Комплексоутворення водорозчинних калікс[4]арен-фосфіноксидів з антивірусними препаратами

The complexation of tetrahydroxycalix[4]arene-methyldimethylphosphine oxide (CMPO), tetrahydroxythiacalix[4]arene-methyldimethylphosphine oxide (TCMPO), and tetrapropoxycalix[4]arene-methyldiethylphosphine oxide (CEPO) with active pharmaceutical ingredients of antiviral drugs Remdesivir, Nevirapine, Vesatolimod, Bictegravir, Emtricitabine, and Tenofovir in the water medium was studied using the RP HPLC method. By analyzing the dependence of the drug capacity values on the concentration of calixarenes in the chromatographic mobile phase, the stability constants (KA = 1100 - 12000 M-1) of the complexes formed were determined. Quantum-chemical calculations show that the antiviral drugs form supramolecular exo-complexes with the calixarene-phosphine oxide molecules. These complexes can be stabilized by intermolecular hydrogen bonds between the proton acceptor P=O groups and the proton donor groups of antiviral drugs.Методом ОФ ВЕРХ досліджено комплексоутворення тетрагідроксикалікс[4]арен-метилдиметилфосфіноксиду (CMPO), тетрагідрокситіакалікс[4]арен-метилдиметилфосфіноксиду (TCMPO) та тетрапропоксикалікс[4]арен-метилдіетилфосфіноксиду (CEPO) з активними фармацевтичними інгредієнтами антивірусних препаратів Ремдесивір, Невірапін, Весатолімод, Біктегравір, Емтрицитабін та Тенофовір у водному середовищі. Аналізом залежності значень хроматогофічної ємності препарату від концентрації каліксарену в рухомій фазі визначено константи стійкості утворених супрамолекулярних комплексів (KA = 1100 - 12000 M-1). Квантово-хімічними розрахунками показано, що каліксаренфосфіноксиди утворюють з дослідженими препаратами супрамолекулярні екзо-комплекси. Ці комплекси можуть бути стабілізовані міжмолекулярними водневими звʼязками протоноакцепторних Р=О груп каліксаренів з протонодорними угрупованнями антивірусних препаратів

Удосконалений синтез ROCKYPhos та його застосування для асиметричного гідрування похідних дигідроізохіноліну

An optimized approach to the multigram synthesis of [(1R,2R,3S)-(+)-1,2-dimethyl-2,3-bis(diphenylphosphinomethyl)cyclopentyl]methanol (ROCKYPhos, CatASium I®), a camphor-derived chiral diphosphine ligand, has been developed. The key improvement in the synthetic scheme involved the oxidative cleavage of 3,9-dibromocamphor with V2O5 – HNO3 or NH4VO3 – Cu(NO3)2 – HNO3 system, which gave the corresponding dicarboxylic acid in the yield of 28% and significantly reduced the reaction sequence. The NMR study of a diselenide derivative of ROCKYPhos showed that one of the PPh2 groups had strong donor properties comparable to those of trialkylphosphines. The asymmetric hydrogenation of N-acetyl-1,2-dihydroisoquinoline-4-carboxylates in the presence of ROCKYPhos provided target tetrahydroisoquinolines with up to 52% ee – an outstanding result for this substrate class.Було розроблено оптимізований підхід до багатограмового синтезу [(1R,2R,3S)-(+)-1,2-диметил-2,3-біс(дифенілфосфінометил)циклопентил]метанолу (ROCKYPhos, CatASium I®) – хірального дифосфінового ліганду, похідної камфори. Ключове покращення синтетичної схеми полягало в окиснювальному розщепленні 3,9-дибромкамфори системою V2O5 – HNO3 або NH4VO3 – Cu(NO3)2 – HNO3, що дало відповідну дикарбонову кислоту з виходом 28% і суттєво скоротило послідовність реакцій. Дослідження методом ЯМР диселенідного похідного ROCKYPhos показало, що одна з груп PPh2 має сильні донорні властивості, близькі до відповідних значень для триалкілфосфінів. Асиметричне гідрування N-ацетил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбоксилатів у присутності ROCKYPhos забезпечило утворення цільових тетрагідроізохінолінів з енантіомерним надлишком до 52% ee, що є видатним результатом для цього класу субстратів

