Evolution of electrospinning in liver tissue engineering

The major goal of liver tissue engineering is to reproduce the phenotype and functions of liver cells, especially primary hepatocytes ex vivo. Several strategies have been explored in the recent past for culturing the liver cells in the most apt environment using biological scaffolds supporting hepatocyte growth and differentiation. Nanofibrous scaffolds have been widely used in the field of tissue engineering for their increased surface-to-volume ratio and increased porosity, and their close resemblance with the native tissue extracellular matrix (ECM) environment. Electrospinning is one of the most preferred techniques to produce nanofiber scaffolds. In the current review, we have discussed the various technical aspects of electrospinning that have been employed for scaffold development for different types of liver cells. We have highlighted the use of synthetic and natural electrospun polymers along with liver ECM in the fabrication of these scaffolds. We have also described novel strategies that include modifications, such as galactosylation, matrix protein incorporation, etc., in the electrospun scaffolds that have evolved to support the long-term growth and viability of the primary hepatocytes

In vitro models for the study of liver biology and diseases - advances and limitations.

In vitro models of liver (patho)physiology, new technologies and experimental approaches are progressing rapidly. Based on cell lines, induced pluripotent stem cells (iPSCs) or primary cells derived from mouse or human liver as well as whole tissue (slices), such in vitro single- and multi-cellular models, including complex microfluidic organ-on-a-chip systems, provide tools to functionally understand mechanisms of liver health and disease. The International Society of Hepatic Sinusoidal Research (ISHSR) commissioned this working group to review the currently available in vitro liver models and describe the advantages and disadvantages of each in the context of evaluating their use for the study of liver functionality, disease modelling, therapeutic discovery and clinical applicability

Endothelial Cell-Derived TGF-β Promotes Epithelial-Mesenchymal Transition via CD133 in HBx-Infected Hepatoma Cells

Background: Hepatitis B-X Protein (HBx) encoded in Hepatitis B virus (HBV) is known to play a critical role in development and progression of HBV induced hepatocellular carcinoma (HCC). HBx interacts with and activates various cells in HCC microenvironment to promote tumor initiation, progression and invasion. In this study, we investigated how surrounding stromal cells interact with HBx-infected hepatoma cells by a series of in vitro co-culture studies.Methods: Huh7 hepatoma cells were cultured and transfected with the mammalian expression vector pGFP-HBx. Co-culture assays were performed between HBx-transfected Huh7 cells and conditioned media (CM) from stromal cells [endothelial cell lines (HUVECs) and hepatic stellate cell lines (LX2 cells)]. The effect of these interactions was studied by a series of functional assays like chemotaxis, invasion, and wound healing scratch assays. Also, quantitative real time (RT)-PCRs of the mesenchymal genes was performed in the hepatoma cells with and without the co-cultures. Hep3B cells with an integrated HBV genome were taken as positive controls.Results: HBx-transfected Huh7 cells cultured in presence of CM from HUVECs illustrated enhanced migration and tube formation as compared to HBx-transfected cells cultured alone or co-cultured with LX2 cells. HBx-transfected hepatoma cells incubated with CM from HUVECs also expressed mesenchymal genes including Thy1, CDH2, TGFβR1, VIM, and CD133. ELISAs revealed increased levels of TGF-β in CM from HUVECs. In comparison to unstimulated HBx-transfected Huh7 cells, TGF-β stimulated cells displayed increased invasive properties and mesenchymal gene expression. RT-PCR and flow cytometry analysis further demonstrated that incubation with either CM from HUVECs or TGF-β significantly increased the expression of a stemness marker, CD133 in HBx-infected hepatoma cells. Gene inhibition experiments with CD133 siRNA showed a downregulation of mesenchymal gene expression and properties in TGF-β induced HBx-infected hepatoma cells as compared to that observed in control siRNA treated cells, indicating CD133 as one of the key molecules affecting epithelial to mesenchymal transition (EMT) in HBx-infected cells.Conclusion: The study indicates that secretory factors like TGF-β from neighboring endothelial cells may enhance expression of CD133 and impart an aggressive EMT phenotype to HBx-infected hepatoma cells in HBV induced HCC

Increased Expression of RUNX1 in Liver Correlates with NASH Activity Score in Patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH)

