Computational methods to analyze molecular determinants behind phenotypes

Phenotype is a collection of an organism's observable features that can be characterized both on individual level and on single cell level. Phenotypes are largely determined by their molecular processes which also explains their inheritance and plasticity. Some of the molecular background of phenotypes can be characterized by inherited genetic variations and alterations in gene expression. The high-throughput measurement technologies enable the measurement of molecular determinants in cells. However, measurement technologies produce remarkable large data sets and the research questions have become increasingly complex. Thus computational methods are needed to discover molecular mechanisms behind the phenotypes. In many cases, analysis of molecular determinants that contribute to the phenotype proceeds by first identifying putative candidates by using a priori information and high-throughput measurements. Then further analysis can focus on most promising molecules. In many cases, the aim is to identify relevant markers or targets from a set of candidate molecules. Often biomedical studies result in a long list of candidate genes, and to interpret these candidates, information on their context in cell functions is needed. This context information can give insight to synergistic effects of molecular machinery in cells when functions of individual molecules do not explain the observed phenotype. In addition, the context information can be used to generate candidates. One of the methods in this thesis provides a computational data integration method that provides a link in between candidate genes from molecular pathways and genetic variants. It uses publicly available biological knowledge bases to systematically create functional context of candidate genes. This approach is especially important when studying cancer, that is dependent of complex molecular signaling. Genotypes associated with inherited disease predispositions have been studied successfully in the past, however, traditional methods are not applicable in wide variety of analysis conditions. Thus, this thesis introduces a method that uses haplotype sharing to identify genetic loci inherited by multiple distantly related individuals. It is flexible and can be used in various settings, also with very limited number of samples. Increasing the number of biological replicates in gene expression analysis increases the reliability of the results. In many cases, however, the number of samples is limited. Therefore, pooling gene expression data from multiple published studies can increase the understanding of the molecular background behind cell types. This is shown in this thesis by an analysis that identifies gene expression differences in two cell types using publicly available gene expression samples from previous studies. Finally, when candidate molecules are available to characterize phenotypes, they can be compiled into biomarkers. In many cases, a combination of multiple molecules serves as a better biomarker than a single molecule. This thesis also includes a machine learning approach that is used to discover a classifier that predicts the phenotype.Fenotyyppi on joukko organismin piirteitä, jotka ovat havaittavissa joko yksilön tasolla tai yksittäisten solujen tasolla. Molekulaariset prosessit määräävät pitkälti fenotyyppien ilmentymistä, joten taustalla vaikuttavat molekulaariset prosessit myös selittävät fenotyyppien perinnöllisyyttä sekä niiden mukautumista. Fenotyyppien molekulaarista taustaa voidaan kartoittaa tunnistamalla geneettistä variaatiota sekä muutoksia geenien aktiivisuudessa. Määrääviä molekulaarisia tekijöitä voidaan havaita soluissa käyttämällä high-throughput -mittausteknologioita. Nämä mittausteknologiat tuottavat erittäin suuria data-aineistoja ja samalla tutkimuskysymykset ovat tulleet entistä monimutkaisemmiksi. Nämä seikat ovat johtaneet siihen, että laskennallisia menetelmiä tarvitaan fenotyyppien molekulaarisen mekanismien tunnistamisessa. Usein tutkimus etenee ensin tunnistamalla lupaavia kandidaatteja käyttämällä a priori tietoa sekä high-throughput -mittauksia. Jatkoanalyysit voivat keskittyä lupaavimpiin molekyyleihin. Tällöin tavoitteena saattaa olla käyttökelpoisimpien biomarkkereiden tunnistaminen tai kohdegeenien valitseminen kandidaattien joukosta. Usein biolääketieteen tutkimus tuottaa joukon kandidaattigeenejä, jolloin tulosten tulkinta vaatii tietoa kandidaattigeenien suhteesta solun muuhun molekulaariseen toimintaan. Kun tämä molekulaarinen toiminta kontekstina otetaan huomioon, on mahdollista ymmärtää geenien yhteisvaikutuksia solun toimintaan silloin kun yksittäiset geenit eivät selitä havaittua fenotyyppiä. Solun molekulaarista kontekstia voi käyttää myös kandidaattigeenien luomiseen. Yksi väitöskirjassa esitelty menetelmä tarjoaa laskennallisen menetelmän, jolla voidaan yhdistää kandidaatit tunnetuilta pathwaylta geneettisiin variantteihin. Tämä menetelmä käyttää julkisia tietokantoja, joista se systemaattisesti kerää molekulaarisen kontekstin kandidaattigeeneille. Tällainen lähestymistapa on erityisen hyödyllinen syöpätutkimuksessa, sillä syöpä on tyypillisesti riippuvainen monimutkaisista molekyylien signalointiverkoista. Perittyjen genotyyppien ja sairauksien välisiä yhteyksiä on tutkittu pitkään menestyksekkäästi, mutta perinteisesti käytetyt menetelmät soveltuvat vain tiettyihin tapauksiin. Tässä väitöskirjassa esitellään menetelmä, joka käyttää haplotyyppien jakamista tunnistaakseen genomiset alueet, jotka ovat periytyneet useille kaukaisesti sukua oleville henkilöille. Tätä menetelmää voi käyttää useissa erilaisissa tutkimuskysymyksissä, ja se tuottaa luotettavia tuloksia myös hyvin vähäisellä näytemäärällä. Geeniekspressioanalyysin tulosten luotettavuus kasvaa samalla kun biologisten kopioiden määrä aineistossa kasvaa. Huolimatta tästä, näytemäärät ovat usein rajallisia. Tämän vuoksi geeniekspressiomittausten yhdistäminen useista jo julkaistuista tutkimuksista voi lisätä ymmärrystä solutyypin määräävistä biologisista prosesseista. Tässä väitöskirjassa esitellään analyysi, jolla tunnistetaan geeniekspressioeroja käyttäen geeniekspressioainestoa, joka on yhdistetty julkaistuista tutkimuksista. Viimein, kun fenotyyppiä selittävät kandidaattimolekyylit on tunnistettu, niistä voidaan luoda biomarkkereita. Monesti useamman molekyylin mittaus on parempi biomarkkeri kuin yksikään molekyyli yksinään. Tässä väitöskirjassa esitellään myös koneoppimisanalyysi, jolla luodaan geeniekspressiomittauksista fenotyyppiä ennustava luokittelija

