Influence of Common Non-Synonymous Toll-like Receptor 4 Polymorphisms on Bronchopulmonary Dysplasia and Prematurity in Human Infants

Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a common chronic lung disease and major risk factor for severe respiratory syncytial virus (RSV) infection among preterm infants. The Toll-like receptor 4 (TLR4) is involved in oxidative injury responses in the lungs. Two non-synonymous single nucleotide polymorphisms in the TLR4 gene have been associated with RSV infection in children. However, it is unclear to what extent this association is confounded by BPD or prematurity. In this study, we analyzed two population-based cohorts of preterm infants at risk for BPD as well as ethnicity-matched infants born at term, to test whether the TLR4 polymorphisms Asp299Gly (rs4986790) and Thr399Ile (rs4986791) are independently associated with BPD or premature birth. In a Canadian cohort (n = 269) composed of a majority of Caucasian preterm infants (BPD incidence of 38%), the TLR4-299 heterozygous genotype was significantly under-represented in infants without BPD (1.6% of infants versus 12% in infants with severe BPD) after adjusting for twins, ethnicity, gestational age, birth weight and gender (p = 0.014). This association was not replicated in a Finnish cohort (n = 434) of premature singletons or first-born siblings of Caucasian descent, although the incidence of BPD was substantially lower in this latter population (15%). We did not detect a significant association (>2-fold) between TLR4 genotypes and prematurity (p>0.05). We conclude that these TLR4 genotypes may have, at best, a modest influence on BPD severity in some populations of high-risk preterm infants. Further studies are warranted to clarify how clinical heterogeneity may impact genetic susceptibility to BPD

A Potential Novel Spontaneous Preterm Birth Gene, AR, Identified by Linkage and Association Analysis of X Chromosomal Markers

Peer reviewe

Diagnostic yield of genetic testing in a multinational heterogeneous cohort of 2088 DCM patients

BackgroundFamilial dilated cardiomyopathy (DCM) causes heart failure and may lead to heart transplantation. DCM is typically a monogenic disorder with autosomal dominant inheritance. Currently disease-causing variants have been reported in over 60 genes that encode proteins in sarcomeres, nuclear lamina, desmosomes, cytoskeleton, and mitochondria. Over half of the patients undergoing comprehensive genetic testing are left without a molecular diagnosis even when patient selection follows strict DCM criteria.Methods and resultsThis study was a retrospective review of patients referred for genetic testing at Blueprint Genetics due to suspected inherited DCM. Next generation sequencing panels included 23–316 genes associated with cardiomyopathies and other monogenic cardiac diseases. Variants were considered diagnostic if classified as pathogenic (P) or likely pathogenic (LP). Of the 2,088 patients 514 (24.6%) obtained a molecular diagnosis; 534 LP/P variants were observed across 45 genes, 2.7% (14/514) had two diagnostic variants in dominant genes. Nine copy number variants were identified: two multigene and seven intragenic. Diagnostic variants were observed most often in TTN (45.3%), DSP (6.7%), LMNA (6.7%), and MYH7 (5.2%). Clinical characteristics independently associated with molecular diagnosis were: a lower age at diagnosis, family history of DCM, paroxysmal atrial fibrillation, absence of left bundle branch block, and the presence of an implantable cardioverter-defibrillator.ConclusionsPanel testing provides good diagnostic yield in patients with clinically suspected DCM. Causative variants were identified in 45 genes. In minority, two diagnostic variants were observed in dominant genes. Our results support the use of genetic panels in clinical settings in DCM patients with suspected genetic etiology

Human placental proteomics and exon variant studies link AAT/SERPINA1 with spontaneous preterm birth