Given the important role of angiogenesis in liver pathology, the current study investigated the role of Runt-related transcription factor 1 (RUNX1), a regulator of developmental angiogenesis, in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Quantitative RT-PCRs and a transcription factor analysis of angiogenesis-associated differentially expressed genes in liver tissues of healthy controls, patients with steatosis and NASH, indicated a potential role of RUNX1 in NASH. The gene expression of RUNX1 was correlated with histopathological attributes of patients. The protein expression of RUNX1 in liver was studied by immunohistochemistry. To explore the underlying mechanisms, in vitro studies using RUNX1 siRNA and overexpression plasmids were performed in endothelial cells (ECs). RUNX1 expression was significantly correlated with inflammation, fibrosis and NASH activity score in NASH patients. Its expression was conspicuous in liver non-parenchymal cells. In vitro, factors from steatotic hepatocytes and/or VEGF or TGF-beta significantly induced the expression of RUNX1 in ECs. RUNX1 regulated the expression of angiogenic and adhesion molecules in ECs, including CCL2, PECAM1 and VCAM1, which was shown by silencing or over-expression of RUNX1. Furthermore, RUNX1 increased the angiogenic activity of ECs. This study reports that steatosis-induced RUNX1 augmented the expression of adhesion and angiogenic molecules and properties in ECs and may be involved in enhancing inflammation and disease severity in NASH

Caractérisation numérique de la cinétique des défauts ponctuels et des forces de puits dans les solides cristallins à l'aide de chaînes de Markov absorbantes

The microstructural evolution of nuclear materials is driven by the agglomeration and recombination of the defects that are created under irradiation, such as vacancies and interstitial atoms. Predicting the ageing kinetics of these irradiation defects is essential to understand how the mechanical properties of the materials will evolve with time. Many physical models describing the ageing kinetics account for the elementary jump frequencies of point defects at the atomic scale and involve a master equation governing the time evolution of a state probability vector given an initial state. Transition state theory and elasticity theory are used to compute the jump frequencies and construct the transition rate matrix that is the crucial ingredient of the master equation. In this thesis, we develop non-stochastic numerical techniques to characterize the motion of individual defects migrating over long distances prior to recombining with another mobile defect or being absorbed by a sink, usually an immobile extended defect. Our approach is based on the theory of absorbing Markov chains in which the absorbing states correspond to the recombinations of two mobile defects or to the absorptions of a defect by an immobile sink. The defect motions are then entirely determined by their first-passage time distribution to distant absorbing locations, no-passage distribution, and the probability fluxes to the sinks. These quantities directly stem from the spectral properties of the transition rate matrix and define the probabilistic laws of non-local events that can then be simulated by a first-passage kinetic Monte Carlo algorithm. They also allow computing the sink strengths that are the crucial input parameters of rate-equation cluster dynamics simulations. Assuming that defects undergo reversible diffusion, we show that the absorbing transition rate matrix is diagonally similar to a symmetric definite positive matrix. This feature greatly facilitates the extraction of its spectral properties by using iterative sparse solvers. We demonstrate the efficiency of the approach with direct computations of elastodiffusion properties of a vacancy around a cavity in aluminum and Monte Carlo computations of cluster diffusivity in low alloyed manganese steels. Additionally, we also assess the efficiency of various mathematical schemes to characterize the evolution laws of a