Does the magnetosphere behave differently on weekends?

International audienceGlobal geomagnetic activity has been suggested to be enhanced during weekends above the weekly average after 1930. Before the 1930s, weekends and weekdays were found to be equally active. This so-called "weekend effect" was suggested to be due to power line harmonic radiation (PLHR) in the VLF range emitted by electric power lines. Since the consumption of electric power is different on weekends and weekdays, leading to different PLHR intensities, this could possibly cause the "weekend effect" in global geomagnetic activity. In the present paper, we reanalyse the suggested "week-end effect" in global geomagnetic activity using the 69-year planetary geomagnetic Ap index and the 131-year antipodal aa index. We conclude that there is no statistically significant "weekend effect" during the interval covered by these geo-magnetic activity indices. Although global geomagnetic activity is slightly enhanced on weekends from the 1930s to the 1980s, the more recent data show rather a relative decrease in global geomagnetic activity on weekends, contrary to the expected increase in the "weekend effect", due to increasing power consumption. Moreover, the weekly distribution is fairly similar in solar wind speed and global geomagnetic activity during the last 35 years, further supporting the view that the "weekend effect" is only a statistical fluctuation

Pohjois-Savon YTY Raportti projektin toiminnasta vuodelta 2008

Pohjois-Savon YTY on Euroopan sosaalirahaston, Työ- ja elinkeinoministeriön ja 16 pohjoissavolaisen kunnan rahoittama ympäristötyöprojekti. Projekti toteutetaan Manner-Suomen ESR-ohjelman Itä-Suomen suuralueosion toimintalinja 2:ssa, ”Työllistymisen ja työmarkkinoilla pysymisen edistäminen sekä syrjäytymisen ehkäiseminen”. Projektin tavoitteena on vuosittain kouluttaa ja työllistää 75 työtöntä ja syrjäytymisuhan alla olevaa henkilöä ympäristön kunnostus- ja hoitotöihin. Koulutusjakson jälkeen työllistetyt siirtyvät työskentelemään kuntiin kuuden kuukauden ajaksi. Pohjois-Savon ympäristökeskukseen palkatut työnsuunnittelijat ohjaavat ja opastavat työllistettyjä työkauden aikana työkohteissa. Projektissa kiinnitetään erityistä huomiota työllistettyjen jatkotyöllistymismahdollisuuksien kartoittamiseen ja kouluttautumiseen. Projektiin liittyvä koulutus toteutettiin ns. työkorttikoulutuksina, joiden aikana suoritettiin tulityö-, työturvallisuus-, tieturva 1 – ja ensiapu 1 –kortit. Tavoitteiden mukaista kuukauden koulutusjaksoa ei pystytty toteuttamaan EU-ohjelmakauden alkuun liittyneiden viivästysten vuoksi. Työjakson aikana toteutettiin monenlaisia ympäristön kunnostamiseen ja hoitamiseen liittyviä töitä. Työkohteet vaihtelivat yleisistä viheralueiden siistimis- ja hoitotöistä rakennusten kunnostamiseen ja uusien rakenteiden tekemiseen. Projektiin osallistui yhteensä 70 henkilöä, joista naisia oli kaksi. Työllistämisvaikutus oli 8078 henkilötyöpäivää. Julkaisussa esitetään yleiskatsaus projektin toimintaan vuonna 2008 ja esitellään kunnissa toteutettuja töitä

