New dendritic derivatives for applications in nanomedicine: drug delivery and gene transfection

El transporte de fármacos y la terapia génica son nuevas herramientas de la nanomedicina que permiten tratar enfermedades de manera más específica limitando los efectos secundarios de los tratamientos. En ambos casos, se requiere el empleo de vectores para transportar los genes o los fármacos. Estos vectores tienen que proteger su carga del sistema inmune, dirigirla de manera específica hacia las células enfermas y liberarla en ellas o en su entorno, reduciendo por lo tanto las dosis necesarias para obtener un efecto terapéutico y los efectos secundarios de las terapias. [1,2] Entre otros vectores sintéticos los dendrímeros, macromoléculas hiperramificadas monodispersas con numerosos grupos terminales, han sido intensamente investigados en este campo. En particular, destacan los dendrímeros de tipo poliamidoamina (PAMAM), poliamida (poli-L-lisina, PLL) y poliésteres (bis-MPA). [3,4] Esta tesis doctoral está orientada hacia la búsqueda y el estudio de nuevos dendrímeros y derivados dendríticos de tipo poliéster y poli(ésteramida) derivados del ácido 2,2’-bis(hidroximetil) propiónico y del ácido 2,2’-bis(gliciloximetil) propiónico cuya biocompatibilidad y degradabilidad por hidrólisis en agua ha sido descrita y/o comprobada. En primer lugar, se han sintetizado y empleado derivados dendríticos anfífilos para transportar la camptotecina, un fármaco investigado para el tratamiento de la hepatitis C. El diseño de los diversos derivados dendríticos se traduce por la formación de diferentes nanoestructuras en agua: micelas, vesículas y bicapas. Se ha estudiado la incorporación del fármaco dentro de estas nanoestructuras y las modificaciones morfológicas inducidas, tales como su actividad antiviral y su biocompatibilidad.En segundo lugar, se han sintetizado y empleado derivados dendríticos anfífilos para transportar tres fármacos antimaláricos: la cloroquina, la primaquina y la quinacrina. Se ha estudiado el direccionamiento de los derivados dendríticos hacia los glóbulos rojos infectados y la actividad antimálarica de los sistemas dendrímero/fármaco. Además, se ha investigado el recubrimiento de estos derivados con heparina, un polisacárido que presenta actividad antimálarica y una buena afinidad hacia los glóbulos rojos infectados.En tercer lugar, se han sintetizado y empleado derivados dendríticos policatiónicos para su uso como vectores no virales de pDNA y de siRNA. Se ha estudiado la formación de los complejos y se han caracterizado sus interacciones electrostáticas con pDNA o siRNA así como su potencial para transfectar células sanas y cancerígenas. En cuarto lugar, se ha sintetizado un nuevo fluoróforo dendrítico derivado de la rodamina B, un fluoróforo comercial, con el fin de poder marcar durante un largo plazo una variedad de derivados dendríticos formados mediante enlaces no covalentes. [1] V.P. Torchilin, Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13, 813.[2] H. Yin, R.L. Kanasty, A.A. Eltoukhy, A.J. Vegas, J.R. Dorkin, D.G. Anderson, Nat. Rev. Genet., 2014, 15, 541.[3] F. Vögtle, G. Richardt, N. Werner, Dendrimer chemistry, concepts, synthesis, properties, applications, 2009, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. Weinheim.[4] R.M. Kannan , E. Nance, S. Kannan, D.A. Tomalia, J. Intern. Med., 2014, 276, 579. <br /

Granular flows on a dissipative base

International audienceWe study inclined channel flows of sand over a sensor-enabled composite geotextile fabric base that dissipates granular fluctuation energy. We record strain of the fabric along the flow direction with imbedded fiber-optic Bragg gratings, flow velocity on the surface by correlating grain position in successive images, flow thickness with the streamwise shift of an oblique laser light sheet, velocity depth profile through a transparent side wall using a high-speed camera, and overall discharge rate. These independent measurements at inclinations between 33 • and 37 • above the angle of repose at 32.1 ± 0.8 • are consistent with a mass flow rate scaling as the 3/2 power of the flow depth, which is markedly different than flows on a rigid bumpy boundary. However, this power changes to 5/2 when flows are forced on the sand bed below its angle of repose. Strain measurements imply that the mean solid volume fraction in the flowing layer above the angle of repose is 0.268 ± 0.033, independent of discharge rate or inclination

Dendron-functionalised hyperbranched bis-MPA polyesters as efficient non-viral vectors for gene therapy in different cell lines