point defect near a sink. In particular, we develop a scheme combining Krylov subspace projection and eigenvalue deflation. For our model system describing the absorption of a vacancy by a cavity in aluminum, a small Krylov subspace deflated by the unique eigenmode corresponding to the quasi-stationary distribution makes it possible to capture the kinetics of the defect absorption faithfully. Finally, we discuss how a first-passage kinetic Monte Carlo algorithm performing non-local moves of small self-interstitial clusters can be used to compute sink strengths efficiently.L'évolution microstructurale des matériaux pour le nucléaire est pilotée par l'agglomération et la recombinaison des défauts créés sous irradiation, tels que les lacunes et les atomes interstitiels. Prédire les cinétiques des défauts d'irradiation est essentiel si l'on souhaite comprendre comment les propriétés mécaniques des matériaux vont évoluer dans le temps. De nombreux modèles physiques décrivant les cinétiques de vieillissement prennent en compte les fréquences des sauts élémentaires des défauts ponctuels à l'échelle atomique et font intervenir une équation maîtresse régissant l'évolution temporelle d'un vecteur de probabilité d'état, étant donné un état initial. La théorie des états de transition et la théorie de l'élasticité sont ici utilisées pour calculer les fréquences de saut et construire la matrice des taux de transition qui est l'ingrédient crucial de l'équation maîtresse. Dans cette thèse, nous développons des techniques numériques non-stochastiques pour caractériser le mouvement de défauts individuels migrant sur de longues distances avant de se recombiner avec un autre défaut mobile ou d'être absorbés par un puits, généralement un défaut étendu immobile. Notre approche est fondée sur la théorie des chaînes de Markov absorbantes dans laquelle les états absorbants correspondent à des recombinaisons de défauts ou des absorptions de défauts mobiles par des puits fixes. Les mouvements des défauts sont alors entièrement déterminés par la distribution des temps de premier passage vers des sites éloignés, la distribution de non-passage, et les flux de probabilité vers les puits. Ces quantités découlent directement des propriétés spectrales de la matrice des taux de transition et définissent les lois probabilistes des événements non locaux qui peuvent ensuite être simulés par un algorithme de Monte Carlo cinétique de premier passage. Elles permettent également de calculer les forces de puits qui sont les paramètres d'entrée cruciaux des équations de cinétique chimique considérées dans les simulations de dynamique d'amas. En supposant que les défauts migrent suivant un processus de diffusion réversible, nous montrons que la matrice des taux de transition absorbante est diagonalement similaire à une matrice symétrique définie positive. Cette particularité facilite grandement l'extraction de ses propriétés spectrales par des solveurs itératifs creux. Nous démontrons l'efficacité de l'approche en calculant directement les propriétés d'élastodiffusion d'une lacune autour d'une cavité dans l'aluminium et en mesurant la diffusivité de petits amas de solutés dans des aciers faiblement alliés en manganèse. En outre, nous évaluons également l'efficacité de divers schémas mathématiques pour caractériser les lois d'évolution d'un défaut ponctuel près d'un puits. En particulier, nous développons un schéma combinant projection sur des sous-espaces de Krylov et déflation de modes propres. Dans le cas du système modèle décrivant l'absorption d'une lacune par une cavité dans l'aluminium, un petit sous-espace de Krylov déflaté par le mode propre unique correspondant à la distribution quasi-stationnaire est capable de capturer fidèlement la cinétique d'absorption du défaut. Enfin, nous discutons de la manière dont un algorithme de Monte Carlo cinétique peut être mis en œuvre pour calculer efficacement les forces de puits de petits amas auto-interstitiels migrant rapidement le long d'une ligne de glissement et effectuant occasionnellement des rotations