Потенціометричне кількісне визначення хондроїтин натрію сульфату з використанням іонселективних електродів

Chondroitin sodium sulfate is an anionic polysaccharide widely used in pharmaceutical practice as an active ingredient of mono- and multicomponent medicinal products, and its quantitative determination is an essential stage of the quality control. It has been found that the application of potentiometric titration with ion-selective electrodes can increase the accuracy and objectivity of the quantitative analysis, which is of great importance for ensuring the quality and safety of medicines. The aim of the study was to develop and validate a potentiometric method for the quantitative determination of chondroitin sodium sulfate in the substance and in a combined medicinal product in the form of the sachet powder. The study objects were chondroitin sodium sulfate substance and a combined medicinal product containing chondroitin sodium sulfate in combination with D-glucosamine sodium sulfate, methylsulfonylmethane, sodium hyaluronate, ascorbic and citric acids, and sorbitol. The conditions of the potentiometric titration with 0.001 M solution of cetylpyridinium chloride were studied using an ion-selective electrode based on cetylpyridinium ionic associates with some lipophilic anions. The titrant was standardized using sodium dodecyl sulfate as a primary standard, as well as the substance itself. The equivalence point was determined from the titration curve and its mathematically processed forms (differential curve, first derivative, and Gran functions). It has been found that the plasticized membrane ion-selective electrodes based on cetylpyridinium associates with dodecyl sulfate and tetraphenylborate anions are characterized by a stable near-Nernstian response in the operating range of cetylpyridinium concentrations of 10-3-10-6 mol L-1. The analytical characteristics of the electrodes remained stable for at least 30 consecutive titrations. The selectivity of the reaction between chondroitin sodium sulfate and cetylpyridinium chloride was found, ensuring a clear determination of the equivalence point even in the presence of other mixture components. The influence of pH on the titration results was evaluated; it was shown that in the pH range of 4-8 the shape of titration curves and potential values remained constant, confirming the robustness of the method. The accuracy, precision, linearity (within 80–120% of the nominal content of the analyte), and the reproducibility of the method were characterized. It has been experimentally demonstrated that the potentiometric method proposed is accurate, selective, and reproducible for the quantitative determination of chondroitin sodium sulfate both in pure form and in combined medicinal products. The results obtained confirm the analytical suitability of the method developed and the prospects of its implementation in the pharmaceutical analysis practice for the quality control of substances and combined medicinal products of small-scale and industrial production.Хондроїтин натрію сульфат є аніонним полісахаридом, який широко застосовують у фармацевтичній практиці як активний інгредієнт моно- та багатокомпонентних лікарських засобів і кількісне визначення якого є важливим етапом контролю якості. З’ясовано, що застосування потенціометричного титрування з іон-селективними електродами дозволяє підвищити точність і об’єктивність кількісного аналізу, що має важливе значення для забезпечення якості та безпеки лікарських засобів. Метою роботи були розробка та валідація методики кількісного потенціометричного визначення хондроїтин натрію сульфату в субстанції та у складі комбінованого лікарського засобу у формі порошку в саше-пакетах. Об’єктами дослідження були субстанція хондроїтин натрію сульфату та комбінований лікарський засіб, що містить хондроїтин натрію сульфат у поєднанні з D-глюкозаміну натрію сульфатом, метилсульфонілметаном, натрію гіалуронатом, аскорбіновою та лимонною кислотами, а також сорбітолом. Розглянуто умови потенціометричного титрування 0,001 М розчином цетилпіридинію хлориду з використанням іон-селективного електрода на основі іонних асоціатів цетилпіридинію з деякими ліпофільними аніонами. Стандартизацію титранту здійснювали із застосуванням додецилсульфату натрію як первинного стандарту, а також із використанням субстанції. Точку еквівалентності визначали за кривою титрування та її математично обробленими формами (диференційна крива, перша похідна та функції Грана). З’ясовано, що досліджувані пластифіковані мембранні іон-селективні електроди на основі асоціатів цетилпіридинію з додецилсульфат- та тетрафенілборат-аніонами характеризуються стабільним відгуком, близьким до нернстівського, у робочому діапазоні концентрацій цетилпіридинію 10-3-10-6 моль л-1. Аналітичні характеристики електродів залишалися стабільними протягом щонайменше 30 послідовних титрувань. Виявлено селективність реакції між хондроїтин натрію сульфатом та цетилпіридинію хлоридом, що забезпечує чітке визначення точки еквівалентності навіть у присутності інших компонентів суміші. Оцінено вплив рН середовища на результати титрування; з’ясовано, що в діапазоні рН 4-8 форма кривих титрування та значення потенціалу залишаються сталими, що підтверджує робастність методики. Схарактеризовано точність, прецизійність, лінійність (у межах 80–120 % від номінального вмісту аналіту) та відтворюваність методики. Експериментально продемонстровано, що запропонована потенціометрична методика є точною, селективною та відтворюваною для кількісного визначення хондроїтин натрію сульфату як у чистому вигляді, так і у складі комбінованих лікарських засобів. Отримані результати підтверджують аналітичну придатність розробленої методики й перспективність її впровадження в практику фармацевтичного аналізу для контролю якості субстанцій і комбінованих лікарських засобів малосерійного та промислового виробництва

