Особливості нітрування ароматичних альдегідів, які містять дифлуорометокси-групу

Nitration of aromatic aldehydes with difluoromethoxy group results in the partial ipso-substitution of the aldehyde group if difluoromethoxy group is located in the para-position to the aldehyde group. The presence of a chlorine atom in the meta-position to the aldehyde group increases the contribution of the ipso-substitution, while the presence of a chlorine atom in the ortho-position to the aldehyde group reduces it. The presence of strong donors (alkoxy groups) in the molecule eliminates the contribution of the ipso-substitution.Нітрування ароматичних альдегідів з дифлуорометокси-групою призводить до часткового іпсо-заміщення альдегідної групи, якщо дифлуорометокси-група перебуває в пара-положенні до альдегідної групи. Наявність атома хлору у мета-положенні до альдегідної групи підвищує внесок іпсо-заміщення, тоді як наявність атома хлору в орто-положенні до альдегідної групи зменшує його. Наявність у молекулі потужних донорів (алкокси-груп) нівелює внесок іпсо-заміщення

Інгібування ксантиноксидази похідними піразолону, що містять фрагмент 4-(фуран-2-іл)бензойної кислоти

The pyrazolone-based 4-(furan-2-yl)benzoic acids have been synthesized and studied as xanthine oxidase inhibitors. This enzyme is one of the therapeutic targets for the treatment of hyperuricemia and related diseases. The compounds studied have found to exhibit low micromolar IC50 values relative to the enzyme in vitro, depending on substituents in position 3 of the pyrazolone ring. However, the inhibitory effects observed are reduced in the presence of bovine serum albumin or Tween-80. Among the pyrazolone derivatives synthesized, 4-(5-((3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1,5-dihydro-4H-pyrazol-4-ylidene)methyl)furan-2-yl)benzoic acid has been found to be the most potent inhibitor of xanthine oxidase. Kinetic results have shown that this compound is a mixed-type inhibitor with higher affinity to the free enzyme than to the enzyme-substrate complex. The results of the molecular docking and molecular dynamics show that the carboxylic group of the inhibitor can form a salt bridge with Arg880 and a hydrogen bond with Thr1010. These interactions can be key factors in the enzyme-inhibitor complex stabilization.4-(Фуран-2-іл)бензойні кислоти з фрагментом піразолону було синтезовано та досліджено як інгібітори ксантиноксидази. Цей ензим є однією з терапевтичних мішеней для лікування гіперурикемії та супутніх захворювань. Вивчені сполуки демонстрували низькомікромолярні значення IC50 щодо ензиму in vitro, залежно від замісників у положенні 3 піразолонового кільця. Однак спостережувані інгібувальні ефекти знижувались за наявності бичачого сироваткового альбуміну або твіну-80. Серед синтезованих похідних піразолону 4-(5-((3-метил-5-оксо-1-феніл-1,5-дигідро-4H-піразол-4-іліден)метил)фуран-2-іл)бензойна кислота виявилась найпотужнішим інгібітором ксантиноксидази. Кінетичні дослідження засвідчили, що ця сполука є інгібітором змішаного типу з більшою спорідненістю до вільного ензиму, ніж до ензим-субстратного комплексу. Результати молекулярного докінгу і молекулярної динаміки свідчать про те, що карбоксильна група інгібітора може формувати сольовий місток із залишком Arg880 і водневий зв’язок із залишком Thr1010. Ці взаємодії можуть бути ключовими факторами стабілізації комплексу ензим-інгібітор

Введення гем-дифлуороциклоалкільних замісників у гетероцикли через стратегію «видалення Нітрогену» Левіна