Caractérisation numérique de la cinétique des défauts ponctuels et des forces de puits dans les solides cristallins à l'aide de chaînes de Markov absorbantes

L'évolution microstructurale des matériaux pour le nucléaire est pilotée par l'agglomération et la recombinaison des défauts créés sous irradiation, tels que les lacunes et les atomes interstitiels. Prédire les cinétiques des défauts d'irradiation est essentiel si l'on souhaite comprendre comment les propriétés mécaniques des matériaux vont évoluer dans le temps. De nombreux modèles physiques décrivant les cinétiques de vieillissement prennent en compte les fréquences des sauts élémentaires des défauts ponctuels à l'échelle atomique et font intervenir une équation maîtresse régissant l'évolution temporelle d'un vecteur de probabilité d'état, étant donné un état initial. La théorie des états de transition et la théorie de l'élasticité sont ici utilisées pour calculer les fréquences de saut et construire la matrice des taux de transition qui est l'ingrédient crucial de l'équation maîtresse. Dans cette thèse, nous développons des techniques numériques non-stochastiques pour caractériser le mouvement de défauts individuels migrant sur de longues distances avant de se recombiner avec un autre défaut mobile ou d'être absorbés par un puits, généralement un défaut étendu immobile. Notre approche est fondée sur la théorie des chaînes de Markov absorbantes dans laquelle les états absorbants correspondent à des recombinaisons de défauts ou des absorptions de défauts mobiles par des puits fixes. Les mouvements des défauts sont alors entièrement déterminés par la distribution des temps de premier passage vers des sites éloignés, la distribution de non-passage, et les flux de probabilité vers les puits. Ces quantités découlent directement des propriétés spectrales de la matrice des taux de transition et définissent les lois probabilistes des événements non locaux qui peuvent ensuite être simulés par un algorithme de Monte Carlo cinétique de premier passage. Elles permettent également de calculer les forces de puits qui sont les paramètres d'entrée cruciaux des équations de cinétique chimique considérées dans les simulations de dynamique d'amas. En supposant que les défauts migrent suivant un processus de diffusion réversible, nous montrons que la matrice des taux de transition absorbante est diagonalement similaire à une matrice symétrique définie positive. Cette particularité facilite grandement l'extraction de ses propriétés spectrales par des solveurs itératifs creux. Nous démontrons l'efficacité de l'approche en calculant directement les propriétés d'élastodiffusion d'une lacune autour d'une cavité dans l'aluminium et en mesurant la diffusivité de petits amas de solutés dans des aciers faiblement alliés en manganèse. En outre, nous évaluons également l'efficacité de divers schémas mathématiques pour caractériser les lois d'évolution d'un défaut ponctuel près d'un puits. En particulier, nous développons un schéma combinant projection sur des sous-espaces de Krylov et déflation de modes propres. Dans le cas du système modèle décrivant l'absorption d'une lacune par une cavité dans l'aluminium, un petit sous-espace de Krylov déflaté par le mode propre unique correspondant à la distribution quasi-stationnaire est capable de capturer fidèlement la cinétique d'absorption du défaut. Enfin, nous discutons de la manière dont un algorithme de Monte Carlo cinétique peut être mis en œuvre pour calculer efficacement les forces de puits de petits amas auto-interstitiels migrant rapidement le long d'une ligne de glissement et effectuant occasionnellement des rotations.The microstructural evolution of nuclear materials is driven by the agglomeration and recombination of the defects that are created under irradiation, such as vacancies and interstitial atoms. Predicting the ageing kinetics of these irradiation defects is essential to understand how the mechanical properties of the materials will evolve with time. Many physical models describing the ageing kinetics account for the elementary jump frequencies of point defects at the atomic scale and involve a master equation governing the time evolution of a state probability vector given an initial state. Transition state theory and elasticity theory are used to compute the jump frequencies and construct the transition rate matrix that is the crucial ingredient of the master equation. In this thesis, we develop non-stochastic numerical techniques to characterize the motion of individual defects migrating over long distances prior to recombining with another mobile defect or being absorbed by a sink, usually an immobile extended defect. Our approach is based on the theory of absorbing Markov chains in which the absorbing states correspond to the recombinations of two mobile defects or to the absorptions of a defect by an immobile sink. The defect motions are then entirely determined by their first-passage time distribution to distant absorbing locations, no-passage distribution, and the probability fluxes to the sinks. These quantities directly stem from the spectral properties of the transition rate matrix and define the probabilistic laws of non-local events that can then be simulated by a first-passage kinetic Monte Carlo algorithm. They also allow computing the sink strengths that are the crucial input parameters of rate-equation cluster dynamics simulations. Assuming that defects undergo reversible diffusion, we show that the absorbing transition rate matrix is diagonally similar to a symmetric definite positive matrix. This feature greatly facilitates the extraction of its spectral properties by using iterative sparse solvers. We demonstrate the efficiency of the approach with direct computations of elastodiffusion properties of a vacancy around a cavity in aluminum and Monte Carlo computations of cluster diffusivity in low alloyed manganese steels. Additionally, we also assess the efficiency of various mathematical schemes to characterize the evolution laws of a point defect near a sink. In particular, we develop a scheme combining Krylov subspace projection and eigenvalue deflation. For our model system describing the absorption of a vacancy by a cavity in aluminum, a small Krylov subspace deflated by the unique eigenmode corresponding to the quasi-stationary distribution makes it possible to capture the kinetics of the defect absorption faithfully. Finally, we discuss how a first-passage kinetic Monte Carlo algorithm performing non-local moves of small self-interstitial clusters can be used to compute sink strengths efficiently

Caractérisation numérique de la cinétique des défauts ponctuels et des forces de puits dans les solides cristallins à l'aide de chaînes de Markov absorbantes

