Скринінг противірусної активності в ряду С5 та N3 заміщених похідних 4-тіазолідинонів

Prospects for the search of antiviral agents among 4-thiazolidinone derivatives, as well as the optimal directions of the main core structure optimization – namely C5 and N3, have been described. As the result of the screening performed (within the Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility programme), the values of the antiviral activity of the target 5-substituted-4-thiazolidinones with the carboxylic group (or its derivatives) in the N3 residue on relation to a wide range of the viral panels have been determined. The active compounds, which can be regarded as promising structures in the anti-flu agent design, have been identified, as well as 3-{5-[2-chloro-3-(4-nitrophenyl)-allylidene]-4-oxo-2-thioxothiazolidine-3-yl}-propionic (1) and –succinic acids (3) have been identified has hit-compounds with a marked anti-VZV activity (SI values – 27 and 38, respectively).Показана перспективность поиска противовирусных агентов среди производных 4-тиазолидинонов, отмечены оптимальные направления оптимизации структуры базового гетероцикла – положения С5 и N3. В результате проведенного скрининга (в рамках международной программы Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility) установлены значения противовирусной активности исследуемых 5-замещенных-4-тиазолидинонов, которые содержат карбоксильную группу (или ее производные) в заместителе положения N3 относительно широкого спектра вирусов. Выделено ряд активных соединений, которые могут рассматриваться как перспективные структуры при дизайне агентов, воздействующих на вирусы гриппа, а также идентифицировано 3-{5-[2-хлор-3-(4-нитрофенил)-алилиден]-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил}-пропановую кислоту (1) и -сукцинатную кислоту (3) как соединения-хиты с выразительной активностью относительно вируса Варицелла-Зостер (значения индекса селективности 27 и 38 соответственно).Показано перспективність пошуку противірусних агентів серед похідних 4-тіазолідинонів, зазначені оптимальні напрямки оптимізації структури базового гетероциклу – положення С5 та N3. У результаті проведеного скринінгу (в рамках міжнародної програми Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility) встановлено значення противірусної активності досліджуваних 5-заміщених-4-тіазолідинонів, що містять карбоксильну групу (або її похідні) в заміснику положення N3, відносно широкого спектра вірусів. Виділено ряд активних сполук, що можуть розглядатися як перспективні структури при дизайні агентів, що діють на віруси грипу, а також ідентифіковано 3-{5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-аліліден]-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл}-пропанову кислоту (1) та -сукцинатну кислоту (3) як сполуки-хіти з виразною активністю щодо вірусу Варіцелла-Зостер (значення індексу селективності 27 та 38 відповідно)

СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ОСОБЛИВОСТІ ЛІМФОЦИТІВ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ ХВОРОБУ НИРОК, ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Необходимо разрабатывать маркеры генетического скрининга, которые позволят диагностировать мультифакторные заболевания на начальных стадиях и определять эффективность их лечения. Целью данной работы стало изучение особенностей структурно-функционального состояния хроматина и ядер лимфоцитов периферической крови пациентов с хронической болезнью почек, гломерулонефритом. Обследовано 75 больных. Для цитологического исследования изготавливали мазки периферической крови и проводили анализ интерфазных ядер лимфоцитов. Выявлены изменения компактизации хроматина, активности ядрышкового аппарата и морфологически измененных ядер, которые отражают состояние транскрипционно-трансляционного процесса в клетке. Установлены особенности структурно-функциональных показателей метаболизма лимфоцитов в зависимости от пола пациентов и синдрома заболевания. Исследованные цитологические маркеры можно использовать для диагностики этой патологии на начальных стадиях и с целью оценки эффективности проводимого лечения

Cтворення інноваційних лікарських засобів (підходи та методологія drug design) – одне з ключових питань сучасної фармацевтичної освіти