A series of compounds containing heterocyclic cores and gem-difluorocycloalkyl substituents was obtained under conditions of the parallel synthesis (i.e., simultaneous performance of reaction procedures, treatment of the reaction mixture, and product isolation for a number of similar transformations) using the reductive amination – the “Nitrogen deletion” reaction sequence. The synthesis of the target compounds commenced from heteroaromatic aldehydes and the corresponding gem-difluorocycloalkyl or (gem-difluorocycloalkyl)methyl amines and included the NaBH3CN-mediated reductive amination and “Nitrogen deletion” upon the action of Levin’s anomeric amide. It has been shown that the method can be used to obtain compounds with the aforementioned structural fragments separated by one or two methylene units. The developed protocol allowed for the preparation of a 12-member compound library (67 % synthetic efficiency). Therefore, this novel synthetic methodology is suitable for decorating heterocyclic cores with sp3-enriched substituents that are attractive for medicinal chemistry.В умовах паралельного синтезу (тобто одночасного виконання реакції, оброблення реакційної суміші та виділення продукту для низки споріднених перетворень) із застосуванням послідовності реакції відновного амінування та «видалення Нітрогену» було одержано серію сполук, що містять гетероциклічні фрагменти та гем-дифлуороциклоалкільні замісники. Синтез цільових сполук виходив з гетероароматичних альдегідів і відповідних гем-дифлуороциклоалкіл- або (гем-дифлуороциклоалкіл)метиламінів та передбачав відновне амінування за участі NaBH3CN і «видалення Нітрогену» під дією аномерного аміду Левіна. Доведено, що метод застосовний для одержання сполук із вищезгаданими структурними фрагментами, розділеними однією чи двома метиленовими ланками. Розроблений протокол дозволив одержати бібліотеку сполук із 12 представників (синтетична ефективність 67 %). Отже, ця новітня синтетична методологія є придатною для декорування гетероциклічних систем sp3-збагаченими замісниками, що є привабливими для медичної хімії

Синтез різноманітних піридинів, анельованих функціоналізованими шестичленними насиченими циклами, для досліджень у галузі медичної хімії

The article describes a set of pyridines annulated with functionalized 6-membered saturated rings, which are attractive building blocks for the synthesis of diversified compound libraries in medical chemistry. A certain array of compounds includes pyridines with condensed cyclohexane, piperidine and tetrahydropyran cycles containing keto-, amino-, carboxylic groups, as well as fluorinated fragments. The synthesis of the compounds using the procedure previously developed by us via CuCl2-catalyzed condensation of propargylamine with ketones was performed. The limits of application of this reaction were further expanded and determined in this work compared to our previous results. Condensed pyridines, which proved problematic or impossible to obtain by this method, were synthesized using other synthetic pathways. Thus, the study offers a number of new building blocks for use in drug discovery.У статті окреслено набір піридинів, анельованих функціоналізованими шестичленними насиченими кільцями, які є привабливими білдинг-блоками для синтезу диверсифікованих бібліотек у медичній хімії. До визначеного масиву сполук увійшли піридини з конденсованими циклогексановим, піперидиновим та тетрагідропірановим кільцем, що містять кето-, аміно-, карбоксигрупи, фторовмісні фрагменти. Частину сполук було синтезовано за раніше розробленим нами методом – CuCl2-каталізованою конденсацією пропаргіламіну та кетонів. У презентованій роботі було додатково розширено та визначено межі застосування цієї реакції. Конденсовані піридини, одержання яких за цим методом виявилося проблемним або неможливим, синтезовано іншими шляхами. Отже, дослідження пропонує низку нових будівельних блоків для використання в пошуку лікарських засобів