Akuutti vuoristotauti : ennakkoiminen ja hoito kiipeilyretkikuntien aikana

Acute mountain sickness (AMS) is a common problem while ascending at high altitude. AMS may progress rapidly with fatal results if the acclimatization process fails or symptoms are neglected and the ascent continues. It affects 25% of those ascending to altitudes of 1850 to 2750 m, 42% at altitudes of 3000 m, and even 84% of those attempting a tourist flight to Lhasa, Tibet (3860 m). The most common reason for altitude illness is a too rapid ascent. There is a need for a non-invasive, specific, and convenient field method for the detection of inadequate acclimatization and impending AMS. Arterial oxygen saturation (SpO2) measurement is useful in anticipating AMS, but it is susceptible to many disruptive factors in the field (for example temperature). Autonomic cardiac response to increasing altitude could be a low-cost non-invasive test to predict impending AMS, in addition to helping distinguish those who are at risk for AMS and those who are acclimatizing well. The purpose of the present study was to: 1. assess the prevalence of the symptoms and signs of acute mountain sickness among Finnish travelers climbing Mount Kilimanjaro, Tanzania; 2. investigate if post-exercise oxygen saturation (Ex-SpO2) at high altitudes predicts AMS better than arterial O2 saturation at rest (R-SpO2) or resting heart rate (HR) alone; 3. evaluate if heart rate variation (HRV) level or HRV changes have a relationship to AMS during ascent and provide new information on the deterioration of cardiac autonomic function as measured by HRV, not only at altitudes between 2400 and 5000 m, which are most frequent among climbers, but also at extreme altitudes above 5000 m in field conditions; 4. generate tools for AMS for non-medical persons to estimate the risk in field conditions; and 5. describe a typical AMS case and the difficulties to treat AMS at field conditions. The data was collected during several treks to Kilimanjaro and climbing expeditions to Denali, Shisha Pangma, Ulugh Muztagh, Island Peak, and Mount Everest 2001-2009. The incidence of AMS was very high (75%) for the trekkers at Mt Kilimanjaro. In climbing expeditions, subjects susceptible to AMS had lower SpO2 at rest and especially during exercise before the clinical manifestations of AMS so daily measurements of SpO2 were taken at these times to best predict the subsequent AMS at higher altitude if ascending continued. Subjects susceptible to AMS had lower root mean square successive differences and high-frequency power of HRV before the clinical manifestations of AMS than those who acclimatized well and did not get AMS 2-5 days later if ascending continued. The treatment of AMS in the field is difficult and time consuming, where possibilities for medical treatment and oxygen substitution might be limited. Prevention is the safest and the most efficient method of care. Realising the risk of mountain sickness, active inquiry about symptoms and correctly timed reaction to them, in other words interrupting the ascent or descending, helps to reduce, and even to prevent, the development of serious problems.Maailman terveysjärjestön WHO:n mukaan 140 miljoonaa ihmistä asuu jatkuvasti korkealla yli 2500 m korkeudessa ja vuosi vuodelta lukuisammat merenpinnan tason asukkaat matkustavat erilaisista syistä korkealle, ylängöille ja vuoristoihin. Vuoristotauti on yleinen ongelma, kun noustaan yli 2500 m korkeuteen. Se voi edetä nopeasti henkeä uhkaavaksi, jos sopeutuminen vallitsevaan korkeuteen epäonnistuu tai oireet ovat jääneet huomioimatta ja nousu jatkuu. Sairastuvuus on n. 25 % 1850 2750 m korkeudessa ja 42 % 3000 m korkeudessa. Lhasaan (3860 m), Tiibetiin lentäen matkustavista jopa 84 % sairastuu. Tavallisin syy vuoristotautiin on liian nopea nousu. Sen diagnoosi on oireperusteinen ja tarve ei-kajoaviin, kenttäoloissakin toimiviin mittausmenetelmiin taudin tunnistamiseksi ja ennakoimiseksi on ilmeinen. Veren happisaturaation (SpO2) mittaus auttaa vuoristotaudin ennakoimisessa mutta se on altis monille häiriötekijöille (esim. lämpötila). Autonomisen hermoston sydänvasteiden kuten sydämen sykevaihtelun muutosten on arveltu olevan edullinen ei-kajoava menetelmä ennakoida vuoristotaudin kehittymistä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli 1. arvioida vuoristotaudin esiintyvyyttä suomalaisilla matkailijoilla Kilimanjarolla; 2. selvittää onko rasituksen jälkeinen SpO2 parempi ennustamaan kehittyvää vuoristotautia kuin lepo SpO2 tai leposyke yksinään; 3. tutkia sykevaihtelun ja vuoristotaudin välistä yhteyttä ja tuottaa uutta tietoa sykevaihtelun muutoksista tavanomaisten kiipeilykorkeuksien (2400 5000 m) lisäksi äärimmäisissä korkeuksissa ylävuoristokiipeilyretki-kunnissa (> 5000 m); 4. tuottaa vuoristotaudin riskin arviointiin työkaluja myös maallikoiden käyttöön sekä 5. kuvata tyypillinen potilastapaus sekä sen hoitoa kenttäolosuhteissa. Tutkimusaineisto koottiin kyselytutkimuksena Kilimanjarolla sekä kenttämittauksin Denali, Shisha Pangma, Ulugh Muztagh, Island Peak ja Mount Everest retkikuntien aikana 2001 2009. Tutkimuksen perusteella vuoristotaudin esiintyvyys suomalaismatkailijoilla Kilimanjarolla oli erittäin korkea (75 %). Ylävuoristokiipeilyretkikunnissa vuoristotaudille alttiiden kiipeilijöiden lepo- ja erityisesti rasituksen jälkeinen SpO2 laski merkittävästi ennen kliinisten oireiden ilmaantumista. Samoin sykevaihtelun RMSSD ja HF komponenttien lasku 2400 m korkeudessa ennakoi vuoristotaudin kehittymistä ylempänä 2-5 vuorokautta myöhemmin, mikäli nousua jatkettiin ilman lepopäiviä. Vuoristotaudin hoito kenttäolosuhteissa on vaikeaa ja aikaa vievää. Sen hoidossa ennaltaehkäisy on turvallisin ja tehokkain menetelmä sillä lääkehoidon mahdollisuudet ovat rajalliset ja olosuhteista riippuen potilaan evakuoiminen alas voi olla mahdotonta. Päivittäiset lepo- ja rasitus-SpO2 sekä sykevaihtelun analysointi voivat auttaa erottamaan hyvin sopeutuvat kiipeilijät niistä, jotka myöhemmin voivat korkeammalla sairastua vuoristotautiin. Vuoristotaudin riskin tiedostaminen, oireiden aktiivinen seuraaminen ja oikea-aikainen reagointi niihin, eli nousun keskeyttäminen tai laskeutuminen, voi estää myöhempien vakavien ja henkeä uhkaavien ongelmien kehittymisen