 The article is devoted to modern approaches to the creation of innovative drugs based on the so-called small molecules combined into the research system – drug design. The most common concepts and phasing of the processes of the innovative drug creation based on the concept “from idea – to a drug” are presented. The importance and role of the computer (in silico) methods in creating drugs reflected in CADD (computer assisted drug design) methods, for instance: QSAR-analysis, docking studies, molecular modeling, assessment of similarity and druglikeness, etc.) are discussed. Currently, being the permanent subject of interest of the scientific community, the approaches described are dominant in creating innovative drugs. Most of the major issues are integrated in training of pharmacy students (PharmD and MS levels in Western countries) within the discipline “Medicinal Chemistry” and are described in authoritative textbooks. At the same time, practically no attention is paid to these issues in Ukraine, and they are beyond the curricula for pharmacy students. There is the necessity of coverage of the current state of drug creation when training pharmacy students taking into account the principle of integrity of the pharmacy branch and based on the “from idea – to a drug” holistic concept mentioned. It allows to fill in the gaps between “western” and post-Soviet education systems (and/or their harmonization), especially in the context of teaching Pharmaceutical/Medicinal Chemistry. One of the possible solutions is our course “Computer Technology in Pharmacy” (for the 4th year students) covering the main milestones of drug design.В работе представлены современные подходы к созданию инновационных лекарственных средств на основе так называемых малых молекул (small molecules), которые объединены в систему исследований drug design (конструирование лекарств). Представлены самые распространенные концепции и этапность процессов создания инновационных лекарственных средств (ЛС) с использованием концепции «от идеи – к препарату». Показана значимость и роль компьютерных (in silico) методов в создании лекарственных средств, что отражено в приемах CADD (computer assisted drug design), например: QSAR- анализ, докинговые исследования, молекулярное моделирование, оценка сходства, druglikeness и т. д.). Рассмотренные подходы на современном этапе являются доминантными в создании инновационных ЛС и являются предметом постоянного интереса научного сообщества. Большинство основных моментов интегрированы в учебные курсы студентов-фармацевтов (на уровне PharmD и MS в западных странах) в рамках дисциплины Медицинская химия (Medicinal Chemistry) и представлены в авторитетных учебниках. В Украине же эти вопросы практически оставлены без внимания и за рамками учебных программ подготовки провизоров. Показана необходимость освещения современного состояния проблематики создания лекарственных средств при подготовке студентов-фармацевтов, учитывая принцип целостности фармацевтической отрасли и опираясь на упомянутую холистическую концепцию «от идеи – к препарату». Это позволит ликвидировать разногласия (и/или гармонизировать их) между «западной» и постсоветской системами образования, в том числе и в контексте преподавания медицинской/фармацевтической химии. Один из возможных вариантов решения такой ситуации является введенный нами курс «Компьютерные технологии в фармации» (для студентов 4-го курса), который дает возможность изучения общих подходов современного drug design.Представлені сучасні підходи до створення інноваційних лікарських засобів на основі малих молекул (small molecules), об’єднаних у систему досліджень – drug design (конструювання ліків). Представлені найпоширеніші концепції та етапність процесів створення інноваційних лікарських засобів з використанням концепції «від ідеї – до препарату». Показано важливість та роль комп’ютерних (in silico) методів у створенні лікарських засобів, що відображено у прийомах CADD (computer assisted drug design), наприклад: QSAR-аналіз, докінгові дослідження, молекулярне моделювання, оцінка подібності, лікоподібність тощо). Висвітлені підходи на сучасному етапі є домінантними у створенні інноваційних ЛЗ та є предметом постійного інтересу наукової спільноти. Більшість основних моментів є інтегрованою в навчальні курси студентів-фармацевтів (на рівні PharmD та MS у західних країнах) в рамках дисципліни Медична хімія (Medicinal Chemistry) та представлена в авторитетних підручниках. Натомість в Україні ці питання практично залишені поза увагою та начальною програмою підготовки провізорів. Показана необхідність висвітлення сучасного стану проблематики створення лікарських засобів при підготовці студентів-фармацевтів, враховуючи принцип цілісності фармацевтичної галузі та опираючись на згадану холістичну концепцію «від ідеї – до препарату». Це дозволить ліквідувати розбіжності (і/або гармонізувати їх) між «західною» та пострадянською системами освіти, зокрема і в контексті викладання медичної/фармацевтичної хімії. Один з можливих варіантів вирішення такої ситуації є запроваджений нами курс «Комп’ютерні технології у фармації» (для студентів 4-го курсу), який дає можливість вивчення загальних підходів сучасного drug design

