A GFPT1 deficient mouse model of congenital myasthenic syndrome

PhD ThesisCongenital myasthenic syndromes (CMS) are inherited disorders characterised by fatigable muscle weakness resulting from impaired transmission at the neuromuscular junction (NMJ). CMS occur due to mutations in genes encoding proteins responsible for maintaining the structure and function of the NMJ. Glutamine-fructose-6-phosphate transaminase 1 (GFPT1) is the rate-limiting enzyme in the hexosamine biosynthetic pathway which yields precursors required for protein and lipid glycosylation. Mutations in GFPT1 and genes downstream of this pathway are pathogenic for CMS. One hypothesis is that hypoglycosylation of NMJ proteins results in defective neurotransmission. The aim of this study is to generate and characterise a GFPT1 deficient mouse model of CMS. One of the challenges we face is the viability of Gfpt1 knockout mice. Here we generate a novel muscle-specific GFPT1 knockout mouse model using Cre/loxP technology. We demonstrate that a deficiency of GFPT1 in muscle only, is sufficient for causing a CMS phenotype. Our model recapitulates many aspects of the phenotype observed in patients with GFPT1-related CMS. Mutant mice display early changes in the morphology of postsynaptic components of the NMJ, which are accompanied by presynaptic alterations. They later develop a myopathic phenotype and formation of tubular aggregates. We further identify proteins in skeletal muscle that are differentially regulated because of GFPT1 deficiency. Our data demonstrates a critical role for GFPT1 in the development of the NMJ, neurotransmission, and skeletal muscle integrity. The muscle-specific GFPT1 deficient mouse model allows us to investigate the implications of not only GFPT1 mutations, but may also give us an insight into the pathophysiological consequences of mutations in genes downstream of GFPT1, which also result in hypoglycosylation. This model has the potential to enhance our understanding of current drug therapies, and to drive forward the development of new compounds which can be implemented in the clinic.Medical Research Council UK and The Barbour Foundation

Translocator Protein-Mediated Stabilization of Mitochondrial Architecture during Inflammation Stress in Colonic Cells.

International audienceChronic inflammation of the gastrointestinal tract increasing the risk of cancer has been described to be linked to the high expression of the mitochondrial translocator protein (18 kDa; TSPO). Accordingly, TSPO drug ligands have been shown to regulate cytokine production and to improve tissue reconstruction. We used HT-29 human colon carcinoma cells to evaluate the role of TSPO and its drug ligands in tumor necrosis factor (TNF)-induced inflammation. TNF-induced interleukin (IL)-8 expression, coupled to reactive oxygen species (ROS) production, was followed by TSPO overexpression. TNF also destabilized mitochondrial ultrastructure, inducing cell death by apoptosis. Treatment with the TSPO drug ligand PK 11195 maintained the mitochondrial ultrastructure, reducing IL-8 and ROS production and cell death. TSPO silencing and overexpression studies demonstrated that the presence of TSPO is essential to control IL-8 and ROS production, so as to maintain mitochondrial ultrastructure and to prevent cell death. Taken together, our data indicate that inflammation results in the disruption of mitochondrial complexes containing TSPO, leading to cell death and epithelia disruption. This work implicates TSPO in the maintenance of mitochondrial membrane integrity and in the control of mitochondrial ROS production, ultimately favoring tissue regeneration

Proteomic mapping of cytosol-facing outer mitochondrial and ER membranes in living human cells by proximity biotinylation

The cytosol-facing membranes of cellular organelles contain proteins that enable signal transduction, regulation of morphology and trafficking, protein import and export, and other specialized processes. Discovery of these proteins by traditional biochemical fractionation can be plagued with contaminants and loss of key components. Using peroxidase-mediated proximity biotinylation, we captured and identified endogenous proteins on the outer mitochondrial membrane (OMM) and endoplasmic reticulum membrane (ERM) of living human fibroblasts. The proteomes of 137 and 634 proteins, respectively, are highly specific and highlight 94 potentially novel mitochondrial or ER proteins. Dataset intersection identified protein candidates potentially localized to mitochondria-ER contact sites. We found that one candidate, the tail-anchored, PDZ-domain-containing OMM protein SYNJ2BP, dramatically increases mitochondrial contacts with rough ER when overexpressed. Immunoprecipitation-mass spectrometry identified ribosome-binding protein 1 (RRBP1) as SYNJ2BP’s ERM binding partner. Our results highlight the power of proximity biotinylation to yield insights into the molecular composition and function of intracellular membranes.United States. National Institutes of Health (R01 CA186568)United States. National Institutes of Health (R01 GM077465

