Study on the development of granule neurons in the dentate gyrus : morphogenesis and regulation by Rnd2

Dans la plupart des régions cérébrales, les neurones sont générés pendant l’embryogénèse. A l’inverse, dans le gyrus denté (DG) de l'hippocampe, la majorité des neurones granulaires (NGs) est générée en période postnatale et cette production neuronale se poursuit tout au long de l'âge adulte. Cette découverte selon laquelle de nouveaux neurones sont générés dans le cerveau des mammifères adultes a ouvert de nouvelles perspectives pour réparer le cerveau et a conduit de nombreuses recherches, au cours des 20 dernières années, à caractériser comment les nouveaux neurones se différencient et s'intègrent aux circuits neuronaux adultes. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes et les cascades de signalisation impliqués dans ce processus. Dans ce contexte, nous nous sommes concentrés sur Rnd2, une RhoGTPase particulièrement enrichie dans le DG adulte et décrite comme une actrice clé dans la régulation de la neurogenèse corticale embryonnaire. Nous avons montré, in vivo, que la suppression de Rnd2 spécifiquement dans les néo-neurones hippocampiques diminue la survie de ces cellules, et dans les cellules survivantes, conduit à une hypertrophie du soma, augmente l'arborisation dendritique et induit un mauvais positionnement. De façon intéressante cette suppression augmente également le comportement anxiogène des souris, identifiant ainsi Rnd2 comme un régulateur critique de la neurogénèse adulte hippocampique. De plus, nos données montrent que Rnd2 ne joue pas les mêmes fonctions dans les NGs nés à P0, mettant en évidence une régulation différentielle de la neurogenèse développementale et adulte dans la DG. Dans le même ordre d'idées, nous démontrons également que les NGs nés en période périnatale, en particulier les neurones embryonnaires, sont morphologiquement distincts par rapport aux NGs nés plus tard. L'ensemble de ces travaux de thèse apporte donc de nouvelles connaissances sur le développement des différentes populations de NGs dans la DG, soulignant davantage la particularité de cette structure cérébrale.In most areas of the brain, neurons are born during embryogenesis. In contrast, the majority of granule neurons in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus are born postnatally and their generation continues throughout adulthood. This finding that new neurons are generated in the adult mammalian brain has opened novel avenues for brain repair and has initiated, in the last 20 years, tremendous efforts to characterize how new neurons differentiate and integrate into adult neural circuitries. However, further studies are needed to better understand the mechanisms and signaling cascades involved in this process. In this context, we focused on Rnd2, a RhoGTPase particularly enriched in the adult neurogenic DG and described as a key player in the regulation of embryonic cortical neurogenesis. We found, in vivo, that the deletion of Rnd2 specifically in adult-born hippocampal neurons decreases the survival of these cells, and in the surviving ones, leads to soma hypertrophy, increases dendritic arborization and induces mispositioning. Importantly, this deletion also increases anxiety-like behavior in mice, thus identifying Rnd2 as a critical regulator of adult newborn neuron development and function. In addition, our data show that Rnd2 does not play the same functions in granule neurons born at P0, highlighting a differential regulation of developmental and adult neurogenesis in the DG. In the same vein, we also demonstrate that perinatally-born granule neurons, especially the embryonic ones, are morphologically distinct compared with later-born neurons. Altogether, this PhD work provides new insights into the development of the different populations of granule neurons in the DG, further emphasizing the peculiarity of this brain structure

Study on the development of granule neurons in the dentate gyrus : morphogenesis and regulation by Rnd2