Донори Н2S у створенні інноваційних лікарських засобів

Fundamental studies have identified a new group of gaseous signaling molecules – the so-called gasotransmitters – NO, CO, and H2S, which are involved in the regulation of a large number of metabolic processes. The results of these studies allowed determining a new direction in medicinal/pharmaceutical chemistry – creation of hydrogen sulfide donor compounds as potential drugs. The article presents the main achievements in the search for new H2S donors: the main stages of H2S metabolism and its biological effects; the classes of compounds that can release hydrogen sulfide based on the nature of sulfur-containing functional groups as well as the mechanism of H2S releasing. Additionally, the characteristic of the most successful direction – creation of the so-called hybrid molecules is given. The latter are compounds bearing fragments of the well known drugs covalently bounded with groups being capable to release H2S.Фундаментальные исследования выделили новую группу газообразных веществ, так называемых «газотрансмиттеров» NO, CO, H2S, которые вовлечены в процеcсы регуляции большого количества метаболических процесов. Результаты таких исследований позволили выделить новое направление в медицинской/фармацевтической химии – создание соединений доноров сероводорода как потенциальных лекарственных средств. В работе представлены главные достижения в области поиска новых потенциальных доноров H2S: основные этапы метаболизма H2S и его биологические эффекты; классы соединений способных освобождать сероводород, соответственно природы функциональных серосодержащих групп и механизма выделения H2S. Отдельно охарактеризовано наиболее успешное направление – создание так называемых «гибридных молекул», которые содержат фрагменты известных лекарственных средств, ковалентно связанных с группами, которые так или иначе способны к выделению сероводородаФундаментальні дослідження виокремили нову групу газоподібних речовин, так званих «газотрансміттерів» NO, CO, H2S, залучених до процесів регуляції великої кількості метаболічних процесів. Результати таких досліджень дозволили окреслити новий напрямок у медичній/фармацевтичній хімії – створенні сполук донорів сірководню як потенційних лікарських засобів. У роботі представлені основні досягення в галузі пошуку потенційних донорів H2S: основні етапи метаболізму H2S та його біологічні ефекти; класи сполук, здатні вивільняти сірководень відповідно до природи функціональних сульфуровмісних груп та механізму виділення H2S. Окремо охарактеризовано найбільш успішний напрямок – створення так званих «гібридних молекул», що вміщуюють фрагменти відомих лікарських засобів, ковалентно зв’язаних з групами, що в той чи інший спосіб здатні вивільняти сірководень

Thiazolidinone motif in anticancer drug discovery. Experience of DH LNMU medicinal chemistry scientific group