Choc des termes de l'échange et balance courante : une estimation des effets de substitution en France (1972-1998)

International audienceThe aim of this article is to evaluate the effect of temporary terms of trade shocks on the private savings and the current account of the French economy. Using an inter-temporel framework which distinguishes agents’ consumption for three types of goods (importables, exportables and non-tradables), an estimation in two stages leads to the calculation of intra-temporal and inter-temporal elasticities of substitution which explain current account fluctuations. The estimated values of these parameters are rela- tively low in France, so that substitution effects do not compensate inter-temporal smooth- ing of consumption effects. Consequently, an adverse and unanticipated terms of trade shock deteriorates the current account of the French economy.L’objectif de cet article est d’évaluer les effets des chocs temporaires des termes de l’échange sur l’épargne privée et le compte courant de l’économie française. Dans un cadre intertemporel distinguant la consommation des agents selon trois types de biens (importables, exportables et non échangeables), une stratégie d’estimation en deux étapes permet d’estimer les paramètres structurels qui expliquent les fluctuations du solde courant. Les valeurs estimées des élasticités de substitution intratemporelles et intertem- porelles de la consommation sont relativement faibles en France de sorte que les effets de substitution ne compensent pas les effets de lissage intertemporel de la consommation (effets revenus). Un choc temporaire défavorable et non anticipé des termes de l’échange conduit donc à une détérioration du compte courant de l’économie française

Estimation des PIB par habitant en Parité de Pouvoir d’Achat pour les DCOM

International audienc

Le Syndrome hollandais dans les DOM est-il toujours d'actualité ?

Note d'analyse ATOM, n° 7Soixante-dix ans de départementalisation des quatre départements historiques d’Outre-Mer (La Réunion, Guadeloupe, Martinique et Guyane) ont permis indéniablement un développement économique majeur de ces territoires1.Or, s’il existe bien dans les DOM une dynamique de création de valeur par les entreprises privées, celle-ci est essentiellement tournée vers le marché intérieur, avec une grande part de la valeur ajoutée régionale provenant des secteurs des services (surtout la santé, l’enseignement, les banques et assurances, ....), et de l’import-substitution dans l’industrie locale (surtout agro-alimentaire), mais pas suffisamment vers le marché extérieur (exportations de biens ou de services, comme le tourisme, etc.). Ainsi, peu d’entreprises domiennes sont intégrées dans des maillons de chaines de valeurs mondiales et en particulier dans celui des services ne profitant pas ainsi des formidables opportunités offertes par la mondialisation.La faible orientation vers les exportations des économies domiennes et, notamment, vers le tourisme, est considérée depuis très longtemps par de nombreux économistes comme une conséquence du syndrome hollandais arguant que la manne financière issue des transferts financiers de la métropole évince l’activité du secteur ouvert. Nous allons dans cette note revenir sur cette explication souvent avancée pour expliquer la faiblesse du développement des DOM, mobiliser la littérature récente sur le sujet et faire appel aux données récentes pour déduire si les manifestations de ce syndrome y sont encore présentes

Existe-t-il des critères prédictifs de dengue sévère chez les patients diabétiques ? Une étude de cohorte rétrospective