Антимікробне й протигрибкове дослідження солей тіазолотриазолію: in vivo вивчення та молекулярний докінг

Three thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-7-ium hexabromotellurates 1-3 were synthesized via the electrophilic heterocyclization of methallyl thioether precursors using a classical tellurium(IV) electrophilic reagent generated in situ from TeO2 and 1 M hydrobromic acid. The resulting salts were comprehensively screened for the antimicrobial activity against five clinically relevant pathogens: Staphylococcus aureus, Candida albicans, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, and Pseudomonas aeruginosa. Biological assays revealed that compound 1 containing a 2-(4-pyridyl) substituent demonstrated the strongest activity profile, particularly against C. albicans (MIC = 15.625 μg mL-1) and E. coli (MIC = 31.25 μg mL-1). Compound 2, substituted with the 3-hydroxyphenyl moiety, also showed a significant antifungal efficacy, while compound 3 (with the 2-phenyl substituent) exhibited a relatively low activity. To rationalize these differences, the molecular docking was performed targeting MurB (UDP-N-acetylenolpyruvoylglucosamine reductase, PDB 1MBT) and DNA gyrase B (GyrB, PDB 4URO), two bacterial enzymes known to be essential for the viability of Gram-negative pathogens. The docking results confirmed the experimental data, showing strong π–π stacking and hydrogen bonding between compound 1 and the FAD-containing binding pocket of MurB. This work highlights the utility of the tellurium-induced annulation in producing biologically potent heterocycles and emphasizes the structure–activity relationships driven by substituents in position 2 of the fused scaffold.Три тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-7-ій гексабромтелурати 1-3 синтезовано електрофільною гетероциклізацією металілтіоетерів з використанням класичного електрофільного реагенту на основі телуру(IV) , отриманого in situ з TeO2 та 1 M бромоводневої кислоти. Отримані солі ретельно досліджено на антимікробну активність проти п’яти клінічних штамів: Staphylococcus aureus, Candida albicans, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli та Pseudomonas aeruginosa. Мікробіологічними дослідженнями виявлено, що сполука 1, яка містить 2-(4-піридил)-замісник, продемонструвала найсильніший профіль активності, особливо проти C. albicans (МІК = 15.625 мкг мл-1) та E. coli (МІК = 31.25 мкг мл-1). Сполука 2, заміщена 3-гідроксифенільним фрагментом, також продемонструвала значну протигрибкову ефективність, тоді як сполука 3 (з 2-фенільним замісником) продемонструвала порівняно низьку активність. Щоб раціоналізувати ці відмінності, було проведено молекулярний докінг на ферментах MurB (UDP‑N‑ацетиленолпірувоїлглюкозамін редуктаза, PDB 1MBT) та ДНК‑гірази B (GyrB, PDB 4URO), які відіграють важливу роль у життєдіяльності грамнегативних бактерій. Результати докінгу підтвердили експериментальні дані, показавши сильний π–π-стекінг та водневі зв’язки між сполукою 1 та кишенею зв’язування MurB, що містить FAD. Ця робота підкреслює корисність індукованої телуром ануляції для отримання біологічно активних гетероциклів та акцентує на взаємозв’язках структура-активність, зумовлених замісниками в положенні 2 конденсованого каркаса

