäytetyössämme nostamme poikkeusolojen vaikutuksen myös varhaiskasvattajien kokemukseen ammatillisen kasvun näkökulmasta. Tutkimuksen tuloksia voidaan käyttää varhaiskasvatuksen kehittämiseen Kotkan kaupungin varhaiskasvatuksessa. Opinnäytetyö toteutettiin kvalitatiivista, eli laadullista sekä kvantitatiivista, eli määrällistä tutkimusmenetelmää käyttäen eräässä Kotkan päiväkodissa, jonka yhteydessä toimii myös esiopetusryhmä. Tutkimus toteutettiin sähköisellä Webropol-kyselyllä kyseisen päiväkodin varhaiskasvattajille. Tutkimusaineisto analysoitiin sisällönanalyysiä ja Webropol-järjestelmää hyödyntäen. Opinnäytetyön teoreettinen viitekehys muodostuu varhaiskasvatuksen ja varhaiskasvatussuunnitelman kuvauksesta, tukea tarvitsevan lapsen määrittelystä ja heidän kohtaamistaan haasteista varhaiskasvatuksen ympäristössä, perheiden kanssa tehtävän yhteistyön kuvaamisesta sekä varhaiskasvattajien kokemasta ammatillisesta kasvusta poikkeusolojen aikana. Tutkimustuloksista ilmenee poikkeusolojen tuoman lapsimäärän pienenemisen vaikuttaneen tukea tarvitsevien lasten keskittymiseen ja oppimiseen positiivisesti sekä mahdollistaneen lasten yksilöllisemmän huomioimisen. Yhteistyö maahanmuuttajataustaisten lasten vanhempien kanssa koettiin osittain haastavana kielimuurin takia. Tutkimustulosten perusteella varhaiskasvattajat näkivät pienryhmätoiminnan, lasten äärelle pysähtymisen sekä rauhallisen arjen turvaamisen olleen tärkeimpiä huomioitavia asioita poikkeusolojen jälkeenkin. Poikkeusolojen vaikutusta varhaiskasvatukseen ja lapsiin olisi hyvä tutkia lisää, jotta tarvittu tuki pystytään kohdentamaan paremmin ja niin kuin historia on opettanut, tämä ei varmasti tule olemaan viimeinen pandemia maailmalla

Lymphangiogenesis requires Ang2/Tie/PI3K signaling for VEGFR3 cell-surface expression

Abstract Vascular endothelial growth factor C (VEGF-C) induces lymphangiogenesis via VEGF receptor 3 (VEGFR3), which is encoded by the most frequently mutated gene in human primary lymphedema. Angiopoietins (Angs) and their Tie receptors regulate lymphatic vessel development, and mutations of the ANGPT2 gene were recently found in human primary lymphedema. However, the mechanistic basis of Ang2 activity in lymphangiogenesis is not fully understood. Here, we used gene deletion, blocking Abs, transgene induction, and gene transfer to study how Ang2, its Tie2 receptor, and Tie1 regulate lymphatic vessels. We discovered that VEGF-C–induced Ang2 secretion from lymphatic endothelial cells (LECs) was involved in full Akt activation downstream of phosphoinositide 3 kinase (PI3K). Neonatal deletion of genes encoding the Tie receptors or Ang2 in LECs, or administration of an Ang2-blocking Ab decreased VEGFR3 presentation on LECs and inhibited lymphangiogenesis. A similar effect was observed in LECs upon deletion of the PI3K catalytic p110α subunit or with small-molecule inhibition of a constitutively active PI3K located downstream of Ang2. Deletion of Tie receptors or blockade of Ang2 decreased VEGF-C–induced lymphangiogenesis also in adult mice. Our results reveal an important crosstalk between the VEGF-C and Ang signaling pathways and suggest new avenues for therapeutic manipulation of lymphangiogenesis by targeting Ang2/Tie/PI3K signaling