Background: Preterm birth is defined as live birth before 37 completed weeks of pregnancy, and it is a major problem worldwide. The molecular mechanisms that lead to onset of spontaneous preterm birth are incompletely understood. Prediction and evaluation of the risk of preterm birth is challenging as there is a lack of accurate biomarkers. In this study, our aim was to identify placental proteins that associate with spontaneous preterm birth. Methods: We analyzed the proteomes from placentas to identify proteins that associate with both gestational age and spontaneous labor. Next, rare and potentially damaging gene variants of the identified protein candidates were sought for from our whole exome sequencing data. Further experiments we performed on placental samples and placenta-associated cells to explore the location and function of the spontaneous preterm labor-associated proteins in placentas. Results: Exome sequencing data revealed rare damaging variants in SERPINA1 in families with recurrent spontaneous preterm deliveries. Protein and mRNA levels of alpha-1 antitrypsin/SERPINA1 from the maternal side of the placenta were downregulated in spontaneous preterm births. Alpha-1 antitrypsin was expressed by villous trophoblasts in the placenta, and immunoelectron microscopy showed localization in decidual fibrinoid deposits in association with specific extracellular proteins. siRNA knockdown in trophoblast-derived HTR8/SVneo cells revealed that SERPINA1 had a marked effect on regulation of the actin cytoskeleton pathway, Slit–Robo signaling, and extracellular matrix organization. Conclusions: Alpha-1 antitrypsin is a protease inhibitor. We propose that loss of the protease inhibition effects of alpha-1 antitrypsin renders structures critical to maintaining pregnancy susceptible to proteases and inflammatory activation. This may lead to spontaneous premature birth.publishedVersionPeer reviewe

Effects of dipeptidyl peptidase 4 inhibition on inflammation in atherosclerosis: A 18F-fluorodeoxyglucose study of a mouse model of atherosclerosis and type 2 diabetes

Background and aims: Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors have anti-inflammatory and atheroprotective effects. We evaluated the effects of the DPP-4 inhibitor linagliptin on atherosclerotic plaque and hepatic inflammation using histology and 2-deoxy-2-[18F]-fluoro-d-glucose (18F-FDG), a positron emission tomography tracer of inflammation, in a mouse model of hypercholesterolemia and type 2 diabetes.Methods: Igf2/Ldlr-/-Apob100/100 mice were fed a high-fat diet (HFD) for 8 weeks and then randomly allocated to receive HFD (n = 14), or HFD with added linagliptin (n = 15) for additional 12 weeks. Five mice fed a chow diet were studied as an additional control. At the end of the study, glucose tolerance, aortic and liver uptake of 18F-FDG, and histology were studied.Results: Mice in linagliptin and HFD groups had similar fasting glucose concentrations, but linagliptin improved glucose tolerance. Aortas of linagliptin and HFD groups showed advanced atherosclerotic plaques with no difference in the mean intima-to-media ratio or number of macrophages in the plaques. Autoradiography showed similar 18F-FDG uptake by atherosclerotic plaques in linagliptin and HFD groups (plaque-to-wall ratio: 1.7 ± 0.25 vs. 1.6 ± 0.21; p = 0.24). In the liver, linagliptin reduced the histologic inflammation score but had no effect on 18F-FDG uptake. Compared with chow diet, uptake of 18F-FDG was similar in the aorta, but higher in the liver after HFD.Conclusions: Linagliptin therapy improved glucose tolerance and reduced hepatic inflammation but had no effect on plaque burden or atherosclerotic inflammation, as determined by histology and 18F-FDG uptake, in atherosclerotic mice with type 2 diabetes.   </p

A study of genes encoding cytokines (IL6, IL10, TNF), cytokine receptors (IL6R, IL6ST), and glucocorticoid receptor (NR3C1) and susceptibility to bronchopulmonary dysplasia

Peer reviewe

EPHB2 germline variants in patients with colorectal cancer or hyperplastic polyposis

BACKGROUND: Ephrin receptor B2 (EPHB2) has recently been proposed as a novel tumor suppressor gene in colorectal cancer (CRC). Inactivation of the gene has been shown to correlate with progression of colorectal tumorigenesis, and somatic mutations have been reported in both colorectal and prostate tumors. METHODS: Here we have analyzed the EPHB2 gene for germline alterations in 101 individuals either with 1) CRC and a personal or family history of prostate cancer (PC), or 2) intestinal hyperplastic polyposis (HPP), a condition associated with malignant degeneration such as serrated adenoma and CRC. RESULTS: Four previously unknown missense alterations were observed, which may be associated with the disease phenotype. Two of the changes, I361V and R568W, were identified in Finnish CRC patients, but not in over 300 Finnish familial CRC or PC patients or more than 200 population-matched healthy controls. The third change, D861N, was observed in a UK HPP patient, but not in additional 40 UK HPP patients or in 200 UK healthy controls. The fourth change R80H, originally identified in a Finnish CRC patient, was also found in 1/106 familial CRC patients and in 9/281 healthy controls and is likely to be a neutral polymorphism. CONCLUSION: We detected novel germline EPHB2 alterations in patients with colorectal tumors. The results suggest a limited role for these EPHB2 variants in colon tumor predisposition. Further studies including functional analyses are needed to confirm this