Синтетичний доступ до конденсованих 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридоазепінів: оцінювання стратегій циклізації

The synthetic accessibility of fused pyridoazepane frameworks was investigated through a series of strategies designed to construct differently fused azepane systems. Several precursor designs enabling alternative ring-closure topologies were explored. A “lactam” pathway proved synthetically inaccessible under various conditions due to chemoselectivity issues and competing intermolecular processes. In contrast, an efficient route to the 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepine framework was achieved via an intramolecular cyclization strategy, in which the amine functionality was introduced prior to ring assembly. The developed route proceeds under practical laboratory conditions using inexpensive reagents and was demonstrated on a gram scale. These findings provide insight into the structural factors governing ring-closure efficiency in pyridoazepine systems and establish a practical entry to a previously underexplored fused heterocyclic scaffold.Синтетичну доступність конденсованих каркасів піридоазепану було досліджено шляхом оцінки серії стратегій, спрямованих на конструювання різних топологій конденсованих азепанових систем. Було розглянуто декілька варіантів синтетичних попередників, що дозволяють реалізувати альтернативні шляхи стадії циклізації. «Лактамний» шлях виявився синтетично непридатним за різних умов через проблеми хемоселективності та конкуруючі міжмолекулярні процеси. Натомість ефективний шлях до каркасу 6,7,8,9-тетрагідро-5H-піридо[3,2-c]азепіну було реалізовано за допомогою стратегії внутрішньомолекулярної циклізації, у якій аміногрупа вводилася до стадії формування азепанового циклу. Розроблений синтетичний маршрут перебігає за практичних лабораторних умов із використанням доступних недорогих реагентів, і його було продемонстровано у грамовому масштабі. Отримані результати дають уявлення про структурні чинники, що визначають ефективність замикання циклу в системах піридоазепіну, та відкривають практичний підхід до малодослідженого класу конденсованих гетероциклічних каркасів

Отримання частково насичених фуро[3,2-c]- та фуро[2,3-c]анельованих N-гетероциклів

Practical, multi-gram routes to three med-chem-relevant partially saturated furo[3,2-c]- and furo[2,3-c]annulated N-heterocycles are described. The key β‑(furyl)ethylamine intermediates were accessed via DPPA-mediated Curtius rearrangement, replacing the traditional Henry/LAH sequence and eliminating stoichiometric metal-hydride reductions. The tetrahydrofuropyridine cores were then assembled through Pictet-Spengler cyclization, while a previously unavailable dihydrofuropyridinone was obtained via Dieckmann/Feist-Benary annulation. All sequences proceed in ≤6 steps from commercial starting materials.Запропоновано практичні мультиграмові методи одержання трьох значущих для медичної хімії частково насичених N-гетероциклів, анельованих за типом фуро[3,2-c]- та фуро[2,3-c]. Ключові проміжні β-(фурил)етиламіни були отримані за допомогою перегрупування Курціуса, під дією дифенілфосфорилазиду (DPPA), що дозволило замінити традиційну послідовність «реакція Анрі/відновлення алюмогідридом літію (LiAlH4)» та уникнути використання стехіометричних кількостей металогідридних відновників. Основні тетрагідрофуропіридинові похідні було синтезовано шляхом циклізації Пікте-Шпенглера, тоді як раніше недоступний дигідрофуропіридинон було одержано за допомогою анелювання Дікмана/Фейста-Бенарі. Усі синтетичні послідовності реалізуються щонайбільше у шість стадій, виходячи з комерційно доступних реагентів