The aim was analysis of 4-thiazolidinones and related heterocyclic systems anticancer activity data and formation of some rational design directions of potential anticancer agents. Synthetic research carried out in Danylo Halytsky Lviv National Medical University (DH LNMU) allowed us to propose a whole number of new molecular design directions of biological active 4-thiazolidinones and related heterocyclic systems, as well as obtain directed library that numbers over 5000 of novel compounds. At the present time in vitro anticancer activity screening was carried out for more than 1000 compounds (US NCI protocol (Developmental Therapeutic Program), among them 167 compounds showed high antitumor activity level. For the purpose of optimization and rational design of highly active molecules with optimal «drug-like» characteristics and discovering of possible mechanism of action SAR, QSAR analysis and molecular docking were carried out. The ultimate aim of the project is creating of innovative synthetic drug with special mechanism of action and sufficient pharmacological and toxicological features. Some aspects of structure–activity relationships were determined and structure design directions were proposed. The series of active compounds with high anticancer activity and/or selectivity levels were selected. Key words: synthesis, 4-thia(imida)zolidinones, thiopyrano[2,3-d]thiazoles, anticancer activity, (Q)SAR.Метою роботи був аналіз результатів дослідження протипухлинної активності 4-азолідонів і споріднених гетероциклічних сполук та формування деяких напрямків раціонального дизайну потенційних протипухлинних агентів. Синтетичні дослідження, проведені у ЛНМУ імені Данила Галицького, дозволили запропонувати низку нових спрямувань молекулярного дизайну біологічно активних 4-тіазолідинонів та споріднених гетероциклічних систем, а також одержати сфокусовану бібліотеку, яка нараховує понад 5000 нових сполук. На цей час здійснено in vitro скринінг протипухлинної активності понад 1000 сполук (US NCI протокол Developmental Therapeutic Program), з-поміж яких 167 ідентифіковано як такі, що мають високу протиракову активність. Для оптимізації і раціонального дизайну високоактивних молекул з оптимальними «лікоподібними» характеристиками та визначення можливого механізму біологічної дії проведено SAR- і QSAR-аналіз і молекулярний докінг. Кінцевою метою проекту є створення інноваційного синтетичного лікарського препарату з оригінальним механізмом дії та достатнім фармакологічним і токсикологічним профілем. Ключові слова: синтез, 4-тіа(іміда)золідинони, тіопірано[2, 3-d]тіазоли, протипухлинна активність, (Q)SAR.Цель работы состояла в анализе результатов исследования противоопухолевой активности 4-азолидонов и родственных гетероциклических систем и формировании некоторых направлений рационального дизайна потенциалных противоопухолевых агентов. Синтетические исследования, проведенные в ЛНМУ имени Данила Галицкого, позволили предложить ряд новых направлений молекулярного дизайна биологически активных 4-тиазолидинонов и родственных гетероциклических систем, а также получить сфокусированную библиотеку, насчитывающую более 5000 новых соединений. На данный момент осуществлен in vitro скрининг противоопухолевой активности (US NCI протокол Developmental Therapeutic Program) более 1000 соединений, позволивший идентифицировать 167 соединений с высоким противораковым эффектом. Для оптимизации и рационального дизайна высокоактивных молекул с оптимальными «drug-like» характеристиками и установления вероятного механизма биологического действия проведен SAR- и QSAR-анализ и молекулярный докинг. Конечная цель проекта – создание инновацинного синтетического лекарственного сресдтва с оригинальным механизмом действия, достаточным фармакологическим и токсикологическим профилем. Ключевые слова: синтез, 4-тиа(имида)золидиноны, тиопирано[2,3-d]тиазолы, противоопухолевая активность, (Q)SAR

High glucose environment inhibits cranial neural crest survival by activating excessive autophagy in the chick embryo

High glucose levels induced by maternal diabetes could lead to defects in neural crest development during embryogenesis, but the cellular mechanism is still not understood. In this study, we observed a defect in chick cranial skeleton, especially parietal bone development in the presence of high glucose levels, which is derived from cranial neural crest cells (CNCC). In early chick embryo, we found that inducing high glucose levels could inhibit the development of CNCC, however, cell proliferation was not significantly involved. Nevertheless, apoptotic CNCC increased in the presence of high levels of glucose. In addition, the expression of apoptosis and autophagy relevant genes were elevated by high glucose treatment. Next, the application of beads soaked in either an autophagy stimulator (Tunicamycin) or inhibitor (Hydroxychloroquine) functionally proved that autophagy was involved in regulating the production of CNCC in the presence of high glucose levels. Our observations suggest that the ERK pathway, rather than the mTOR pathway, most likely participates in mediating the autophagy induced by high glucose. Taken together, our observations indicated that exposure to high levels of glucose could inhibit the survival of CNCC by affecting cell apoptosis, which might result from the dysregulation of the autophagic process

Disulfiram/copper selectively eradicates AML leukemia stem cells in vitro and in vivo by simultaneous induction of ROS-JNK and inhibition of NF-κB and Nrf2