N-силілімін трифторопірувату в асиметричному синтезі похідних трифтороаланіну

Aim. To develop a preparative method for the synthesis of N-trimethylsilylimine of trifluoropyruvate, and study its interaction with acetone under organocatalytic conditions.Results and discussion. A simple preparative approach to the first representative of N-silylimines of trifluoropyruvate was developed based on the interaction of triphenylphosphinimide and trifluoropyruvic acid methyl ester by the aza-Wittig reaction. It was found that the addition of acetone to N-silylimine occurred in the presence of L- or D-proline and led to the formation of enantiomerically enriched α-amino-γ-oxocarboxylates. The hydrolysis of the ester function resulted in (R)-α-trifluoromethyl aminocarboxylic acid, and the cyclocondensation with isocyanates or 2,5-dimethoxytetrahydrofuran yielded nitrogen-containing heterocycles containing pyrimidine or pyrrolizine nuclei.Experimental part. The synthetic procedures for the N-silylimine of trifluoropyruvate and its reaction with acetone are provided, along with the transformations of obtained α-amino-γ-oxocarboxylates (hydrolysis, cyclocondensations with isocyanates and 2,5-dimethoxytetrahydrofuran). The structures of the compounds synthesized were proven by 1H, 13C, 19F NMR spectroscopy methods, as well as by the elemental analysis.Conclusions. A convenient method for the synthesis of N-silylimine of trifluoropyruvate has been developed. Using the example of the Mannich reaction with acetone, it has been demonstrated that N-silylimine of trifluoropyruvate is a convenient substrate for the synthesis of optically active 3,3,3-trifluoroalanine derivatives.Мета. Розробити препаративний метод синтезу N-триметилсиліліміну трифторопірувату та дослідити закономірності його взаємодії з ацетоном в органокаталітичних умовах.Результати та їх обговорення. Розроблено простий препаративний підхід до першого представника N-силілімінів трифторопірувату, який полягає у взаємодії трифенілфосфініміду і метилового естеру трифторопіровиноградної кис-лоти за схемою реакції аза-Віттіга. Виявлено, що приєднання ацетону до N-силіліміну відбувається в присутності L- або D-проліну і призводить до утворення енантіомерно збагачених α-аміно-γ-оксокарбоксилатів. Гідролізом естерної функції останніх одержано (R)-α-трифторометиламінокарбонову кислоту, а циклоконденсацією з ізоціанатами та2,5-диметокситетрагідрофураном синтезовано нітрогеновмісні гетероцикли, що містять піримідинове або піролізинове ядро.Експериментальна частина. Наведено експериментальні методики синтезу N-силіліміну трифторопірувату, продуктів його реакції з ацетоном, а також перетворення отриманих α-аміно-γ-оксокарбоксилатів (гідроліз, циклоконденсації з ізоціанатами та 2,5-диметокситетрагідрофураном). Структури усіх отриманих сполук доведено методами ЯМР наядрах 1H, 13C і 19F, а також елементним аналізом.Висновки. Розроблено зручний метод синтезу N-силіліміну трифторопірувату. На прикладі реакції Манніха з ацетоном продемонстровано, що N-силілімін трифторопірувату є зручним субстратом для синтезу оптично активних похідних3,3,3-трифтороаланіну

Метрологічна характеристика розробленої методики визначення антиоксидантної активності аскорбінової кислоти

The potentiometric assay for determining the antioxidant activity of ascorbic acid has been developed and validated according to the following parameters: specificity, linearity, accuracy, repeatability, intermediate precision. The linearity was in the concentration range of 0.002 – 0.02 mol L–1 (r2 = 0.9993). The percentage of recovery was found to be in the range from 95.38 to 105.00 %. The values of %RSD for repeatability and intermediate precision were 1.86 and 1.95 %, respectively. The method is accurate and reliable, with the relative standard deviation of less than 2 %. It has been proven that the method developed is express, rapid, highly sensitive, accurate and sufficiently reliable.Потенціометричну методику визначення антиоксидантної активності аскорбінової кислоти було розроблено і валідовано відповідно до таких параметрів: специфічність, лінійність, точність, прецизійність, внутрішня прецизійність. Лінійність зберігалася в діапазоні концентрацій 0,002 – 0,02 моль л–1 (r2 = 0,9993). Визначено, що відсоток відновлення становить 95,38 – 105,00 %, прецизійність та внутрішня прецизійність – 1,86 % та 1,95 %, відповідно. Методика характеризується як точна і надійна, має відносне стандартне відхилення менше 2 %. Доведено, що розроблена методика експресна, проста, високочутлива, точна і достатньо надійна

Новий метод дослідження кінетики вивільнення важкорозчинної АФІ з твердих пероральних лікарських форм на прикладі Квертину®