The microstructural evolution of nuclear materials is driven by the agglomeration and recombination of the defects that are created under irradiation, such as vacancies and interstitial atoms. Predicting the ageing kinetics of these irradiation defects is essential to understand how the mechanical properties of the materials will evolve with time. Many physical models describing the ageing kinetics account for the elementary jump frequencies of point defects at the atomic scale and involve a master equation governing the time evolution of a state probability vector given an initial state. Transition state theory and elasticity theory are used to compute the jump frequencies and construct the transition rate matrix that is the crucial ingredient of the master equation. In this thesis, we develop non-stochastic numerical techniques to characterize the motion of individual defects migrating over long distances prior to recombining with another mobile defect or being absorbed by a sink, usually an immobile extended defect. Our approach is based on the theory of absorbing Markov chains in which the absorbing states correspond to the recombinations of two mobile defects or to the absorptions of a defect by an immobile sink. The defect motions are then entirely determined by their first-passage time distribution to distant absorbing locations, no-passage distribution, and the probability fluxes to the sinks. These quantities directly stem from the spectral properties of the transition rate matrix and define the probabilistic laws of non-local events that can then be simulated by a first-passage kinetic Monte Carlo algorithm. They also allow computing the sink strengths that are the crucial input parameters of rate-equation cluster dynamics simulations. Assuming that defects undergo reversible diffusion, we show that the absorbing transition rate matrix is diagonally similar to a symmetric definite positive matrix. This feature greatly facilitates the extraction of its spectral properties by using iterative sparse solvers. We demonstrate the efficiency of the approach with direct computations of elastodiffusion properties of a vacancy around a cavity in aluminum and Monte Carlo computations of cluster diffusivity in low alloyed manganese steels. Additionally, we also assess the efficiency of various mathematical schemes to characterize the evolution laws of a point defect near a sink. In particular, we develop a scheme combining Krylov subspace projection and eigenvalue deflation. For our model system describing the absorption of a vacancy by a cavity in aluminum, a small Krylov subspace deflated by the unique eigenmode corresponding to the quasi-stationary distribution makes it possible to capture the kinetics of the defect absorption faithfully. Finally, we discuss how a first-passage kinetic Monte Carlo algorithm performing non-local moves of small self-interstitial clusters can be used to compute sink strengths efficiently.L'évolution microstructurale des matériaux pour le nucléaire est pilotée par l'agglomération et la recombinaison des défauts créés sous irradiation, tels que les lacunes et les atomes interstitiels. Prédire les cinétiques des défauts d'irradiation est essentiel si l'on souhaite comprendre comment les propriétés mécaniques des matériaux vont évoluer dans le temps. De nombreux modèles physiques décrivant les cinétiques de vieillissement prennent en compte les fréquences des sauts élémentaires des défauts ponctuels à l'échelle atomique et font intervenir une équation maîtresse régissant l'évolution temporelle d'un vecteur de probabilité d'état, étant donné un état initial. La théorie des états de transition et la théorie de l'élasticité sont ici utilisées pour calculer les fréquences de saut et construire la matrice des taux de transition qui est l'ingrédient crucial de l'équation maîtresse. Dans cette thèse, nous développons des techniques numériques non-stochastiques pour caractériser le mouvement de défauts individuels migrant sur de longues distances avant de se recombiner avec un autre défaut mobile ou d'être absorbés par un puits, généralement un défaut étendu immobile. Notre approche est fondée sur la théorie des chaînes de Markov absorbantes dans laquelle les états absorbants correspondent à des recombinaisons de défauts ou des absorptions de défauts mobiles par des puits fixes. Les mouvements des défauts sont alors entièrement déterminés par la distribution des temps de premier passage vers des sites éloignés, la distribution de non-passage, et les flux de probabilité vers les puits. Ces quantités découlent directement des propriétés spectrales de la matrice des taux de transition et définissent les lois probabilistes des événements non locaux qui peuvent ensuite être simulés par un algorithme de Monte Carlo cinétique de premier passage. Elles permettent également de calculer les forces de puits qui sont les paramètres d'entrée cruciaux des équations de cinétique chimique considérées dans les simulations de dynamique d'amas. En supposant que les défauts migrent suivant un processus de diffusion réversible, nous montrons que la matrice des taux de transition absorbante est diagonalement similaire à une matrice symétrique définie positive. Cette particularité facilite grandement l'extraction de ses propriétés spectrales par des solveurs itératifs creux. Nous démontrons l'efficacité de l'approche en calculant directement les propriétés d'élastodiffusion d'une lacune autour d'une cavité dans l'aluminium et en mesurant la diffusivité de petits amas de solutés dans des aciers faiblement alliés en manganèse. En outre, nous évaluons également l'efficacité de divers schémas mathématiques pour caractériser les lois d'évolution d'un défaut ponctuel près d'un puits. En particulier, nous développons un schéma combinant projection sur des sous-espaces de Krylov et déflation de modes propres. Dans le cas du système modèle décrivant l'absorption d'une lacune par une cavité dans l'aluminium, un petit sous-espace de Krylov déflaté par le mode propre unique correspondant à la distribution quasi-stationnaire est capable de capturer fidèlement la cinétique d'absorption du défaut. Enfin, nous discutons de la manière dont un algorithme de Monte Carlo cinétique peut être mis en œuvre pour calculer efficacement les forces de puits de petits amas auto-interstitiels migrant rapidement le long d'une ligne de glissement et effectuant occasionnellement des rotations