© 2017 The Authors. Published by Nature Publishing Group. This is an open access article available under a Creative Commons licence. The published version can be accessed at the following link on the publisher’s website: https://doi.org/10.1038/cddis.2017.176Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous malignancy. Despite the advances in past decades, the clinical outcomes of AML patients remain poor. Leukemia stem cells (LSCs) is the major cause of the recurrence of AML even after aggressive treatment making, promoting development of LSC-targeted agents is an urgent clinical need. Although the antitumor activity of disulfiram (DS), an approved anti-alcoholism drug, has been demonstrated in multiple types of tumors including hematological malignancies such as AML, it remains unknown whether this agent would also be able to target cancer stem cells like LSCs. Here, we report the in vitro and in vivo activity of DS in combination with copper (Cu) against CD34(+)/CD38(+) leukemia stem-like cells sorted from KG1α and Kasumi-1 AML cell lines, as well as primary CD34(+) AML samples. DS plus Cu (DS/Cu) displayed marked inhibition of proliferation, induction of apoptosis, and suppression of colony formation in cultured AML cells while sparing the normal counterparts. DS/Cu also significantly inhibited the growth of human CD34(+)/CD38(+) leukemic cell-derived xenografts in NOD/SCID mice. Mechanistically, DS/Cu-induced cytotoxicity was closely associated with activation of the stress-related ROS-JNK pathway as well as simultaneous inactivation of the pro-survival Nrf2 and nuclear factor-κB pathways. In summary, our findings indicate that DS/Cu selectively targets leukemia stem-like cells both in vitro and in vivo, thus suggesting a promising LSC-targeted activity of this repurposed agent for treatment of relapsed and refractory AML

Caspase cleavage of viral proteins, another way for viruses to make the best of apoptosis

Viral infection constitutes an unwanted intrusion that needs to be eradicated by host cells. On one hand, one of the first protective barriers set up to prevent viral replication, spread or persistence involves the induction of apoptotic cell death that aims to limit the availability of the cellular components for viral amplification. On the other hand, while they completely depend on the host molecular machinery, viruses also need to evade the cellular responses that are meant to destroy them. The existence of numerous antiapoptotic products within the viral kingdom proves that apoptosis constitutes a major threat that should better be bypassed. Among the different strategies developed to deal with apoptosis, one is based on what viruses do best: backfiring the cell on itself. Several unrelated viruses have been described to take advantage of apoptosis induction by expressing proteins targeted by caspases, the key effectors of apoptotic cell death. Caspase cleavage of these proteins results in various consequences, from logical apoptosis inhibition to more surprising enhancement or attenuation of viral replication. The present review aims at discussing the characterization and relevance of this post-translational modification that adds a new complexity in the already intricate host–apoptosis–virus triangle

Corrigendum to "European contribution to the study of ROS:A summary of the findings and prospects for the future from the COST action BM1203 (EU-ROS)" [Redox Biol. 13 (2017) 94-162]

The European Cooperation in Science and Technology (COST) provides an ideal framework to establish multi-disciplinary research networks. COST Action BM1203 (EU-ROS) represents a consortium of researchers from different disciplines who are dedicated to providing new insights and tools for better understanding redox biology and medicine and, in the long run, to finding new therapeutic strategies to target dysregulated redox processes in various diseases. This report highlights the major achievements of EU-ROS as well as research updates and new perspectives arising from its members. The EU-ROS consortium comprised more than 140 active members who worked together for four years on the topics briefly described below. The formation of reactive oxygen and nitrogen species (RONS) is an established hallmark of our aerobic environment and metabolism but RONS also act as messengers via redox regulation of essential cellular processes. The fact that many diseases have been found to be associated with oxidative stress established the theory of oxidative stress as a trigger of diseases that can be corrected by antioxidant therapy. However, while experimental studies support this thesis, clinical studies still generate controversial results, due to complex pathophysiology of oxidative stress in humans. For future improvement of antioxidant therapy and better understanding of redox-associated disease progression detailed knowledge on the sources and targets of RONS formation and discrimination of their detrimental or beneficial roles is required. In order to advance this important area of biology and medicine, highly synergistic approaches combining a variety of diverse and contrasting disciplines are needed