Osaamisen kartoitus ja arviointi W3 Group Finland Oy:lle

Tulevaisuuden johtaminen nähdään aiempaa työntekijäläheisempänä toimintana yrityksessä. Nykyään ei haluta puhua esimiehistä, pomoista tai johtajista, vaan eri tehtävissä toimivista työntekijöistä. Yritykset näkevät työntekijänsä myös yrityksensä asiakkaina ja kokevat henkilöstön kouluttamisen ja kannustamisen tärkeäksi osaksi organisaation toimintaa ja kilpailukykyä. Yritykset haluavat vähentää työntekijöiden vaihtuvuutta ja poissaolojen määrää. Siinä tärkeää osaa näyttelevät osaamisen arviointi, henkilöstön koulutus ja motivointi sekä organisaation sisäinen viestintä. Tämän opinnäytetyön idea syntyi Laurea Ammattikorkeakoulun liiketalouden P2P-koulutusohjelmassa keväällä 2011 tehdyn Organisaation nykytilan kartoitus W3 Group Oy:lle -projektin myötä. Toimeksiantaja ilmaisi tarpeensa myös osaamiskartoituksen ja osaamisen arvioinnin tiimoilta. Tämän opinnäytetyön tavoitteena oli kartoittaa ja arvioida W3 Group Oy:n tämän hetkinen ja tulevaisuudessa tarvittava osaaminen ja laatia sen pohjalta mahdollisimman selkeät osaamiskartat helpottamaan muun muassa yrityksen rekrytointia ja selkeyttämään henkilöstölle vaadittavia työprosesseja. Tässä opinnäytetyössä käytettiin laadullisia tutkimusmenetelmiä. Tämän hetkisen osaamisen tason arviointi perustuu W3 Group Oy:n henkilöstön itsearvioinneissa sekä haastatteluissa saatuihin tietoihin. Haastattelumetodina käytettiin teemahaastattelun ja puolistrukturoidun haastattelun välimuotoa. Osaamiskartoituksen pohjalta tehdyt osaamiskartat tarjoavat paljon tietoa tiettyyn työtehtävään vaadittavasta osaamisesta. Osaamiskartat helpottavat niin työntekijän kuin esimiestenkin toimintaa. Avainsanat: Osaaminen, osaamisen johtaminen, osaamisen arviointi, osaamiskartoitus, osaamiskartta.The knowledge mapping and assessment in W3 Group Finland Ltd The management of the future is seen as operation in the company which is employee nearer than before. Instead of talking about the bosses or leaders, people are talking about employees in different tasks. The companies see their employees also as customers of their company and regard the training and encouraging of the staff as an important part of the operation and competitive ability of the organization. Most of the companies want to cut the turnover of the staff and the amount of sick leaves. If they want to succeed in that, they have to understand how important is to assess the knowledge of their staff, pay attention to staff’s training, motivation and internal communication of the organization The idea of this thesis was created in spring 2011 when the business students of Laurea University of Applied Sciences got an assignment called “The mapping of the present state of the organiza-tion” from W3 Group Finland Ltd. W3 Group Finland ltd also expressed its need about the knowledge mapping and assessment of knowledge. The goal for this thesis was to make know-ledge mapping and knowledge assessment for the W3 Group Finland Ltd to facilitate the com-pany’s recruitment process and to clarify the required work processes. In this thesis qualitative research methods were used. The present state of knowledge is based on the self-evaluation and interviews of the W3 Group Finland Ltd staff. The interview method that was used was a combination of theme- and semi-structured interview. The knowledge maps offer lots of information for the knowledge required for a certain task. The knowledge maps facilitate employees as well as the superior’s action. Keywords: Knowledge, knowledge management, knowledge assessment, knowledge mapping, knowledge map