Gene therapy has become a relevant tool in the biomedical field to treat or even prevent some diseases. The effective delivery of genetic material into the cell remains a crucial step to succeed in this purpose. In the search for efficient non-viral vectors, a series of amino-terminated dendronized hyperbranched polymers (DHPs) of different generations based either on bis-MPA or bis-GMPA have been designed. All of them have demonstrated an accurate ability to complex two types of genetic materials, a plasmid DNA and a siGFP, yielding dendriplexes. Moreover, some of them have proved to be able to deliver the genetic material inside the cells, resulting in the effective accomplishment of the desired genetic modification and improving the activity of some commercial transfection reagents. Different cell lines, including cancer and mesenchymal stem cells, have been studied here to evaluate the ability of DHPs as vectors for transfection. Treatments based on mesenchymal stem cells are gaining importance due to their pluripotency. Thus, it is of special relevance to introduce a genetic modification into a mesenchymal cell line as it allows it to act over a wide spectrum of tissues after inducing cellular differentiation

Micelle carriers based on dendritic macromolecules containing bis-MPA and glycine for antimalarial drug delivery

Biomaterials for antimalarial drug transport still need to be investigated in order to attain nanocarriers that can tackle essential issues related to malaria treatment, e.g. complying with size requirements and targeting specificity for their entry into Plasmodium-infected red blood cells (pRBCs), and limiting premature drug elimination or drug resistance evolution. Two types of dendritic macromolecule that can form vehicles suitable for antimalarial drug transport are herein explored. A new hybrid dendritic-linear-dendritic block copolymer based on Pluronic\xC2\xAE F127 and amino terminated 2,2'-bis(glycyloxymethyl)propionic acid dendrons with a poly(ester amide) skeleton (HDLDBC-bGMPA) and an amino terminated dendronized hyperbranched polymer with a polyester skeleton derived from 2,2'-bis(hydroxymethyl)propionic acid (DHP-bMPA) have provided self-assembled and unimolecular micelles. Both types of micelle carrier are biocompatible and exhibit appropriate sizes to enter into pRBCs. Targeting studies have revealed different behaviors for each nanocarrier that may open new perspectives for antimalarial therapeutic approaches. Whereas DHP-bMPA exhibits a clear targeting specificity for pRBCs, HDLDBC-bGMPA is incorporated by all erythrocytes. It has also been observed that DHP-bMPA and HDLDBC-bGMPA incorporate into human umbilical vein endothelial cells with different subcellular localization, i.e. cytosolic and nuclear, respectively. Drug loading capacity and encapsulation efficiencies for the antimalarial compounds chloroquine, primaquine and quinacrine ranging from 30% to 60% have been determined for both carriers. The resulting drug-loaded nanocarriers have been tested for their capacity to inhibit Plasmodium growth in in vitro and in vivo assays

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome associated with COVID-19: An Emulated Target Trial Analysis.

RATIONALE: Whether COVID patients may benefit from extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) compared with conventional invasive mechanical ventilation (IMV) remains unknown. OBJECTIVES: To estimate the effect of ECMO on 90-Day mortality vs IMV only Methods: Among 4,244 critically ill adult patients with COVID-19 included in a multicenter cohort study, we emulated a target trial comparing the treatment strategies of initiating ECMO vs. no ECMO within 7 days of IMV in patients with severe acute respiratory distress syndrome (PaO2/FiO2 <80 or PaCO2 ≥60 mmHg). We controlled for confounding using a multivariable Cox model based on predefined variables. MAIN RESULTS: 1,235 patients met the full eligibility criteria for the emulated trial, among whom 164 patients initiated ECMO. The ECMO strategy had a higher survival probability at Day-7 from the onset of eligibility criteria (87% vs 83%, risk difference: 4%, 95% CI 0;9%) which decreased during follow-up (survival at Day-90: 63% vs 65%, risk difference: -2%, 95% CI -10;5%). However, ECMO was associated with higher survival when performed in high-volume ECMO centers or in regions where a specific ECMO network organization was set up to handle high demand, and when initiated within the first 4 days of MV and in profoundly hypoxemic patients. CONCLUSIONS: In an emulated trial based on a nationwide COVID-19 cohort, we found differential survival over time of an ECMO compared with a no-ECMO strategy. However, ECMO was consistently associated with better outcomes when performed in high-volume centers and in regions with ECMO capacities specifically organized to handle high demand. This article is open access and distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives License 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

New dendritic derivatives for applications in nanomedicine drug delivery and gene transfection