Масштабований синтез 4-функціоналізованих ізоксазолідинів та піразолідинів

A practical and scalable cyclization method for the preparation of C4-functionalized isoxazolidine and pyrazolidine building blocks is described. The methodology is based on the use of commercially available 1,3-dihalide and protected hydroxylamine or hydrazine derivatives under unified NaH/DMF conditions, enabling direct assembly of both N,O- and N,N-heterocycles. The process is operationally robust and successfully implemented on an over 100 g scale. The oxidative conversion of exocyclic alkene intermediates made it possible to obtain isoxazolidin-4-one and pyrazolidin-4-one scaffolds. The resulting pyrazolidine derivatives demonstrate a broad tolerance to reductive and oxidative conditions, whereas isoxazolidines exhibit certain stability limitations. The combination of the modular C4 diversification, orthogonal nitrogen protection, and preparative scalability transforms these saturated heterocycles into practically accessible building blocks for medicinal chemistry applications.У статті описано практичний та масштабований метод одержання C4-функціоналізованих білдинг-блоків ізоксазолідину та піразолідину. Методологія базується на використанні комерційно доступних 1,3-дигалогеніду й захищених похідних гідроксиламіну або гідразину в уніфікованих умовах NaH/DMF, що забезпечує пряме утворення як N,O-, так і N,N-гетероциклів. Процес характеризується надійністю та масштабуванням понад 100 г. Окиснення проміжних продуктів з екзоциклічним алкеновим фрагментом дозволило одержати похідні ізоксазолідин-4-ону та піразолідин-4-ону. Отримані піразолідини демонструють стійкість до відновних та окиснювальних умов, тоді як ізоксазолідини характеризуються певними обмеженнями стабільності. Поєднання модульної C4-функціоналізації, ортогонального захисту атомів нітрогену та можливості масштабування перетворює ці насичені гетероцикли на доступні білдинг-блоки для застосування в медичній хімії

Біокаталітичний підхід до синтезу альдегідів з використанням ліофілізатів гриба Bjerkandera adusta

An optimized biocatalytic oxidation protocol has been developed for the efficient conversion of benzylic and allylic alcohols into their corresponding aldehydes. The sustainable method uses lyophilized mycelia of Bjerkandera adusta white-rot fungus as a catalyst in the aqueous medium with 2-propanol (10% v/v) as a co-solvent, and operates under mild conditions to give high yields for a wide range of substrates. On a preparative scale, the approach allowed the synthesis of important aldehydes, including benzaldehyde, piperonal, cinnamaldehyde, cuminaldehyde, methoxybenzaldehydes, and citral.Pозроблено оптимізований протокол біокаталітичного окислення для ефективного перетворення бензилових та алілових спиртів на відповідні альдегіди. Цей екологічно безпечний метод використовує ліофілізований міцелій гриба білої гнилі Bjerkandera adusta як каталізатор у водному середовищі з 2-пропанолом (10% v/v) як розчинником і працює в м’яких умовах, забезпечуючи високий вихід продукту для широкого спектра субстратів. У препаративному масштабі цей підхід дозволив здійснити синтез важливих альдегідів, зокрема бензальдегіду, піпероналю, цинамальдегіду, кумінальдегіду, метоксибензальдегідів та цитралю

Синтез і спектральні властивості мероціанінів на основі 9H-флуорен-2,7-дикарбонітрилу

Di-, tetra-, and hexamethine merocyanine dyes bearing donor heterocyclic end groups of different electron-donating abilities and the 9H-fluorene-2,7-dicarbonitrile moiety as the acceptor end group have been synthesized. Their UV/Vis absorption spectra have been studied in solvents of varying polarity, and their electronic nature and vertical transitions have been investigated via (TD)-DFT calculations. The results indicate that the electronic structure of these merocyanines approaches the neutral polyene limit, becoming increasingly polyene-like in low-polarity solvents and upon increasing the polymethine chain length, which indicates the weak electron-acceptor ability of the 9H-fluorene-2,7-dicarbonitrile moiety. Nevertheless, longer vinylogs, especially those containing the 4H-pyran donor end group, exhibit the inverse solvatochromic behavior, which is highly unusual for such weakly dipolar merocyanines. A possible explanation for this effect has been proposed although its rigorous verification would require higher-level quantum-chemical calculations with solvent effects taken into account.Синтезовано ди-, тетра- та гексаметинові мероціанінові барвники, що містять донорні гетероциклічні кінцеві групи з різною електронодонорністю та фрагмент 9H-флуорен-2,7-дикарбонітрилу як акцепторну кінцеву групу. Їхні електронні спектри поглинання досліджено в розчинниках різної полярності, а електронну природу та електронні переходи проаналізовано за допомогою (TD)-DFT розрахунків. Отримані результати демонструють, що електронна структура цих мероціанінів близька до структури неполярного полієну, стаючи ще більш полієноподібною в малополярних розчинниках та зі збільшенням довжини поліметинового ланцюга, що свідчить про слабку електроноакцепторність фрагмента 9H-флуорен-2,7-дикарбонітрилу. Водночас довші вінілоги, особливо ті, що містять 4H-піран як донорну кінцеву групу, виявляють обернену сольватохромію, що є вкрай нетиповим для таких малополярних мероціанінів. Запропоновано можливе пояснення цього ефекту, однак його пильна перевірка потребуватиме квантово-хімічних обчислень методами вищого рівня та з урахуванням впливу розчинника