In this paper, it is proposed to consider a new method developed for studying the kinetics of release of substances that are poorly soluble in aqueous media on the example of quercetin. The study object was the drug containing plant bioactive components – Quertin® chewable tablets, 40 mg, 3 blisters, 10 pcs – produced by PJSC SIC “Borshchahivskiy CPP”. An Agilent 1290 Infinity II LC System liquid chromatograph with an Agilent 6530 mass selective detector (Agilent Technologies) was used for the analysis. Solubility profiles were studied in accordance with the requirements of the Biopharmaceutical Classification System (BCS). The solubility limit of the substance in the media studied has been determined. A method for the quantitative determination of quercetin in test media in the range of specified concentrations with high sensitivity and selectivity has been developed. The dissolution of Quertin® chewable tablets in 3 different aqueous dissolution media with pH 1.2, pH 4.5 and pH 6.8 was studied, the dissolution profiles were compared, and the f2 factor was calculated. This factor is a criterion for evaluating the study by comparing dissolution kinetics with in vivo results. The results obtained indicate that the approach proposed to studying the kinetics of the release of substances that are sparingly soluble in aqueous solutions allows us to correctly assess the release of such substances in accordance with the requirements of the BCS. The method developed has been validated.У статті запропоновано розглянути новий розроблений метод дослідження кінетики вивільнення речовин, що погано розчиняються у водних середовищах на прикладі кверцетину. Об’єктом дослідження був препарат з рослинними біоактивними компонентами Квертин® жувальні таблетки, 40 мг, 3 блістери по 10 шт., виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ». Для аналізу використовували рідинний хроматограф Agilent 1290 Infinity II LC System з мас-селективним детектором Agilent 6530 (Agilent Technologies). Профілі розчинності вивчали відповідно до вимог біофармацевтичної системи класифікації. Визначено межу розчинності речовини в досліджуваних середовищах. Розроблено методику кількісного визначення кверцетину в досліджуваних середовищах у діапазоні заданих концентрацій, яка має високу чутливість і селективність. Досліджено розчинення жувальних таблеток Квертин® у 3 різних водних середовищах з pH 1,2, pH 4,5 та pH 6,8, порівняно профілі розчинення та розраховано коефіцієнт f2, який є критерієм для оцінки дослідження шляхом порівняння кінетики розчинення з in vivo результатами. Отримані результати свідчать про те, що запропонований підхід дозволяє правильно оцінити вивільнення важкорозчинних у воді речовин відповідно до вимог біофармацевтичної системи класифікації. Розроблений метод було валідовано

Синтез гідрованих тіофенів реакцією [3+2] циклоприєднання тіокарбоніліліду

Aim. To study the use of chloromethyl trimethylsilylmethyl sulfide as a precursor of thiocarbonyl ylide in [3+2] cycloaddition reaction to a number of α,β-unsaturated compounds and to establish the regularities of the reaction course. To develop an effective method for the synthesis of new dihydro- and tetrahydrothiophene derivatives which are convenient for further modification.Results and discussion. The synthetic approach to tetrahydrothiophenes with substituents in positions 3 and 4 was extended by the [3+2] cycloaddition reaction of thiocarbonyl ylide with a number of compounds containing an activated multiple bond. The stereoselectivity and limitations of this reaction were determined. Further functionalization of the obtained compounds was carried out.Experimental part. Thiocarbonyl ylide was obtained by fluoride ion-promoted 1,3-desilylation of the known chloromethyl trimethylsilylmethyl sulfide. The synthesis of the target compounds involved the [3+2] cycloaddition of such an ylide to a series of compounds with an activated multiple bond. The stereochemistry of the target compounds was determined by 1H NOESY experiments. Synthetic derivatives of thiolancarboxylic acids, in particular aldehydes, alcohols, amines, amidines, were obtained by functionalization of the [3+2] adducts.Conclusions. The synthetic approach to functionalized tetrahydrothiophenes by the [3+2] cycloaddition reaction of thiocarbonyl ylide with a number of compounds containing an activated multiple bond has expanded the limits of application of this reaction and allows obtaining the target compounds in multigram quantities. A high stereoselectivity of this reaction was observed. The reaction products are convenient synthetic precursors to the various classes of organic compounds.Мета. Вивчити використання хлорометилтриметилсилілметил сульфіду як попередника тіокарбоніліліду в реакції [3+2] циклоприєднанні з рядом α,β-ненасичених сполук та виявити закономірності перебігу цієї реакції. Розробити ефективний метод синтезу нових похідних дигідро- та тетрагідротіофенового ряду, які можуть бути зручними для подальшої модифікації.Результати та їх обговорення. Розширено синтетичний підхід до дигідро- та тетрагідротіофенів із замісниками в 3 та 4 положеннях через реакцію [3+2]-циклоприєднання тіокарбоніліліду до ряду сполук з активованим кратним зв’язком. Визначено стереоселективність та межі застосування цієї реакції. Проведено подальшу функціоналізацію отриманих сполук.Експериментальна частина. Тіокарбонілілід було отримано шляхом промотованого флуорид-йоном 1,3-десилілювання відомого хлорометилтриметилсилілметил сульфіду. Синтез цільових сполук передбачав [3+2]-циклоприєднання такого іліду до ряду сполук з активованими кратними зв’язками. Стереохімію цільових сполук визначено за допомогою 1H NOESY експериментів. Функціоналізацією отриманих сполук одержано синтетичні похідні тіоланкарбонових кислот, зокрема альдегіди, спирти, аміни, амідини.Висновки. Синтетичний підхід до функціоналізованих дигідро- та тетрагідротіофенів за допомогою реакції [3+2]-циклоприєднання тіокарбоніліліду з рядом сполук, які містять активований кратний зв’язок, розширив межі застосування цієї реакції і дозволив одержати цільові сполуки у мультиграмових кількостях. Виявлено високу стереоселективність цієї реакції. Продукти реакції є зручними синтетичними попередниками різних класів органічних сполук