Programa de Doctorado en Química Orgánica por la Universidad de Zaragoza.El transporte de fármacos y la terapia génica son nuevas herramientas de la nanomedicina que permiten tratar enfermedades de manera más específica limitando los efectos secundarios de los tratamientos. En ambos casos, se requiere el empleo de vectores para transportar los genes o los fármacos. Estos vectores tienen que proteger su carga del sistema inmune, dirigirla de manera específica hacia las células enfermas y liberarla en ellas o en su entorno, reduciendo por lo tanto las dosis necesarias para obtener un efecto terapéutico y los efectos secundarios de las terapias. Entre otros vectores sintéticos los dendrímeros, macromoléculas hiperramificadas monodispersas con numerosos grupos terminales, han sido intensamente investigados en este campo. En particular, destacan los dendrímeros de tipo poliamidoamina (PAMAM), poliamida (poli-L-lisina, PLL) y poliésteres (bis-MPA). Esta tesis doctoral está orientada hacia la búsqueda y el estudio de nuevos dendrímeros y derivados dendríticos de tipo poliéster y poli(ésteramida) derivados del ácido 2,2’-bis(hidroximetil) propiónico y del ácido 2,2’-bis(gliciloximetil) propiónico cuya biocompatibilidad y degradabilidad por hidrólisis en agua ha sido descrita y/o comprobada. En primer lugar, se han sintetizado y empleado derivados dendríticos anfífilos para transportar la camptotecina, un fármaco investigado para el tratamiento de la hepatitis C. El diseño de los diversos derivados dendríticos se traduce por la formación de diferentes nanoestructuras en agua: micelas, vesículas y bicapas. Se ha estudiado la incorporación del fármaco dentro de estas nanoestructuras y las modificaciones morfológicas inducidas, tales como su actividad antiviral y su biocompatibilidad. En segundo lugar, se han sintetizado y empleado derivados dendríticos anfífilos para transportar tres fármacos antimaláricos: la cloroquina, la primaquina y la quinacrina. Se ha estudiado el direccionamiento de los derivados dendríticos hacia los glóbulos rojos infectados y la actividad antimálarica de los sistemas dendrímero/fármaco. Además, se ha investigado el recubrimiento de estos derivados con heparina, un polisacárido que presenta actividad antimálarica y una buena afinidad hacia los glóbulos rojos infectados. En tercer lugar, se han sintetizado y empleado derivados dendríticos policatiónicos para su uso como vectores no virales de pDNA y de siRNA. Se ha estudiado la formación de los complejos y se han caracterizado sus interacciones electrostáticas con pDNA o siRNA así como su potencial para transfectar células sanas y cancerígenas. En cuarto lugar, se ha sintetizado un nuevo fluoróforo dendrítico derivado de la rodamina B, un fluoróforo comercial, con el fin de poder marcar durante un largo plazo una variedad de derivados dendríticos formados mediante enlaces no covalentes.Peer reviewe

Mise en place de l'arrêté Retex du 6 avril 2011 dans les services de médecine nucléaire, radiopharmacie à Lyon (analyse des risques à priori)

L'arrêté RETEX du 6 avril2011 matérialise l'engagement d'améliorer la qualité de la prise en charge médicamenteuse dans les établissements de santé. Le point de départ de cette amélioration est la réalisation pour chaque unité de soins d'une analyse de risques a priori. Dans ce cadre, plusieurs outils d'évaluation et de gestion des risques dans les unités de soins sont validés et disponibles. Cependant, la prise en charge médicamenteuse dans les services de Médecine Nucléaire-Radiopharmacie représente un processus complexe et spécifique. L'objectif de ce travail, intégré dans un système qualité transversal des hôpitaux de Lyon (HCL), a été de créer un outil d'analyse des risques a priori complet et adapté à l'activité de Médecine Nucléaire-Radiopharmacie. Une grille qualitative et quantitative a été élaborée à partir des outils d'analyse disponibles et des retours d'expérience des professionnels de santé des trois groupements hospitaliers participants. Notre outil comporte 260 questions réparties en quatre thématiques principales classiques (risque structurel, politique de sécurisation, prise en charge médicamenteuse et stockage). L'étude qualitative intègre les risques inhérents au circuit des médicaments radiopharmaceutiques notamment en matière de réception, stockage et radioprotection. L'étude quantitative a permis d'estimer l'indice de criticité pour chaque étape du circuit en utilisant la fréquence et la gravité d'apparition des événements. Les trois services de Médecine Nucléaire-Radiopharmacie des HCL ont réalisé leur cartographie des risques et ont pris connaissance de leurs points de vulnérabilité. Cet outil a également permis, grâce à l'analyse quantitative, de mettre en exergue les axes prioritaires d'amélioration du processus. Ce travail a permis de réaliser un outil pluridisciplinaire d'auto-évaluation d'analyse des risques liés à la prise en charge médicamenteuse et adapté à l'activité de Médecine nucléaire-Radiopharmacie. De plus, ce travail va permettre de décliner plusieurs plans d'action concrets pour l'amélioration du management de la qualité et d'améliorer l'harmonisation des pratiques entre les trois servicesLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Derivados de BoltornTM decorados con dendrones de bis-MPA para aplicaciones en terapia génica

Resumen del póster presentado a la 6ª Jornada de Jóvenes Investigadores en Física y Química de Aragón celebrada en Zaragoza el 20 de noviembre de 2014.Este trabajo ha sido financiado por el proyecto del MINECO CTQ2012-35692.Peer reviewe