Dans la plupart des régions cérébrales, les neurones sont générés pendant l’embryogénèse. A l’inverse, dans le gyrus denté (DG) de l'hippocampe, la majorité des neurones granulaires (NGs) est générée en période postnatale et cette production neuronale se poursuit tout au long de l'âge adulte. Cette découverte selon laquelle de nouveaux neurones sont générés dans le cerveau des mammifères adultes a ouvert de nouvelles perspectives pour réparer le cerveau et a conduit de nombreuses recherches, au cours des 20 dernières années, à caractériser comment les nouveaux neurones se différencient et s'intègrent aux circuits neuronaux adultes. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes et les cascades de signalisation impliqués dans ce processus. Dans ce contexte, nous nous sommes concentrés sur Rnd2, une RhoGTPase particulièrement enrichie dans le DG adulte et décrite comme une actrice clé dans la régulation de la neurogenèse corticale embryonnaire. Nous avons montré, in vivo, que la suppression de Rnd2 spécifiquement dans les néo-neurones hippocampiques diminue la survie de ces cellules, et dans les cellules survivantes, conduit à une hypertrophie du soma, augmente l'arborisation dendritique et induit un mauvais positionnement. De façon intéressante cette suppression augmente également le comportement anxiogène des souris, identifiant ainsi Rnd2 comme un régulateur critique de la neurogénèse adulte hippocampique. De plus, nos données montrent que Rnd2 ne joue pas les mêmes fonctions dans les NGs nés à P0, mettant en évidence une régulation différentielle de la neurogenèse développementale et adulte dans la DG. Dans le même ordre d'idées, nous démontrons également que les NGs nés en période périnatale, en particulier les neurones embryonnaires, sont morphologiquement distincts par rapport aux NGs nés plus tard. L'ensemble de ces travaux de thèse apporte donc de nouvelles connaissances sur le développement des différentes populations de NGs dans la DG, soulignant davantage la particularité de cette structure cérébrale.In most areas of the brain, neurons are born during embryogenesis. In contrast, the majority of granule neurons in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus are born postnatally and their generation continues throughout adulthood. This finding that new neurons are generated in the adult mammalian brain has opened novel avenues for brain repair and has initiated, in the last 20 years, tremendous efforts to characterize how new neurons differentiate and integrate into adult neural circuitries. However, further studies are needed to better understand the mechanisms and signaling cascades involved in this process. In this context, we focused on Rnd2, a RhoGTPase particularly enriched in the adult neurogenic DG and described as a key player in the regulation of embryonic cortical neurogenesis. We found, in vivo, that the deletion of Rnd2 specifically in adult-born hippocampal neurons decreases the survival of these cells, and in the surviving ones, leads to soma hypertrophy, increases dendritic arborization and induces mispositioning. Importantly, this deletion also increases anxiety-like behavior in mice, thus identifying Rnd2 as a critical regulator of adult newborn neuron development and function. In addition, our data show that Rnd2 does not play the same functions in granule neurons born at P0, highlighting a differential regulation of developmental and adult neurogenesis in the DG. In the same vein, we also demonstrate that perinatally-born granule neurons, especially the embryonic ones, are morphologically distinct compared with later-born neurons. Altogether, this PhD work provides new insights into the development of the different populations of granule neurons in the DG, further emphasizing the peculiarity of this brain structure

Etude du développement des neurones granulaires du gyrus denté : morphogénèse et régulation par Rnd2