Kuluttajan sisustusprosessit -Kvalitatiivinen analyysi

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on luoda ymmärrystä siitä, miten kuluttaja rakentaa kotinsa sisustuksen. Tutkimus kiinnittyy erityisesti kuluttajan sisustusprosessien analysoimiseen. Työn näkökulma on käyttäytymiseen ja tuotteen käyttöön kiinnittyvä, ja siten uudenlaista lähestymistapaa luova. Näin ollen tutkimuksen tarkoituksena on myös tarjota huonekalu- ja sisustusalan ammattilaisille uudenlaisia ajattelumalleja. Tarkoitukseen pyrittiin teoreettisen tiedon ja kaksiosaisen kvalitatiivisen analyysin yhdistämisellä. Teoriassa pyrkimyksenä oli käsitteellisesti mallintaa kuluttajan sisustuskäyttäytymistä, ja näin luoda pohja sisustusprosessien ymmärtämiselle. Teoriasta keskeiseksi sisustusprosessien kuvaajaksi osoittautui Lain (1994) luoma holistisen kodinsisustusstrategian malli. Tutkimuksen metodiosuudessa sovellettiin McCrackenin (1988) ”pitkähaastattelu” -menetelmää, joka nähtiin sopivana juuri käyttöä tutkittaessa. Kohderyhmäksi muodostui iältään 45–65-vuotiaat naiset. Lain mallia soveltaen työn metodiosuudessa tyypiteltiin ja kuvattiin empiirisestä aineistosta nousseet sisustusprosessit. Mallin nähtiin myös muodostavan sisustusprosessien kriittisten tekijöiden rungon. Viimeisenä tavoitteena oli kriittisiä tekijöitä tarkastelemalla syventää käsitystä kuluttajien sisustusprosesseista. Tutkimuksella havaittiin kuluttajien sisustusprosessien monimuotoisuus, merkityksellisyys ja eriasteisuus. Prosessien kriittisiksi tekijöiksi nousivat prosessin aktivoivat tekijät, prosessia ohjaava kulutusskeema, tuotteen käyttö osana kokonaisuutta ja tuotteen käyttöikä kodissa. Aktivoivien tekijöiden tunnistaminen huomioitiin olennaisena oikeanlaisten markkinointiviestien kohdentamiseksi. Kuluttajan todettiin antavan tuotteiden käytöllä palautteen kulutusskeemaan ja näin kehittävän sitä. Kokonaisuuden rakentamisen todettiin varioivan kuluttajien välillä. Kuluttajan nähtiin rakentavan sisustuksellaan kokonaisuutta, joka tukee myös muuta elämäntyyliä. Toisaalta ilmeni myös kuluttajia, jotka kokonaisuuksien rakentamisen sijasta kiinnittävät huomion esineen yksittäisiin ominaisuuksiin ja hankinnat ovat osa arjen rutiinia. Näiden tekijöiden ymmärtäminen huomioi erityisesti postmodernin kuluttajan yksilölliset tarpeet.fi=Kokotekstiversiota ei ole saatavissa.|en=Fulltext not available.|sv=Fulltext ej tillgänglig

Genetic background of spontaneous preterm birth and lung diseases in preterm infants:studies of potential susceptibility genes and polymorphisms