Caractérisation numérique de la cinétique des défauts ponctuels et des forces de puits dans les solides cristallins à l'aide de chaînes de Markov absorbantes

The microstructural evolution of nuclear materials is driven by the agglomeration and recombination of the defects that are created under irradiation, such as vacancies and interstitial atoms. Predicting the ageing kinetics of these irradiation defects is essential to understand how the mechanical properties of the materials will evolve with time. Many physical models describing the ageing kinetics account for the elementary jump frequencies of point defects at the atomic scale and involve a master equation governing the time evolution of a state probability vector given an initial state. Transition state theory and elasticity theory are used to compute the jump frequencies and construct the transition rate matrix that is the crucial ingredient of the master equation. In this thesis, we develop non-stochastic numerical techniques to characterize the motion of individual defects migrating over long distances prior to recombining with another mobile defect or being absorbed by a sink, usually an immobile extended defect. Our approach is based on the theory of absorbing Markov chains in which the absorbing states correspond to the recombinations of two mobile defects or to the absorptions of a defect by an immobile sink. The defect motions are then entirely determined by their first-passage time distribution to distant absorbing locations, no-passage distribution, and the probability fluxes to the sinks. These quantities directly stem from the spectral properties of the transition rate matrix and define the probabilistic laws of non-local events that can then be simulated by a first-passage kinetic Monte Carlo algorithm. They also allow computing the sink strengths that are the crucial input parameters of rate-equation cluster dynamics simulations. Assuming that defects undergo reversible diffusion, we show that the absorbing transition rate matrix is diagonally similar to a symmetric definite positive matrix. This feature greatly facilitates the extraction of its spectral properties by using iterative sparse solvers. We demonstrate the efficiency of the approach with direct computations of elastodiffusion properties of a vacancy around a cavity in aluminum and Monte Carlo computations of cluster diffusivity in low alloyed manganese steels. Additionally, we also assess the efficiency of various mathematical schemes to characterize the evolution laws of a point defect near a sink. In particular, we develop a scheme combining Krylov subspace projection and eigenvalue deflation. For our model system describing the absorption of a vacancy by a cavity in aluminum, a small Krylov subspace deflated by the unique eigenmode corresponding to the quasi-stationary distribution makes it possible to capture the kinetics of the defect absorption faithfully. Finally, we discuss how a first-passage kinetic Monte Carlo algorithm performing non-local moves of small self-interstitial clusters can be used to compute sink strengths efficiently.L'évolution microstructurale des matériaux pour le nucléaire est pilotée par l'agglomération et la recombinaison des défauts créés sous irradiation, tels que les lacunes et les atomes interstitiels. Prédire les cinétiques des défauts d'irradiation est essentiel si l'on souhaite comprendre comment les propriétés mécaniques des matériaux vont évoluer dans le temps. De nombreux modèles physiques décrivant les cinétiques de vieillissement prennent en compte les fréquences des sauts élémentaires des défauts ponctuels à l'échelle atomique et font intervenir une équation maîtresse régissant l'évolution temporelle d'un vecteur de probabilité d'état, étant donné un état initial. La théorie des états de transition et la théorie de l'élasticité sont ici utilisées pour calculer les fréquences de saut et construire la matrice des taux de transition qui est l'ingrédient crucial de l'équation maîtresse. Dans cette thèse, nous développons des techniques numériques non-stochastiques pour caractériser le mouvement de défauts individuels migrant sur de longues distances avant de se recombiner avec un autre défaut mobile ou d'être absorbés par un puits, généralement un défaut étendu immobile. Notre approche est fondée sur la théorie des chaînes de Markov absorbantes dans laquelle les états absorbants correspondent à des recombinaisons de défauts ou des absorptions de défauts mobiles par des puits fixes. Les mouvements des défauts sont alors entièrement déterminés par la distribution des temps de premier passage vers des sites éloignés, la distribution de non-passage, et les flux de probabilité vers les puits. Ces quantités découlent directement des propriétés spectrales de la matrice des taux de transition et définissent les lois probabilistes des événements non locaux qui peuvent ensuite être simulés par un algorithme de Monte Carlo cinétique de premier passage. Elles permettent également de calculer les forces de puits qui sont les paramètres d'entrée cruciaux des équations de cinétique chimique considérées dans les simulations de dynamique d'amas. En supposant que les défauts migrent suivant un processus de diffusion réversible, nous montrons que la matrice des taux de transition absorbante est diagonalement similaire à une matrice symétrique définie positive. Cette particularité facilite grandement l'extraction de ses propriétés spectrales par des solveurs itératifs creux. Nous démontrons l'efficacité de l'approche en calculant directement les propriétés d'élastodiffusion d'une lacune autour d'une cavité dans l'aluminium et en mesurant la diffusivité de petits amas de solutés dans des aciers faiblement alliés en manganèse. En outre, nous évaluons également l'efficacité de divers schémas mathématiques pour caractériser les lois d'évolution d'un défaut ponctuel près d'un puits. En particulier, nous développons un schéma combinant projection sur des sous-espaces de Krylov et déflation de modes propres. Dans le cas du système modèle décrivant l'absorption d'une lacune par une cavité dans l'aluminium, un petit sous-espace de Krylov déflaté par le mode propre unique correspondant à la distribution quasi-stationnaire est capable de capturer fidèlement la cinétique d'absorption du défaut. Enfin, nous discutons de la manière dont un algorithme de Monte Carlo cinétique peut être mis en œuvre pour calculer efficacement les forces de puits de petits amas auto-interstitiels migrant rapidement le long d'une ligne de glissement et effectuant occasionnellement des rotations