In most areas of the brain, neurons are born during embryogenesis. In contrast, the majority of granule neurons in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus are born postnatally and their generation continues throughout adulthood. This finding that new neurons are generated in the adult mammalian brain has opened novel avenues for brain repair and has initiated, in the last 20 years, tremendous efforts to characterize how new neurons differentiate and integrate into adult neural circuitries. However, further studies are needed to better understand the mechanisms and signaling cascades involved in this process. In this context, we focused on Rnd2, a RhoGTPase particularly enriched in the adult neurogenic DG and described as a key player in the regulation of embryonic cortical neurogenesis. We found, in vivo, that the deletion of Rnd2 specifically in adult-born hippocampal neurons decreases the survival of these cells, and in the surviving ones, leads to soma hypertrophy, increases dendritic arborization and induces mispositioning. Importantly, this deletion also increases anxiety-like behavior in mice, thus identifying Rnd2 as a critical regulator of adult newborn neuron development and function. In addition, our data show that Rnd2 does not play the same functions in granule neurons born at P0, highlighting a differential regulation of developmental and adult neurogenesis in the DG. In the same vein, we also demonstrate that perinatally-born granule neurons, especially the embryonic ones, are morphologically distinct compared with later-born neurons. Altogether, this PhD work provides new insights into the development of the different populations of granule neurons in the DG, further emphasizing the peculiarity of this brain structure.Dans la plupart des régions cérébrales, les neurones sont générés pendant l’embryogénèse. A l’inverse, dans le gyrus denté (DG) de l'hippocampe, la majorité des neurones granulaires (NGs) est générée en période postnatale et cette production neuronale se poursuit tout au long de l'âge adulte. Cette découverte selon laquelle de nouveaux neurones sont générés dans le cerveau des mammifères adultes a ouvert de nouvelles perspectives pour réparer le cerveau et a conduit de nombreuses recherches, au cours des 20 dernières années, à caractériser comment les nouveaux neurones se différencient et s'intègrent aux circuits neuronaux adultes. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes et les cascades de signalisation impliqués dans ce processus. Dans ce contexte, nous nous sommes concentrés sur Rnd2, une RhoGTPase particulièrement enrichie dans le DG adulte et décrite comme une actrice clé dans la régulation de la neurogenèse corticale embryonnaire. Nous avons montré, in vivo, que la suppression de Rnd2 spécifiquement dans les néo-neurones hippocampiques diminue la survie de ces cellules, et dans les cellules survivantes, conduit à une hypertrophie du soma, augmente l'arborisation dendritique et induit un mauvais positionnement. De façon intéressante cette suppression augmente également le comportement anxiogène des souris, identifiant ainsi Rnd2 comme un régulateur critique de la neurogénèse adulte hippocampique. De plus, nos données montrent que Rnd2 ne joue pas les mêmes fonctions dans les NGs nés à P0, mettant en évidence une régulation différentielle de la neurogenèse développementale et adulte dans la DG. Dans le même ordre d'idées, nous démontrons également que les NGs nés en période périnatale, en particulier les neurones embryonnaires, sont morphologiquement distincts par rapport aux NGs nés plus tard. L'ensemble de ces travaux de thèse apporte donc de nouvelles connaissances sur le développement des différentes populations de NGs dans la DG, soulignant davantage la particularité de cette structure cérébrale

Regulation of cerebral cortex development by Rho GTPases: insights from in vivo studies

The cerebral cortex is the site of higher human cognitive and motor functions. Histologically, it is organized into six horizontal layers, each containing unique populations of molecularly and functionally distinct excitatory projection neurons and inhibitory interneurons. The stereotyped cellular distribution of cortical neurons is crucial for the formation of functional neural circuits and it is predominantly established during embryonic development. Cortical neuron development is a multiphasic process characterized by sequential steps of neural progenitor proliferation, cell cycle exit, neuroblast migration and neuronal differentiation. This series of events requires an extensive and dynamic remodeling of the cell cytoskeleton at each step of the process. As major regulators of the cytoskeleton, the family of small Rho GTPases has been shown to play essential functions in cerebral cortex development. Here we review in vivo findings that support the contribution of Rho GTPases to cortical projection neuron development and we address their involvement in the etiology of cerebral cortex malformations

The atypical Rho GTPase Rnd2 is critical for dentate granule neuron development and anxiety-like behavior during adult but not neonatal neurogenesis

International audienceDespite the central role of Rho GTPases in neuronal development, their functions in adult hippocampal neurogenesis remain poorly explored. Here, by using a retrovirus-based loss-of-function approach in vivo , we show that the atypical Rho GTPase Rnd2 is crucial for the survival, positioning, somatodendritic morphogenesis and functional maturation of adult-born dentate granule neurons. Interestingly, most of these functions are specific to granule neurons generated during adulthood since the deletion of Rnd2 in neonatally-born granule neurons only affects dendritogenesis. In addition, suppression of Rnd2 in adult-born dentate granule neurons increases anxiety-like behaviour whereas its deletion in pups has no such effect, a finding supporting the adult neurogenesis hypothesis of anxiety disorders. Thus, our results provide mechanistic insight into the differential regulation of hippocampal neurogenesis during development and adulthood, and establishes a causal relationship between Rnd2 expression and anxiety