Maahanmuuttajien matalan kynnyksen ohjaus- ja neuvontapalvelut : Selvityksen loppuraportti

Maahanmuuttajien matalan kynnyksen ohjaus- ja neuvontapalvelut -selvityksen loppuraportissa kuvataan ohjaus-ja neuvontapisteiden palveluita ja toimijoita. Selvityksestä käy ilmi, että Suomessa maahan muuttaneille suunnatut matalan kynnyksen ohjaus- ja neuvontapalvelut ovat hajanaisia palvelutarjonnaltaan ja resursoinniltaan. Palveluita ei ole valtakunnallisesti yhdenvertaisesti tarjolla. Vaikka käytännön toiminnassa on yhtäläisyyksiä, palvelut eivät ole sisällöllisesti yhtenäisiä. Ohjaus- ja neuvontapalveluja tuottavat kunnat ja järjestöt. Raportissa esitetään, että kaikilla kuntien järjestämillä maahanmuuttajien ohjaus- ja neuvontapalveluilla olisi yhteisiä tunnuspiirteitä. Keskeistä on, että kuka tahansa Suomeen muuttanut saa palvelusta helposti oikeaa ja ajantasaista tietoa sekä neuvoja ja ohjausta, mistä tahansa arkeensa ja tilanteeseensa liittyvästä kysymyksestä. Ohjausta ja neuvontaa on tarjottava kaikille maahan muuttaneille maassaoloajasta tai maahantulon syystä riippumatta matalalla kynnyksellä ilman asiakkuutta tai lähetettä. Selvityksessä ehdotetaan kunnan järjestämää matalan kynnyksen ohjaus- ja neuvontapalvelua maahanmuuttajamäärältään suurimpiin kuntiin. Kuntayhteistyöllä ulotettaisiin palvelut myös pienempiin kuntiin. Kansallinen etäneuvonta täydentäisi palveluvalikoimaa. Selvityksen on laatinut Owal Group Oy työ- ja elinkeinoministeriön toimeksiannosta