Abstract Each year in Finland, approximately 5.7% of infants are born preterm, i.e., before 37 completed weeks of gestation. Preterm birth is a major cause of mortality and several neonatal morbidities, especially the respiratory diseases. Infants born very preterm (&#60;32 wk) are at higher risk of developing a chronic lung disease called bronchopulmonary dysplasia (BPD). The genetic factors predisposing to spontaneous preterm birth (SPTB) and BPD are incompletely known. The aims of this thesis project were to identify genetic factors that affect susceptibility to SPTB and BPD. Genetic case-control association studies were performed in mothers and infants of northern Finnish origin (SPTB study), or in multiple populations of very preterm infants of Finnish or European origin (BPD study). The candidate genes were selected based on their proposed roles in inflammation which is involved in both SPTB and BPD susceptibility. Additionally, the aim was to study the possible functional role of polymorphisms in the gene encoding surfactant protein B (SP-B) that have been shown previously to associate with pulmonary function. An association between Met31Thr polymorphisms in the gene encoding SP-D (SFTPD) and SPTB infants was found. The other collectin genes that were studied, encoding SP-A and mannose-binding lectin, did not associate with SPTB in mothers or infants. An intronic polymorphism in the gene encoding Kit ligand (KITLG) was associated with the risk of BPD in the northern Finnish and in the combined population that originated from Finland, Canada and Hungary. The role of KITLG in BPD was further supported by biomarker data, which showed higher concentrations of Kit ligand at the time of birth in infants that later developed BPD. The genes encoding interleukin 6 (IL-6), its receptors, IL-10, tumor necrosis factor alpha or glucocorticoid receptor did not associate with BPD susceptibility. Finally, a genetic variant 131Thr in the gene encoding SP-B (SFTPB) was associated with lower SP-B levels in vivo and delayed secretion in vitro. To date, there is no effective method to prevent SPTB, and especially the extremely preterm infants are at an increased risk of developing serious respiratory diseases. Better understanding of the mechanisms underlying both SPTB and BPD could help in the successful prediction of risk groups as well as in the design of new preventive and treatment strategies.Tiivistelmä Noin 5,7 % lapsista syntyy Suomessa ennenaikaisesti, eli ennen kuin raskaus on kestänyt täydet 37 viikkoa. Ennenaikainen syntymä altistaa vastasyntyneen lapsen vakaville pitkäaikaissairauksille. Erityisesti hyvin pienillä keskosilla, jotka ovat syntyneet ennen 32. raskausviikkoa, on suurempi riski sairastua vakavaan hengitysvaikeuteen eli bronkopulmonaaliseen dysplasiaan, joka tunnetaan myös nimellä BPD-tauti. Perinnölliset tekijät vaikuttavat niin spontaanin ennenaikaisen syntymän (SEAS) kuin BPD-taudinkin taustalla, mutta nämä tekijät tunnetaan huonosti. Tässä väitöskirjatyössä pyrittiin tunnistamaan perinnöllisiä tekijöitä, jotka vaikuttavat SEAS:in ja BPD-taudin taustalla. Perinnöllisen taustan selvittämisessä ehdokasgeenien sisältämien muuntelevien kohtien esiintyvyyttä verrattiin terveiden verrokkien ja tautitapausten välillä. SEAS-tutkimuksessa tutkimusväestö koostui suomalaisista äideistä ja heidän lapsistaan. BPD-tutkimuksessa oli mukana hyvin ennenaikaisesti syntyneitä lapsia Suomesta, Kanadasta ja Unkarista. Tämän lisäksi kokeellisten tutkimusten avulla tutkittiin aiemmin keuhkosairauksiin liittyneen geenin muuntelevien kohtien osuutta sen koodaaman surfaktanttiproteiini (SP) B:n toiminnassa. Tutkimuksissa havaittiin SP-D:tä koodaavan geenin Met31Thr-polymorfismin olevan mahdollinen riskitekijä SEAS:lle lapsilla, mutta se ei selittänyt SEAS-riskiä äideissä. SP-A:ta ja mannoosia sitovaa lektiiniä koodaavilla geeneillä ei ollut yhteyttä SEAS-riskiin. Kit-ligandia koodaavan geenin intronissa sijaitseva polymorfismi selitti BPD-tautiriskiä pohjoissuomalaisessa sekä yhdistetyssä tutkimusväestössä. Lisäksi lapsilla, jotka myöhemmin sairastuivat BPD-tautiin, havaittiin suurempia Kit-ligandipitoisuuksia syntymähetkellä. Interleukiini 6:ta (IL-6), sen reseptoreita, IL-10:ta, tuumorinekroosifaktori-alfaa tai glukokortikoidireseptoria koodaavien geenien polymorfismien ja BPD-taudin välillä ei ollut yhteyttä. SP-B:tä koodaavan geenin Ile131Thr-polymorfismin Thr-variaatio liittyi alhaisempaan SP-B:n pitoisuuteen lapsivedessä sekä hidastuneeseen proteiinin tuottoon kokeellisessa solumallissa. Tulokset antavat uutta tietoa SEAS:n ja BPD-taudin perinnöllisestä taustasta. Tämä tieto voi auttaa synnytyksen käynnistymiseen sekä BPD-alttiuteen johtavien biologisten mekanismien selvittämisessä ja uusien hoitokeinojen kehittämisessä