Background: In 2019, Reunion Island experienced an outbreak of dengue causing a high hospital burden. Diabetes, highly prevalent in Reunion Island, is associated with a risk of severe dengue. In this study, we sought to find criteria at hospital admission that will predict severe dengue in diabetic patients.Method: We retrospectively analyzed demographic, clinical, and biological parameters in the cohort of patients consulting the hospital for dengue between January and June 2019. Patients with diabetes were compared in bivariate and multivariate analyses. Results: Of the 936 patients included, 188 (20%) developed severe dengue. Among the 184 diabetic patients, 60 (33%) developed severe dengue and 128 (17%) among the non-diabetic patients. The diabetic subjects were older and had more associated comorbidities compared with the non-diabetic patients. In the multivariate analysis, only a history of chronic kidney disease was associated with severe dengue with an OR of 2.26 (95%CI: 1.03-4.99, p=0.042) and no significant difference in terms of clinical and biological signs at admission was found between severe and non-severe dengue in diabetic patients in our study.Conclusion: A history of chronic kidney disease in diabetic subjects is predictive of severe dengue, there is no significant difference at admission in terms of clinical and biological signs between diabetic subjects who had severe and non-severe dengue. Future prospective studies with a larger sample size should be considered to confirm these results.Introduction : En 2019, La Réunion a connu une épidémie de dengue provoquant une charge hospitalière élevée. Le diabète, fortement prévalent à La Réunion, est associé au risque de dengue sévère. Dans cette étude, nous avons cherché à trouver des critères permettant de prédire une dengue sévère chez les patients diabétiques.Méthode : Nous avons analysé rétrospectivement les paramètres démographiques, cliniques et biologiques dans la cohorte de patients consultant à l'hôpital pour une dengue entre janvier et juin 2019. Les patients diabétiques ont été comparés dans des analyses bivariées et multivariées. Résultats : Sur les 936 patients inclus, 188 (20%) ont développé une dengue sévère. Parmi les 184 patients diabétiques, 60 (33%) ont eu une dengue sévère et 128 (17%) parmi les patients non diabétiques. Les sujets diabétiques étaient plus âgés et présentaient davantage de comorbidités associées par rapport aux patients non diabétiques. Dans l'analyse multivariée, seul un antécédent d’insuffisance rénale chronique était associé à la dengue sévère avec un OR de 2,26 (95%CI : 1,03-4,99, p=0,042) chez les diabétiques de notre étude. Conclusion : Un antécédent d’insuffisance rénale chronique chez les sujets diabétiques est prédictif d’une dengue sévère, De futures études prospectives avec un échantillon plus important devraient être envisagées pour confirmer ces résultats

Chocs des termes de l'échange et fluctuations du compte courant : le cas d'un pays membre de l'UEM

This article offers a theoretical and empirical assessment of the characteristics of France’s short-and medium-term external adjustments to temporary, unexpected terms-of-trade shocks. We base our theoretical analysis on an innovative synthesis of (1) the intertemporal approach to the current-account balance and (2) conventional trade-balance models. The analysis begins by identifying Marshall-Lerner conditions expanded to the intertemporal framework and to Economic and Monetary Union (EMU). We then assess the conditions using a robust estimate of the model’s key parameters and inter-and intra-temporal elasticities of substitution. The simulations of the expanded Marshall-Lerner conditions indicate that the euro’s introduction has dampened the impact of terms-of-trade shocks on the French current account. Moreover, intertemporal (or income) smoothing effects explain the dynamics of French external accounts better than substitution effects.L’objectif de cet article est d’évaluer, d’un point de vue théorique et empirique, la nature des ajustements externes à court-moyen terme en France lors de chocs temporaires et non anticipés sur les termes de l’échange. En s’appuyant sur une synthèse originale de l’approche intertemporelle de la balance courante et des modèles traditionnels de balance commerciale, l’analyse théorique permet, tout d’abord, de dégager des conditions de type Marshall-Lerner élargies au cadre intertemporel et de l’Union économique et monétaire (UEM). Ces conditions sont ensuite évaluées à partir d’une estimation robuste des paramètres-clés du modèle, les élasticités de substitution intertemporelles et intratemporelles. Les simulations des conditions Marshall-Lerner élargies stipulent que l’introduction de l’euro a diminué l’impact des chocs des termes de l’échange sur le compte courant de l’économie française. De plus, la dynamique de ses comptes externes est mieux expliquée par les effets de lissage intertemporels (ou revenu) que de substitution.Issop Zoulfikar Mehoumoud. Chocs des termes de l'échange et fluctuations du compte courant : le cas d'un pays membre de l'UEM. In: Économie & prévision, n°180-181, 2007-4-5. pp. 201-219