Універсальний метод визначення амлодипіну в лікарських засобах промислового та екстемпорального виготовлення

A universal UV spectrophotometric method for determining amlodipine besylate in industrially manufactured and extemporaneously prepared medicinal products in the form of tablets, powders, and oral solutions has been developed and validated. The methodological concept is based on the use of a single analytical model applicable to various dosage forms and dissolution media without modifying the analytical conditions. Spectral studies confirmed the presence of two absorption maxima at (238 ± 2) nm and (365 ± 2) nm, which corresponded to different chromophoric systems of the molecule and could be used to identify the compound; the wavelength of 365 nm was selected as the analytical wavelength, providing improved selectivity for the quantitative determination of the active pharmaceutical ingredient. The method was validated in accordance with pharmacopoeial requirements and ICH guidelines. The procedure is characterized by precision, accuracy, specificity, and linearity in the range of 0.04–0.06 μg mL-1 (80–120% of the nominal concentration) (r > 0.9981) in all solvents proposed. The limits of detection (LOD) and quantification (LOQ) calculated were 0.59% and 0.92% for medicinal products in tablet and powder dosage forms, and 0.84% and 1.09% for the oral solution, respectively. The uncertainty of the method, including contributions from the sample preparation and the final analytical operation, was within acceptable limits for spectrophotometric assay procedures. The method proved to be applicable to industrial tablets, as well as extemporaneous powders and oral solutions, without interference from excipients in different dissolution media. Due to the minimal solvent consumption and the absence of requirements for chromatographic equipment, the approach proposed is an environmentally friendly, affordable and acceptable alternative from the point of view of regulatory requirements for the routine quality control of amlodipine medicinal products, particularly in small-scale production.Розроблено та валідовано універсальну спектрофотометричну методику в ультрафіолетовому діапазоні визначення амлодипіну бесилату в лікарських засобах промислового та екстемпорального виготовлення у формі таблеток, порошку й розчину перорального. Методологічна концепція базується на використанні єдиної аналітичної моделі, застосованої до різних лікарських форм і середовищ розчинення без модифікації аналітичних умов. Спектральні дослідження підтвердили наявність двох максимумів поглинання за (238 ± 2) нм та (365 ± 2) нм, що відповідають різним хромофорним системам молекули і які можна використовувати для ідентифікації сполуки. Для кількісного визначення активного фармацевтичного інгредієнта за аналітичну довжину хвилі було обрано 365 нм, що забезпечує покращену селективність. Метод було валідовано відповідно до фармакопейних вимог та ICH. Методика характеризується точністю, правильністю, специфічністю та лінійністю в діапазоні 0.04–0.06 мкг мл-1 (80–120% від номінальної концентрації) (r > 0,9981) в усіх запропонованих розчинниках. Розраховані межі виявлення (LOD) та кількісного визначення (LOQ) становили 0,59% і 0,92% для лікарських засобів у формі таблеток і порошку, 0,84% та 1,09% для розчину перорального відповідно. Невизначеність методики, зокрема внески від пробопідготовки зразків та кінцевої аналітичної операції, була в межах допускних значень для спектрофотометричних методик аналізу. Метод виявився застосовним до таблеток промислового виробництва, екстемпоральних порошку та розчину для перорального застосування, без впливу допоміжних речовин у різних середовищах розчинення. Завдяки мінімальному споживанню розчинника та відсутності вимог до хроматографічного обладнання запропонований підхід становить собою екологічну, доступну й прийнятну з погляду нормативних вимог альтернативу для рутинного контролю якості лікарських засобів амлодипіну, особливо малосерійного виробництва