Білдинг-блоки на основі тетрагідропенталену, інспіровані природою: масштабований синтез для потреб медичної хімії

Inspired by the bioactivity of natural compounds with a bicyclo[3.3.0]octane core, the study focuses on developing tetrahydropentalene-2,5-dione (2,5-THP-dione) derivatives as potential building blocks for the use in medicinal chemistry. Using the commercially available 2,5-THP-dione, a number of alkylated derivatives and a monofunctional ketone were synthesized. Using optimized protocols for synthesis, target compounds were obtained with high yields on a multigram scale. These compounds are promising derivatives for further chemical derivatization and therapeutic use, and thus highlight the value of 2,5-THP-dione in creating complex molecular structures for drug discovery, as well as the importance of tetrahydropentalene derivatives as valuable building blocks in synthetic chemistry.Пропоноване дослідження, інспіроване біоактивністю природних сполук із біцикло[3.3.0]октановим ядром, зосереджено на розробці похідних тетрагідропентален-2,5-діону (2,5-THP-діону) як потенційних білдинг-блоків для застосування в медичній хімії. Використовуючи комерційно доступний 2,5-THP-діон, синтезували ряд його алкілованих похідних, а також монокето-похідну. Використовуючи оптимізовані протоколи синтезу, одержали цільові сполуки з високими виходами у мультиграмових кількостях. Синтезовані сполуки є перспективні похідні для подальшої хімічної дериватизації та терапевтичного застосування, що засвідчує цінність 2,5-THP-діону для створення складних молекулярних структур у процесі розроблення ліків, а також важливість похідних тетрагідропенталену як білдинг-блоків у синтетичній хімії

Синтез функціоналізованих диметилфосфіноїл циклопропанів і циклобутанів

A simple preparative approach to a series of functionalized dimethylphosphinoyl-containing cyclopropanes and cyclobutanes has been developed; it is based on cyclocondensation of dimethylphosphinoyl acetonitrile with 1,2- and 1,3-dibromoalkanes. Synthetic procedures for obtaining nitriles, amines and carboxylic acids containing in their structure small saturated cyclic rings of cyclopropane or cyclobutane and a dimethylphosphine oxide fragment, which are popular in drug design, have been developed.Розроблено зручний препаративний підхід до ряду функціоналізованих диметилфосфіноїлвмісних циклопропанів і циклобутанів, основою якого є циклоконденсація диметилфосфіноїлацетонітрилу з 1,2- та 1,3-дибромоалканами. Розроблено синтетичні процедури для одержання нітрилів, амінів і карбонових кислот, які поєднують у своїй структурі популярні в drug-дизайні малі насичені циклічні системи циклопропану або циклобутану і диметилфосфіноксидний фрагмент