Pohjois-Savon YTY 2004 -hankkeen raportti vuodelta 2005

Pohjois-Savon YTY 2004 on kolmivuotinen ESR-osarahoitteinen projekti, jossa koulutetaan ja työllistetään ensisijaisesti pitkäaikaistyöttömiä ympäristön kunnostustöihin, edistetään työnhakijoiden työllistymistä, parannetaan ympäristön hoidon viestintään ja edistetään ympäristön kunnostamista. Projekti käynnistyi Sisä-Savon ja Varkauden seudun kunnissa vuonna 2004. Vuonna 2005 projekti laajeni Ylä- ja Koillis-Savon kuntiin siten, että hankkeen osallistuvien kuntien määrä nousi 16:een. Yhteistyötahoina projektissa ovat kunnat, alueiden työvoimatoimistot ja Pohjois-Savon ympäristökeskus. Kuukauden mittainen työntekijöiden koulutus toteutettiin jaksotettuna työvoimakoulutuksena Iisalmessa, Juankoskella ja Suonenjoella. Koulutuksen tavoitteena oli antaa henkilöille valmiudet työskennellä Pohjois-Savon YTY 2004 -projektissa ja edesauttaa myöhempää työllistymistä. Koulutettavat saivat tietoa ympäristönhoidon tavoitteista ja menetelmistä sekä perinteisten rakennusten kunnostamisesta. Lisäksi he suorittivat tulityö-, työturvallisuus-, tieturva 1 - ja ensiapu 1 -kortit. Koulutukseen sisältyi myös yrityksen perustamiseen, sähköisten viestintämenetelmien käyttöön ja työnhakuun liittyvät osiot Työjakson pituus oli yleensä kuusi kuukautta. Muutamassa kunnassa työjaksoja jatkettiin. Työkohteet vaihtelivat viheraluiden hoidosta maisemien avaamiseen ja luontopolkujen kunnostamisesta rakennusten kunnostamiseen. Projekti työllistämisvaikutus oli 8996 henkilötyöpäivää. Julkaisussa esitetään yleiskatsaus projektin toimintaan vuonna 2005 ja esitellään kunnissa toteutettuja töitä

Improving performance measurement of supplier quality in sourcing

This research was conducted for a case company, which had a need for quality improvement of the suppliers. The problem was the lack of accurate measures that would monitor the supplier quality in the sourcing department. The current quality system in place was not enough to assure good quality products reaching workshop area. The processes were in need of being redesigned. The objective of the research was to develop measures for supplier quality to be used by sourcing representatives. The research in this thesis is a case study, where multi-method research approach was used. The empirical part of the study focuses on two areas, which are the definition of supplier quality from sourcing point of view and ways of measuring it. Defining supplier quality was done based on the literature review, as well as extensive interviews held within the case company and through benchmarking. These practices resulted in identifying the key quality factors of sourced, which were timeliness of deliveries, conformance to specifications and working as expected. The supplier claiming process was identified to have an effect on solving these quality issues, and hence, was redesigned. The research revealed gap in responsibility ownership, which was affecting the poor execution of current supplier claiming process. Hence, a new position – Supplier Quality Engineer was introduced to the case company structure. Each stakeholder within the supplier claiming process had the appropriate key performance indicators assigned to support maintaining the quality of suppliers. The research took into consideration the upcoming implementation of new enterprise resource planning system, so the steps of the process are supported by the tools. The renewed supplier claiming process will most likely be implemented in the near future at the case company. The feedback gathered throughout the research process, as well as when presenting results proved the accuracy of the findings. The biggest finding of the research was the lack of the ownership of supplier quality responsibilities, affecting greatly the overall supplier quality at the case company. The recommendations made for the short- and long-term in this thesis work were found very enlightening for the case company representatives