Association of SP-D, MBL and I-NOS genetic variants with pulmonary tuberculosis

Background : Pulmonary tuberculosis is caused by Mycobacterium tuberculosis . It is a multifactorial disease with both host as well as pathogen factors contributing to susceptibility and protection from the disease. Various reports have highlighted important roles of lung surfactant protein D (SP-D), mannan-binding lectin (MBL) and I-NOS in innate immune defense against M. tuberculosis Aims : The present study investigated the role of polymorphisms in three candidate genes encoding Lung surfactant protein D, Mannan binding lectin and Inducible Nitric oxide synthase, in susceptibility and protection to pulmonary tuberculosis. Settings and Design : A case-control association study of SNP&apos;s in lung surfactant protein D (SP-D), mannan-binding lectin (MBL) and I-NOS with pulmonary tuberculosis in Indian population was carried out. This involved sequencing of all the coding exons of lung surfactant protein D (SP-D) , while, exon 1 (collagen region) and exon 4 (carbohydrate recognition domain) of mannan-binding lectin (MBL) and exons 2, 8 and 16 of I-NOS and their flanking intronic regions for single nucleotide polymorphisms in DNA samples isolated from 30 pulmonary tuberculosis patients and 30 controls of Indian population. Statistical analysis: Various allele frequencies were calculated using online two by two table (home.clara.net/sisa/). Odds ratio and P values were calculated at 95% confidence interval (CI). Results : A total of fourteen single nucleotide polymorphisms (5 in SP-D , 5 in MBL and 4 in I-NOS ) were observed of which four (G459A SP-D , G274T I-NOS , G1011A and T357G MBL ) have not been reported earlier. Four single nucleotide polymorphisms viz. G459A of exon 7 of SP-D ( P =0.00, odds ratio (OR) = 4.96, 2.18 OR< 11.31), G875A of exon 1 of MBL ( P = 0.00 or= 3.85 1.66 OR< 8.88), G300A of intron 8 ( P =0.00 or=4.04, 2.20< OR< 7.42) and G274T of intron 16 of I-NOS ( P =0.00 or=4.46, 2.40 OR< 8.28) showed significant association with TB in Indian population. Conclusion: The present study has led to identification of 4 SNP&apos;s in SP-D , MBL and I-NOS associated with pulmonary tuberculosis in Indian population